Способ получения 2,5-замещенных 1,3,4-тиадиазолов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

))атентка-т1: мичеокал

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.0375(21) 2115292/04 (23) Приоритет — (32) 20 ° 03 ° 74

29.11.74 (31) 452678 (33) США

528477

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 3001.79. Бюллетень № 4

Дата опубликования описания 30,01.79

Иностранцы

Роберт Эверетт Меннинг (США) и Марсель Карл Эберле (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Сандос АГ (Швейцария) "* . - -" - .""- - - Ф ".=. -.»» &- ».- »-:» 13 ) (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-3АМЕЩЕННЦХ

1,3,4-ТИАДИАЗОЛОВ

R1 1 7

ЗО

Изобретение относится к способу т1олучения новых производных 1,3,4-тиадиазола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности..

В литературе описан метод получения 2,5-замещенных 1,3,4-тиадиазолов циклизацией соответствующих тиосемикарбазидов в присутствии фосфорной или серной кислоты (1). 10

Использование известного способа позволило получить неизвестные ранее

2,5-замещенные 1,3,4-тиадиазолы, обладающие ценными фармакологическими свойствами. IS

Согласно предлагаемому изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения 2,5-замещенных 1,3,4-тиадиазолов общей формулы I

20 где Ri — водород, фтор, хлор или трифторметил, R g — водород, фтор или хлор и

Š— группы

R3

R, I I

- СН .)-и СН (СН или+СН2))тУ вЂ” СН ) где Н вЂ” означает алкильную группу

С,-С п — целое число от 1 до 4 и

m — целое число от 1 до 3, причем, в случае когда 1К1 означает трифторметил, обе трифторметильные группы связаны с не находящимися рядом углеродными атомами и Rz означает водород, заключающийся в том, что соединение формулы II

СРЗ

ll

R1 I NH ËÍ2

2 где R«R< и Z имеют вышеуказанное значение, обрабатывают сильной кислотой

Льюиса при 40-100 С.

В качестве сильной кислоты Льюиса применяют сильную минеральную кислоту, например фосфорную, соляную, серную галогенид или оксигалогенид фос645574

40 фора, например трехбромистый фосфор.

Продолжительность реакции 0,5-20, предпочтительно 2-6 ч, температура реакции 40-100, предпочтительно 50—

65 С, Взаимодействие можно проводить в присутствии растворителя или без него. Предпочтительными растворителями являются инертные органические, например бензол, толуол, ксилол или хлорбензол.

=- -"==.----Полученные соединения формулы I 10 известным образом можно выделять и очищать. Свободные основания можно превращать в их соли взаимодействием с кислотой, и наоборот.

Соединения формулы II применяемые в описываемом способе в качестве исходных соединений, можно получить взаимодействием соединения формулы III

СРз р, и

20 L — С -X

1 где В1, R2 Z имеют вышеуказанное значение и Х означает хлор или бром

25 с тиосемикарбазидом формулы IV

И

m -мн — с- щ

Реакцию с тиосемикарбазидом целесообразно осуществлять в инертном растворителе, в особенности в диалкилформамиде, например в диметилформамиде, при Π— 80, предпочтительно

15-50 C. Продолжительность реакции должна составлять 1-24, предпочти- 35 тельно 2-6 ч.

Полученные соединения формулы II известным образом можно выделять и очищать. В случае, если способ осуществляется в присутствии сильных кислот Льюиса, полученные при этом соединения формулы II in situ могут претерпевать реакцию замыкания кольца, причем сразу получают соединения формулы 45

Пример 1. 3 -Трифторметилфенилацетил-3-тиосемикарбазид (соединение формулы II) .

Смесь из 60 г (0,3 моль) 3-трифторметилфенилуксусной кислоты и

80 мл хлористого тионила, после добавки 10 капель диметилформамида, нагревают на водяной бане в течение

3 ч. Затем избыток хлористого тионила удаляют (испаряют) при пониженном давлении, оставшиеся следы хлористого тионила удаляют путем добавки безводного бензола с последующим выпариванием. К остающемуся хлорангидриду кислоты, который растворен в 100 мл абсолютного диметилформамида,при ох- 60 лаждении добавляют 29,3 г (0,32 моль) тибсемикарбазида. Полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и избыток растворителя затем удаляют при пониженном давлении. После 65 добавки ледяной воды к остатку образуется осадок, который отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси .ацетон —гексан. Полученный 3-трифторметилфеl нилацетил-3-тиосемикарбазид плавится при 197-199 С. о

Пример 2. При применении описанного в примере 1 способа и соответствующих исходных соединений получают следующие соединения формулы II:

