Способ получения мета-бензоилгидратроповой кислоты или ее соли со вторичным амином

Союз Советских (ii> 63944!

Социалистических

ИЗОБРЕТЕ H ЙЯ

N ПАТЕНТУ

Респуоник (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 04.06.76 (21) 2365909/23-04 (23) Приоритет — (32) 05.06.75 (51) М.Кл. С 07 С 65/20

С 07 С 51/00

Госудерственнь и комитет (31) 49925-А/75 (33) Италия по ленам изобретений и открытий

153) УДК 547.589.5.07 (0=:8.8) (43) Опубликовано 25.12.78. Бюллетень М 47 (45) Дата опубликования описания 03.01.79, 72) Автор изобретения

Иностранец

Леандро Байокки (Италия) Иностранная фирма

«Ациенде Кимике Риуните Анджелини

Франческо A.Ñ.P.A.Ô. С.п.А.» (Италия) (71) 3 as.витель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ л-БЕНЗОИЛГИДРАТРОПОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ СОЛИ СО ВТОРИЧНЫМ АМИНОМ

1 2 о

/ 1 с=о

/ с=Π— эг

Q ит — Ск

Н С вЂ” CH — ON h..C — "г:< :т

// ) с=о

/ — сооетв сн — енз =о

/ есостне сн — стт

\, ооон стт

cH е0 ен

c я

Предлагается новый способ получения л-бензоилгидратроповой кислоты, которая находит применение в фармакологических препаратах.

Известны различные способы полученпч этого соединения. Так, по одному из известных способов используют ат-бензоилтолуол, который по приведенной далее схеме в пять стадий перерабатывают в ,целевую /и-бензоилгидратроповую кислоту:

Кроме того, один пз промежуточны; продуктов реакции оказывает очень сильно раздражающее действие, а для второй стадии требуется использование черезвычайно токсичного KCN.

Далее два продукта реакции (V и Vl) необходимо очищать в хроматографической колонке, что также усложняет процесс.

Все указанные осложнения не позволяют получать целевой продукт с высоким выходом (— 6,0 р, считая на н-бензоилтолуол (1).

Другой способ получения я-бензоилгпдратроповой кислоты, схема получения которого следующая: о

coo coo с =,1

Ст

639441

65 позволяет достичь общего выхода продукга, считая на исходную 2-хлорбензойну.. кислоту, 16,8 /, (2). Однако трудность пплучения м-карбоксифенилпропионитрила ограничивает возможность широкого использования этого способа.

Целью изобретения является повышгние выхода и чистоты целевого продукта, а также упрощение процесса.

Новый двухстадийный способ осуществляют конденсацией 2-бензоилциклогексанона с пировиноградной кислотой или ее этиловым эфиром в присутствии додецилсульфоната натрия, уксусного ангидрида или п-толуолсуфокислоты в качестве катализатора при 150 — 170 С с последующими нагреванием выделенного промежуточного

7-бензоил-З-метил-2,4,5,6 - тетрагидробензо(b) фуранона-2 или его содержащей реак ционной смеси при 200 — 230 С в присутствии гидрохлорида пиридина в качестге катализатора и выделением целевого продукта в виде кислоты или соли вторичного амина. Это обеспечивает выход IJcJIpBol о продукта до 36 /о.

Пример 1.

А. Смесь 10 г (0,0495 люль) 2-бензоилциклогексанона, 5,8 г (0,066 моль) пировиноградной кислоты и 0,2 г (1,27,,) додецилсульфоната натрия нагревают при

150 С в течение 15 ч. После охлаждения получаемый сырой продукт реакции эксграгируют этиловым эфиром и эфирный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, после чего высушивают. Полученный после удаления растворителя остаток (9 г) подвергают хро матографическому разделению в колонке, наполненной SiO, используя в качестве элюента смесь циклогексан: этиловый эфир з соотношении 7: 3. Получают 3,2 г (выход

25,4О/о ) 7-бензоил-3-метил-2,4,5,6 - тетрагидробензо (b) фуран-2-она. После перекристаллизации этого продукта из смеси гексана и этилацетата его т, пл. составляет

79 — 81 С.

Найдено, /о. С 75,59; Н 5,53.

СиН 40з, Вычислено, о/о. С 75,57; Н 5,55.

Спектр ЯМР (в CDC13, тетраметилсилан): Si — мультиплет между 7,3 и 8 б (5H), ароматические протоны; синглет при 1,9б (ЗН), метил.

