Способ получения гетероциклических соединений или их солей

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<>639450

Союз Советских

Социалистических

Республик ф

I (61) Дополнительнын к патенту—

4 (22) Заявлено 22.09.77 (21) 2524250. 23-04 (23) П р и ор итет — (32) 29. Г:9,, 6 (51) М.Кл. С 07 0 233/66 /А 61 31/4)5

Государственный комитет (33) Швейцария (31) 12302, 76 (43) Опубликовано 25Л2.78 Бюллетень ЛЪ 47 (45) Дата опубликования оппса: —;; "; 25 01 79 (53) УДК 547.785.5.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Автор изобретения

Иностранец

Макс-Петер Зайлер (Швейцария) Иностранная фирма

««Ca o„- ЛГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ BOHR;„

K (y) Kg и И=-С

7(30

Предлагается способ получения новых гетероциклических соединений общей формулы где Я, означает гидроксильную или алкоксильную группу с 1 — 4 атомами углерода;

R> — водород, гидроксильная или алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода или R и Rz вместе означают метилендиоксигруппу;

Кз — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R4 — фенил, одно-, двух- или трехкратнозамещенный галогеном, гидроксильной группой, нитрогруппой, алкилом, алкокспгруппой или галоидалкилом с 1 — 4 атомами углерода, или их солей, которые обладают биологической активностью.

Известен способ получения производных имидазола конденсацией диаминов с пзоцианатами в среде органического растворителя при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси (1).

Целью изобретения является способ получения новых гетероциклических соединений общей формулы 1, которые могут найти применение в качестве биологически активных х соединений.

Предлагаемый способ получения, основанный на известной в органической химин реакции взаимодействия диампнов с изоцианатами в аналогичных условиях (в среде органического растворителя при нагревании), заключается в том, что соединение сбщей формулы

20 53 кн2 (2) где Ri, Rq и R, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением

25 общей форму.лы

639450 где R4 имеет указанные значения;

R,-, или R6 означает отщепляемую группу,. например хлор, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Соединения общей формулы 1 подвергают взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота или фумаровая кислота, и получают их соли.

Пример. 5,6-Дигидро-8,9-диметокси

1-метил-3- (2,б-диметилфениламино) имидазо (5,1-а) изохинолин.

5 г Дигидробромида 1- (1-аминоэтил)3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохпнолина суспендируют в 100 ял диметилформамида, добавляют 2,9 г 2,6-диметилфенилизоцианпд-дихлорида, затем 3,6 г карбоната калия (безводного) и суспензию нагревают при перемешивании 60 С в течение 6 и.

Карбонат калия отфильтровывают, промывают диметилформамидом и объединенные диметилформамидные растворы выпаривают в вакууме досуха. Твердый остаток хроматографируют на силикагеле с помощь!о смеси хлороформ/метанол (95: 5), причем получают указанное кристаллическое соединение в виде свободного основания, т. пл.

234 — 236 С.

Если используют производное изохинолина в виде основания и реакцию осуществляют в отсутствие карбоната калия, то ука занное соединение получают в виде гидрохлорида, который выкристаллизовывают из реакционной смеси.

Используемый в качестве исходного соодинения дигидробромид 1- (1-аминоэтил)—

3,4-дигидро-6,7-диметокснизохинолина получают следующим образом.

A. Амид 2-карбобензоксиа мино-N-2- (3,4. диметоксифенил) этилпропионовой кислоты.

K охлажденному до 0 С раствору 150 г

d, l-карбобензоксиаланина и 116,3 г Х-оксисукцннимида в 1 л ацетонитрила добавляiI0T 138,8 г дициклогексилкарбодиимида и смесь встряхивают 2 ч при комнатной температуре. Выделившуюся N,N -дициклогек силмочевину отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Объединенные фильтрат и промывочную воду смешивают с рас гвором 122,5 г 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина в 100 лл ацетонитрила и оставляю стоять в течение 20 ч при комнатной температуре. После концентрирования примерно до половины объема выкристаллизовывается указанное соединение, т. п.я.

122 †1 С.

Б. 1-(1 — Карбобензокспаминоэтил)-3,4дигидро-6,7-диметоксиизохинолин.

145 г амида 2-карбобензоксиамино-N (2-(3,4 - диметоксифенил)этил)пропионовой кислоты суспендируют в 1,1 л бензола, добавляют 145 л!л хлорокиси фосфора и су< пензию кипятят с обратным холодильником в течение 2 и. Реакционный раствор ос

Тегипература плавления, ОС

2,6-Ди-СI-СзНз—

287 — 289 (осиование)

212 †2 (осиовавие)

235 †2 (гидрохлорид)

188 †2 (основание)

161 — 163 (фу хи а рат)

245 — 246 (полуфугпарат)

27! — 273 (гидрохлорид)

245 — 247 (гидрохлорид)

308 — 310 (гидрохлорид)

266 — 268 (гидрохлорпд) -F — C,Í,—

3-С! — С,Н,—

СзНз—

4 СНзС! — С,Н,,—

4-ХОз — СзН,—

45 2,3-д и-С! — СзНз—

3-СГз — СзН вЂ”

3,5-ди-С I — СзНз—

50 3,4-ди-CI — СзНз—

Формула изобретения

Сгюсоб получения гетероциклических соединений об щей формулы: NHKg !

60 где К! означает гидрокеильную,ил!и алеоксильную группу с 1 — 4 атомами углеро65 да. тавляют охлаждаться и его выпаривают затем в вакууме до образования масла. Масло растворяют в этилацетате, экстрагируют 1 н. соляной кислотой, водную фазу подщелачива!от до рН 8 с помощью 4 н. раствора едкого натра и экстрагируют этилацетатом

Из высушенной над сульфатом натрия органической фазы после концентрирования в вакууме получают масло, которое при

1О стоянии кристаллизуется. Кристаллизат растирают с петролейным эфиром, собирают на путче, промывают петролейным эфиром и высушивают, причем получают указанное соединение, т. пл. 84 — 86 С.

В. Дигидробромид-1- (1-аминоэтил) - 3,4дигидро-5,7-диметоксиизохинолина.

40 г 1-(1-карбобензоксиаминоэтил)-3.,4дигидро-6,7-диметоксиизохинолина растворяют в 250 лил смеси 40%-ного бромистого водорода с ледяной уксусной кислотой и оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор затем выпаривают в вакууме досуха, кристаллический остаток суспендируют в эфире, собирают на нутче и промывают эфиром.

После высушивания получают указанное соединение, т. пл. 234 — 235 С.

Аналогично получают приведенные в таблице соединения формулы 1, где R! и

30 R> означают метоксигруппы и К, — метил.

639450 5

) „-Я=С

1 Б

1 1 2

% 11Н2

Составитель т. Якунина

Текред С. Антипенко

Корректор И. Симкина

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1090/1516 Изд. ¹ 341 Тираня 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Rz — водород, гидрокоильная или алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода или R> è R2,вместе означают метилендооксигруппу;

Кз — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, ы

R4 — фенил, который одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, пидрокоильной группой., н итропруппой, алкило м, алкоксильной группой, или галоидалкилом с 1 — 4 атомами углерода, или их солей, отл и ч а ю,щ,и и с я тем, что соединение общей формулы где Кь R2 н R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

10 где R4 имеет указанные значения;

R5 или Ка означает отщепляемую группу, например хлор, и выделяют целевой продукт в свобод.ном виде;или в виде соли.

Источник информации,,принятый во .внимание при экспертизе:

1. Патент СССР ¹ 399128, кл. С 07 D

233 50, опублик. 27.04.74.