Способ получения производных имидазо (2,1-в) тиазола

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕН Э У (11 58892 1

Союз Советских

Социалистических

Республик =»

Т т (61) Дополнительный к патен ту (22) Заявлено 2609.72 (21)!1831619/23-04 (23) Приоритет 030645 (32) (51) M. Кл.

С 07 В 513/04 (33) (31) Т ЭефДЭфетеэннн(1 немнтет

Веэетэ Мнннетеэе 66ВР

40,ä4ëû нэеэеэтэннл н этнрмтнй (53) УЙК.547. 785. 5 789.6.07(098.8) (43) Опубликовано 1501,78, Бюллетень go 2 (45) Дата опубликования описания 2601.78

Иностранцы

Алфонс Герман Маргарета Раемаекерс, Денис куриел, Айрин корниил и !Тауль Джозеф Альфред Вальтер демоен (Бельгия) . (72) Авторы изобретения (7l) Заявитель

Иностранная фирма Яиссен Фармасьютика (Бельгия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗО (2р1- Ь $ ТИАЗОЛА

Предметом изобретения является способ получения новых соединений - производных имидаэо (2.,1- Ь ). тиаэолов, которые обладают широким спектром биологической активности и могут найти применение в фармацевтической промышленности. В литературе известно, что при конденсации тиоамидов с дигалоидэтаном образуется тиаэольное кольцо. 10

Согласно изобретению предлагается способ. получения производных имидаэо (2,1- Ь) тиазола общей формулы 1 г- Ц

N где Z - бензил, тиенил, фурил, фенил, 3-saxp eawr, З-аминофенил, 4-нитрофенил, 4-аминофенил или гало- . идфенил, заключающийся в том, что 20 соЕдинение общей формулы II з $н

14Н где Е имеет указанные значения,, 25 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 х- Сн;Сн;х где )Т - реакцйонноспособная эфирная группа соответств.ющего спирта З0

2 и сильной. кислоты, например соляной, бромистоводородной, серной, n -топуолсульфокислоты или метилсерной кислоты и продукты выделяют или целевые .соединения, где Z - -3- или 4-нитрофенил, восстанавливают до соответствующего аминофенилпроизводного, с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей °

Взаимодействие соединений с соединениями П осуществляют при новышенной температуре. При этом полезно проводить реакцию в органическом растворителе, к числу таких растворителей относятся.4-метил-2-пентанон, бензол, толуол, ксилол, гептан, тетрагидрофуран, диоксан, эфир и подобные им.

В с8ответствующих случаях .возможно. применение таких растворителей, как низшие алканолы, например этанол, бутанол, 2-пропанол и т.д.

Восстановление целевых соединениЯ где 2 — 3- или 4-нитрофенил, осуществляют с помощью известных восcòàíîâèòåëåé .или же каталитическим гидрированием.

Рассматриваемые соединения можно выделить в виде свободных оснований с

588921 применением процессов, обычно применяемых при синтезе органических соединений. Такие соединения получаются в виде оснований, способных прЕвращаться в терапевтически-активные соли нетоксичных кислот путем обработки соответствующей кислотой. Примерами, неорганических кислот служат . галоидо водородная кислота, например соляная, бромистоводородная, йодистоводородная кислота, серная,.азотная или тиоциановая кислота фосфорная кислота; кроме того, органическая кислота, такая как уксусная, пропионовая, глико-. левая, молочная, пировиноградная, ца.велевая, малеиновая, янтарная, малеиновая,. фумаровая, яблочная (оксиянтарная), винная, бенэойная, коричневая, миндальная, метилсерная, этилсерная, гидроксиэтилсерная, бенэолсульфокислота,, и -толуолсульфокислота, салициловая,, п.-аминосалициловая,. 2-феноксибензойная или 2-ацетоксибензойная кислота. Из полученной соли Можно вновь, получить свободное основание обычным образом, П р и.м е р 1. Иэ 25,2 ч. сИ вЂ” ф

-аминофенэтиламино-дигидрохлорида выделяют свободное основание следующим образом, .25,.2ч. 4Р - Jb -аминофенэтиламино-дигидрохлорида .растворяют в 40 ч. воды. Полученный. раствор подщелачивают 9,.6 ч. гидрата окиси натрия:и экстрагируют этанолом;:Выпавший в виде .осадка хлористый натрий отфильтровывают и добавляют к: фильтрату 8,15 ч, сероугЛерода (экзотермическая реакция).

Смесь перемешивают и .нагревают l ч на масляной бане. Затем добавляют l.ч.. концентрированной соляной .кислоты и реакционную смесь дополнйтельно пе- ремеШивают и нагревают с обратным холодильником в течение 10 .ч. Затем смесь перемешивают:1.0-15.ч при комнатной температуре. Прбдукт, выделившийся в виде осадка, отфильтровывают, промывают водой и:ацетоном и высушивают. ПолуЧают. М -:2-тио-4-фенилимидаэолидин. с т,пл. 1.94-195 С.

Следуя методике, изложенной в примере .1 и заменяя д(- p -аминофенэтиламино-дигидрохлорид эквимолекулярными количествами сИ -1,2-диамино-З-фенилпропаи-дигидрохлорида, получают следующее соединение 4Р -2-меркапто-4-бензил-2-имидазолии., т.пл, 152««154 5 Ñ. .Пример 2. Суспензию 7,5 ч.

ЖР -2-меркдпто-4- бензил-2-имидазолииа и 1,15 ч..амида лития в 160 ч. ксилола перемещивают и нагревают при дей-. ствии обратного холодильника. 15 мин.