Инфракрасный спектр (СНС1З): vco

1775 см (ароматический кетон).

Б. Смесь 5 г (0,0197 моль) указанного продукта с 25 г (0,218 моль) хлоргидрата пиридина нагревают при 230 С в течение

3 ч. Затем ее охлаждают и реакционную массу вводят в воду. Слой масла, который отделяется, кристаллизуют путем затравки, потом фильтруют, высушивают и перекристаллизовывают из смеси гексана и беп.жлл Выхол поолчкта оеакции составляет

Зо

4 г (80О/о), т. пл. 93 — 94 С (даже при смешивании с контрольным образцом).

Пример 2.

А, Смесь 202 г (1,0 ноль) 2-бензоилцик логексанона, 348 г (3,0 люль) этилового эфира пировиноградной кислоты, 4,1 г (0,74 /о) додецилсульфоната натрия и 51 мл (0,54 люль) уксусного ангидрида нагрев чют при 160 — 170 С в течение 40 ч, удаляя при этом часть образующихся летучих (этилацетат, вода и т. д.). После охлаждения реакционную массу растворяют в этиловом эфире, эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой и далее выпаривают досуха.

Остаток (183 г) растворяют при нагр»вании в 150 мл метанола и раствор выдерживают в холодильнике в течение ночи. Получают 113 г (выход 44,5 /о ) продукта с т. пл. 73 — 77 С.

Б. Этот продукт (113 г, 0,44 люль) об рабатывают 5 вес. ч. (4,9 моль) хлоргидрата пиридина, так описано в примере 1, в результате чего получают 100 г сырого целевого продукта, выход после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата составляет 69 г м-бензоилгидратроповой кислоты с т. пл. 91 — 95 С. Дополнительно получают 15 — 20 г продукта за счет извлечения из маточных растворов (выход 74,3—

78,6ои).

Пример 3. Смесь 20 г (0,099 люль)

2-бензоилциклогексанона, 21,6 г (0,185 моль) этилового эфира пировпноградной кислоты и 0,2 г п-толуолсульфокислоты (0,48 /о) нагревают при 150 С в течение

15 ч. Затем при температуре до 150 С/1 мм рт. ст. отгоняют избыток исходного эфира и летучие побочные продукты реакции. По лученный (примерно 30 г) остаток нагревают в течение 10 ч при 230 С вместе с 5 вес. ч. хлоргидрата пиридина. После охлаждения получаемый сырой продукт вводят в воду и экстрагируют простым эфиром. Остаток после выпаривания растворителя отгоняют с водным паром до прекращения отгонки маслянистого продукта.

Оставшуюся часть, которая не отогналась, экстрагируют простым эфиром, эфирный раствор тщательно высушивают над сульфатом натрия и к высушенному раствору добавляют диэтиламин до тех пор, пока среда не станет щелочной. Таким образом осаждают соли диэтиламина (16 г), После фракционированной кристаллизации с использованием смеси гексана и этилацетата получают диэтиламиновую соль м-бензоилгндратроповой кислоты (11,84 г, выход

36,6 /о) с т. пл. 102 — 104 С.

Эту соль растворяют в 100 мл воды и до бавляют к ней рассчитанное количество 2 н. соляной кислоты (18,1 мл).

Свободную кислоту после осаждения отфильтровывают, промывают водой и вы639441

Формула изобретения

Составитель Г. Андион

Техред С. Антипенко

Корректор С. Файн

Редактор О. Кузнецова

Заказ 967)1515 Изд. No 340 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» сушивают, выход 9,2 г (100О/о), т. пл. 91—

95 С.

Способ получения м-бензоилгидратроповой кислоты или ее соли со вторичным амином, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, чистоты целевого продукта и упрощения процесса, 2-бен- 10 зоилциклогексанон подвергают конденсации с пировиноградной кислотой или ее этиловым эфиром в присутствии додецилсульфоната натрия, уксусного ангидрида или и-толуолсульфокислоты в качестве ка- 15 талпзатора при 150 — 170 С с последующим нагреванием выделенного промежуточного

7-бензоил-З-метил-2,4,5,6 - тетрагидробензо(Ь)фуранона-2- нли реакционной смеси, его содержащей, при 200 — 230 С в присутствии гидрохлорида пиридпна в качестве катализатора и выделением целевого продукта в виде кислоты пли соли вторичного амина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Франции ачхое 1546478, кл. С 07 С, опублик. 1968.

2. Патент Франции Хо 2163875, кл. С 07 С, 51/00, 1974.