4 -трифторметилфенилацетил-3-тиосемикарбаэид;

3,5 -ди-(трифторметил) -фенилацетил-3-тиосемикарбазид;

5-хлор-3-трифторметилфенилацетил-3-тиосемикарбазид;

3 1

2,5-дихлор-3-трифторметилфенилацетил-3-тиосемикарбазид;

3- трифторметилфенилпропионил-3-тиосемикарбазид;

3-трифторметилфенилбутирил-3-тиосемикарбазид;

3-трифторметилфенилпентаноил-3I

-тиосемикарбазид;

3-(2-(3-трифторметилфенил)-пропионил) -тиосемикарбазид;

3-(3-(3-трифторметилфенил)-бутирил)-тиосемикарбазид;

3-(4-(3-трифторметилфенил)-пентаноил)-тиосемикарбазид;

3-(2-метил-3-(3-трифторметилфенил)—

-пропионил3-тиосемикарбазид.

Пример л. 2-ймино-5-(3-трифторметилбензил)-1,3,4-тиадиазол.

* Смесь из 32 r (0,115 моль) 3-трифторметилфенилацетил-3-тиосемикарбазида и 48 г трехбромистого фосфора нагревают на водяной бане при 60-65 С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают и встряхивают с 50: — íûì раствором гидроокиси натрия в ледяной воде. Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленом, метиленхлоридный раствор промывают водой и высушивают над безводным карбонатом калия. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола и воды. Полученный 2-амино-5-(3-трифторметилбензил) -1,3,4-тиадиазол плавится при 174-176 С.

Пример 4. При применении описанного в примере 3 способа и эа-I мене указанного 3-трифторметилфейилацетил-3-тиосемикарбазида примерно эквивалентными количествами описанных в примере 2 соединений получают следующие соединения формулы

2-амино-5-(4-трифторметилбензил)—

-1,3,4-тиадиазол;

2-амино-5-(3-ди-(трифторметил1—

-бензил)-1,3,4-тиадиазол;

2-амино-5-(5-хлор-3-трифторметилбензил-1,3,4-тиадиазол;

2-амино-5(2.,5-дихлор-3-трифторметилбензил)-1,3,4-тиадиазол;

2-амино-5-(3-трифторметилфенилэтил)-1,3,4- тиадиазолу т.пл. 151152 С;

645574

Рз 0

ЛН МН, ?qH С

Формула изобретения 15

СР

Г

). жк

Е

Составитель Т. Раевская

Редактор Л. Герасимова Техред И. Йсталош Корректор Л. Веселовская

Заказ 385/60 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж вЂ” 35 Раушская наб., д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2-амино-5-(3-трифторметилфениллропил) -1,3,4-тиадиазол, т.пл. 161162 С;

2-амино-5-(3-трифторметилфенилбутил)-1,3,4-тиадиазол; т.пл. 135137 С;

2-амино-5-(1-(3-трифторметилфенил) — 5

-этил)-1,3,4-тиадиазол;

2-амино-5-(2-(3-трифторметилфенил)—

-пропил) -1,3,4-тиадиазол;

2-амино-5-(3-(3-трифторметилфенил)—

-бутил)-1,3,4-тиадиазол или 2-амино- 10

-5-(1-метил-2-(3-трифторметилфенил)—

-этил) -1.,3,4-тиадиазол.

Способ получения 2,5 — замещенных

1,3,4-тиадиазолов общей формулы где 21 — водород, фтор, хлор или трифторметил; к — водород, фтор, или хлор;

Z — группы

Eg

I з 30

Q CH zion, — СН- СН Дд-1 или - СН = СН— в которых В означает алкильную группу С1 С4

n — целое число от 1 до 4; 35

m — целое число от 1 до 3, причем в случае, когда Rl трифторметил, обе трифторметильные группы связаны с не находящимися рядом углеродными атомами и R< означает водород, отличающийся тем, что соединение формулы где R l, R и Z имеют вышеуказанные значения, обрабатывают сильной кислотой Льюиса при 40-100 С.

Приоритет по признакам:

20.03.74 при Rl- водород, фтор, хлор;

К вЂ” водород, фтор, хлор; — группа(СН >) „, яз Чз

-I„-НЕСН -)- и " СН -„„СН вЂ”, в которых R означает алкильную групЪ пу

n — целое число от 1 до 4;

m — целое число от 1 до 3.

29.11.74 при 21 — трифторметил, причем обе трифторметильные группы связаны с не находящимися рядом углеродными атомами и

RZ означает водород.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. P. Эльдерфильд. Гетероциклические соединения. Т.7, М., 1965, с. 450.