После охлаждения смесь добавляют к .раствору 10,4 ч. 1,2-дибромэтана в

40 ч..ксилола. По окончании добавления всю смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника

30 мин. Затем добавляют 10 ч. пиридина и смесь дополнительно перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника 30 мин. После охлаждения реакционной смеси добавляют последовательно 100 ч. воды и 20 ч. гидрата окиси аммония. Водный слой отделяют и дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Иаслообразный остаток растворяют в 2-пропаноле и к полученному раствору добавляют 2-пропанол, пред- . варительно насыщенный газообразным бромистым водородом. Продукт, выделившийся в виде осадка, отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают

20 К -2,3,5,6-тетрагидро-б-бенэилимидаэо (2,1- Ь ) тиазолгидробромид, т.пл.

200 205 5е С

Следуя методике, описанной в при мере 2 и заменяя Ю -2-меркапто-425 -бензил-2- имидазолин .эквимолекулярным количеством 4Р -2-меркапто-4(5)-фенилнмидазолина, получают солянокислый

4Р- 2,3,5,.6- тетрагидро-б.-фенилимидазо (.2,1- Ь ) тиазол с т.пл. 264-266 С.

Иэ водного раствора дР -2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидаэо (2, 1- Ь )-тиазол-гидрохлорида выделяют свободное основание, пользуясь обычными приемами.После экстрагирования хлороформом экстракт высушивают и. упаривают.

Иаслообразный остаток кристаллиэуют иэ 4- метил-2-пентанона.Получают4Р;2 3

5,.6-тетрагидро-б-фенилимидазо (2,1-Р)-тиаэол, т.пл. 90-92 С.

П р и м е .р 3. Из 6 ч. CI(-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1- b )тиазол -.оксалата выделяют свободное основание обычными. приемами и экстрагируют толуолом. После высушивания упа45 ривают органический раствор. Иаслообразный остаток растворяют в 30 ч. ацетона и пропускают через полученный раствор газообразный хлористый водо.род. Осажденную солянокислую соль от-. фильтровывают и. высушивают, получают солянокислый М -2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1- Ь ) тиазол, т. пл ° 261, 5-26.4, 5» С °

Пример 4. См есь, состо.ящая из 6 ч. сИ .-2,3,5,6-тетрагидро-.6Я -фенилимидазо (2, 1- Ь ) -тиаэол нитрата и 11 ч. серной кислоты перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. Далее смесь. выливают в. раздробленный лед, подщелачивают раст1

60 вором гидроокиси аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт выпа. ривают и перекристаллизовывают из этилацетата. Отфильтрованный осадок растворяют в 12 ч. толуола и 2-пропанола, предварительно насыщенных га. зообраэным .хлористым водородом, и до6

Составитель Ф.Иихайлицын

РЕдакто Т.Девятко Тех ед А.Богдан Ко екто С (0екмар

Заказ 192/720 Гираж Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. . 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 бавляют егo к полученному в результате Паст» ру. Осадок отфильтровывают и перекрнсталлизовынают из 40 ч. этанола с образованием М -2,3,5,б-тетрагидро-6-(4-нитрофпнил)-нмидаэо.— .(2i1- b ) тиазол-гидрохлорида, т.пл.

203,5-200,5 С. Фипьтрат выпаривают, остаток растворяют в зтаноле, а раствор подкисляют 2 -проианолом, насыщенным., предварительно, газообразным 1(: хлористым водородом. Осадок перекристаллизовывают три раза из этанола и один раз из 2-метоксиэтанола, с образованием дС -2,3,5,б-тетрагидро -6-(3-нитрофенил) имидазо (2,1- Ь )- Ы

-тиазол гидрохлорида, т..пл. 254 С. .П р: и м е р 5. Раствор 15 ч. dC-2,3,5,6-тетрагидро-б-(4-нитрофенил)-имидазо (2,1- Ь ) тиазол-гидрохлорида в 200 ч. метанола отфильтровы- Ю вают через активированный уголь.Фильтрат добавляют к 10 ч. 30%-ного раствора соляной кислоты в,2-пропаноле и всю смесь гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре 25 в присутствии 3 ч. катализатора, состоящего иэ 10%-ного палладия на активированном угле. После поглощения вычисленного количества водорода (3 моля) гидрирование прекращают..

Катализатор отфильтровывают и фильт» рат упаривают.

Получают cR -2,3,5,6-тетрагидро-б-(4-аминофенил)-имидазо (2, 1- Ь )» тиазол-дигидрохлорид, т.пл. .245-250 С36

Ь

Пример б. Аналогично методике. примера 5, но заменив в ней М -2,3, 5,6 -тетрагидро-б-(4-ннтрофенил)-имидазо (2,1- Ь ) тиазол-гндрохлорид эквивалентным количеством соответству- 0

40 ющего 3-нитрофенилпроиэводного получают сК - 2,3,5,б-тетрагидро-.б-(:3-.

-аминофеннл) -имидазо (2, 1- Ь ). тиазо - гидрохлорид хеми гидра т, т . пл . 2 50, 6 С.

Формула изобретения

Способ. получения производных нмидазо (2, 1- Ь ) тиазсла общей формулы1

z Нв 4 где Z - бензил, тиенил, фурил, фенил, Э-нитрофенил, 3-аминофенил, 4-нитрофенил, 4-аминофенил или галоидфенил, о т л и ч" а ю шийся тем, что соединение общей формулы N $g и где имеет. Указанные значения, подвергают взаимсдействию с соединением общей формулы щ .х-(к -сн;х где Х - реакционноспособная эфирная группа соответствующего спирта и сильной кис- . лоты, например соляной, бромистоводородной, серной, юь -толуолсульфокислоты или метилсерной кислоты, и продукты выделяют или целевые соединения, где 2 обозначает 3- или 4-нитрофенил, восстанавливают до соответствующего амннофенилпроизводного с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных .солей известными приемами.