Способ получения производных оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола или их солей
Ф.
O n И С:А".,@.И " Е
ИЗОБРЕТЕН Ия ()1) 61588С (И)дополнительный к патенту (5i) М. Кл.
С 07 9 497/04
Л 61 К 31/495 (22) заявлено 21.06.76 (2 ) 2186405/
/2 370848/23-0 (23) Приоритет 0@1176 (32) 07.11.74
Гкударатаанньй наинтат
6авета Иннннтраа СЬЮ на данаи няарнтнннй и нткрнпнй (31) 7436862 (33) Франция (43) Опубликоваио15.07 78, Бюллетень ¹26 (53) /D< 547.867. ,8.07 (088.8) (46) Лата опубликования описания 06,09 78
Иностранцы
МН1> ель Барро, Клод Котрель и Клод Жанмар (Франция) Иностранная фирма
Рон-Пуленк Эндюстри" (франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
OKCr Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных ок.атиино (1,4) (2, З-с) пиррола, которые могут найти применение в медицине. Способ получения производных пиперазппа путем ацнлпровання пиперазина смещаниимн карбонатами известен в лчтературе (1 ). Цельк> изобретения является синтез новых соединений обладающих интересными ф- :р 1 -1>"- л " ическ > <>< - в" "с- ва "и" I>О",rcвле> наa IIeIIb pocII>I ocIr:я емь>м способом получения производных QK"* сатиино (1 4)(2,4-"") пиррола Общей формулы J И где A имеет указаннь>е вьш>е значения, Ат - фенильный радикал, который может быть замещен алкнльным радикалом со держащим 1-4 атома углерода, или нитро рт грутпт,A, в органическом растворителе при B которой Л вЂ” фенилФ 2=1щридпних4 З-пнридазинил, 2 хинолинил, 1 8-нафтиридии2 -2-ил, которые могут быть замещены ата мом галогене, метнльной, метокси- или нитрогруппой, R — алкильный радикал, содер>каптий 1 — 4 атома углерода или а>пленил, содер>кащий 2-4 атома углерода, или m солей, заключа ощийся в том, что пиперазнн общей формулы 31 / нм N — 0, / где Я имеет указанные вьипе значения, подвергают взаимодействию с соединениЕМ ФОРМУЛЫ Ц. 61586Î 0-50 С с последующим выделением целео вого продукта в виде основания или соли. И качестве органического растворителя предпочтительно используют ацетонитрил. Исходный смешанный карбонат общей формулы Ш может быть получен при дей3 ствии хлорформиата обшей формулы 11V CO-СО -0- Al в которой А имеет значения, указанные,1р ранее, на производное оксатиино (1,41(2, 3-с)1 пиррола обшей формулы У Производное оксатиино (1,4)(2,3 c) пиррола общей формулы 7 может быть полу-2О чено при частичном восстановлении имида обшей формулы VI О в которой А имеет значения, указанные ранее. 30 Обычно реакцию проводят с применением щелочного боргидрида в таком органическом растворителе, как метанол, Амид общей формулы Yl может быть получен при действии амина обшей форму 3S лы VII. Н К-К в которой А имеет укаэанные ранее значения, на ангидрид 5,6-дигидро-1,4-окса= щ тиин-ди-2,3-карбоновой кислоты. Обычно реакцию проводят при 60-240оС в среде такого органического растворителя, как атанол, фениловый афир, уксусная кислота, диметилформамид или ацетонитрил, 45 и в некоторых случаях в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, или при температурах 50-80оC в среде такого органического растворителя, как диметилформамид, в при- 50 сутствии оксисукцинимида и дициклогексилкарбодиимида. Ангидрид 5,6-дигидрс -1,4-окситиин-2, 3 дикарбоновой кислоты может быть приготовлен по известной методике. 55 Целевые продукты общей формулы 1 могут .быть в некоторых случаях очищены физическими методами (такими, как дистилляция, кристаллизация, хроматография) или м химическими методами (такими, как образование солей, кристаллизация их с последующим разложением в щелочной среде, в атих операциях природа аниона соли бер/ различна, единственным условием должно быть, чтобы соль была хорошо выделяемой и легко кристаллизовалась). Соли присоединения могут быть получены известными методами при действии соединений формулы 1 на кислоты в соответствующих растворителях, в качестве органических растворителей используют, например, спирты, простые афиры, кетоны или хлорированные растворители, образовавшиеся соли выпадают в осадок, иногда после концентрирования раствора, потом их отделяют фильтрованием или декантацией. Пример 1. К суспенэии 4,56 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7»окс о-5-феноксикарбонилокси-2, 3, 6, 7-тетра гидро-5Н-оксатиино (1,4)(2,3 с) пиррола в 25 мл ацетонитрила прибавляют 6,3 r 1-аллилпипера зина . Реакционная смесь разогревается до температуры около 25оС. После 29 ч прибавляют к ней 50 мл изопропилового афи» ра, нерастворимый продукт отфильтровывают, потом промывают 2 раза 5 мл изопропилового эфира. После сушки получают 3,1 r 5-((4-аллил-1-пиперазинил)-карбо ннлохон)-о-(7-хлор-1,8ннфонрнлнн-2-нл) -7-оксо-2, 3, 6,7-тетра гидро-5Н-оксатиин о (1,4)(2,3-с) пирролар те пл ° 254 Се Вычислено,Ъ: С 54,15 Н 4,54; Я 14,35) Найдено, 7: С 53,65; Н 4,50t М 14,35. 6-(7-Хлор-1,8-найтиридин-2-ил)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррол Может быть получен при добавлении 9,4 r фенилхлорформиата к раствору 6,71 г 6-{7-хлор-1,8-нафтиридин-2 ил)-5-окси-7-оксо-2, 3,6,7-тетрагидро- 5Н-оксатиино (1,4)(2,3-с) пиррола в 70 мл пиридина. Затем нагревают реакционную смесь при температуре около 50 С s течение l ч 15 мин. После охлаждения до температуры около 10 С прибавляют к ней 400 мл во ды. Нерастворимый продукт отфильтровывают, применяют 2 раза 50 мл воды, 2 раза-30 мл ацетонитрила, потом 1 раз50 мл иэопропилового афира. После сушки получают 7,3 r 6 (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил }-7-оксо-5-феноксикарбонилоь си-2,3,6,7-тетрагидро 5Н-оксатиино (1, 4)(2,3-c) пиррола, т. пл. 270 С. По методике примера 1, исходя из соответствующих реагентов, получают." 6-(5-хлор-2-пиридил) 5-Q(4-метил -1-пиперазинил)-карбонилокси -7-оксо5 615 -2, 3, 6,7тетрагидре-5Н-оксатиино (1,4} (2,3-с} пиррол т. пл. 193оС. 6-(7-метоксинафтиридин-1,8-ил-2)-5» ) (4"мвтнл1-пиравыынл)-карбонилоксп) -7-оксо-2,3,6 7-тетрагидро-5Н-оксатиино. Ф (1,4)(2,3 с) пиррол, плавящийся при 258 С3 6»(7-хлор&-кииолил)-5-((4-метил 1 пиперазинил}.-карбонилокси)-7 оксо-2,3, 1п 6,7-летрагидро-бН.оксатиино (1,4) (233» -с) щ ррол, т. пл. 228"С3 5- (4 метил-1 пиперазинил}-карбонил окси) «6-(5-метил-2пиридил)7-оксо-22 3,6,7 тетрагидро-5Н-оксатнипо (1,4) (2, 15 3 с) пнрролр те плр 183 С3. 6(7хлорнафтирндин-1, 8-нл-2)-5-$(4 -метил-1-пинеразинил)-карбонилокси)-7 -оксо-2,3,6,7 тетрагидро-5Н-оксатиино 2о (1,4)(2,3-с) пнррол, т. пл. 308 С c раа,ложением; 5» ((4-метил-1-пиперазнннл)-карбонилокси)-6-(6 нитро-2-пиридпл)-7-оксо 2,3г 6,7 тетрагидро-5Н-оксатиипо (1,4) (2 3 с) пиррол, т,.пп. 230 Ср 5-t(4-метил 1-пипера зинил)-карбонил окоп)-6 (3 иитрофенил)-7-оксо-2,3,6,7 тетрагидро-5Н-оксатиино (1,4) (2,З-с) ппррол, т. пл. 170 С; о 5-1(4-метил-1-пит(еразннил }-карбонилокси -6- (нафтиридин-1, 8-нл-2)-7-оксо 23 3> 6,7-тетрагидро-5 Н-оксатиино (1,4} (2,З-с) иррол, т. пл. 263оС с разложением; 5-t(4-метил 1-пнперазинил)-карбонйлокс -6-(6-метеке п-3-пирндпеилип)-7-DII -ча со-2 3 6 7-тетрагидро-5Н-оксатиино (1, р н э о 4}(2,3-с) пиррол, т. пл. 194 С; 5- „(4-метил-1-пиперазинил) - карбонил окон (-6-(7-метп)шафтпридин-1,8-нл-2)-7-оксо-2, 3, 6, 7-тетрагндро-5 Н-оксатиино (1, 4) (2,3-с) пкррол, т. пл. 258 С. 860 б Формула изобретвйия 1. Способ получения производных оксатииио (1,4)(2ыЗ-с) ниррола обшей формулы); В в которой А - фенил, 2 пиридинил, 3 н рида зинил, 2-хинолинил, 1,8-нафтиридин-2 ил, которые могут быть замещены атомом галогена, метильной, метокси- или нитрогруппой - алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода или алкенил содержащий 2-4 атома углерода, или их солей, о т л н ч а .ю шийся тем, что пиперазин обшей формулы)) ,НХ вЂ” Я7, \ / где К имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы )Ц О-М- ОЛй где А имеет указанные выше значения, А г - фенильный радикал, который мо . жет быть замешен алкильным радикалом, содержащим 1»4 атома углерода, или нит рогруппой, в органическом растворителе при О-50 С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. 2. Способ по п,1, отличающийс я тем, что, в качестве органического растворителя используют ацетонитрил. Источники )я|формации, принятые во внимание рн зкспертнзе: 1. Патент СССР М 504484, кл. С 07 Х) 241/36, приоритет 1873. м Составитель В„На зина Редактор Л. Новожилова Техред . Э. «)ужнк 1(орректор Д. Мельниченко Заказ 3788/48 Тираж 558 Подгмсное ЫНИИГЯ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий 113035, Москва„Ж-35, Раушская йаб., д. 4/5 вапдпеппФ»евва»Ы евка и ВеЭеаее Филиал ППП "Патент „г. Ужгород, ул. Проектная, 4
