Способ получения 5-фтор1-сульфонилурацилов

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (11) 582761

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08,0176 (21) 2079790

2310701/23-04 (23) Приоритет 26.1124 (32) 28. 11. 73 (51) М. Кл.

С 07 1) 239/54

С 07 2 239/30

// А 6,1 К 31/505

Государственный комитет

Соввтв Министров СССР во делам изобретений и открытий (31) . 1 32 795 /73 (33) Япония (43) Опубликовано 30.1 1.77., Бюллетень % 44 (45) Дата опубликования описания 28.12,77 (53) УДК 547.854. 4,.07 (088. 8) Иностранец

Масао Тада (Япония) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Мицуи Фармасьютикалз, Инкорпорейтед (Япония) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-Ф1ОР-1-СУЛЬФОНИЛУРАЦИЛОВ

16

30

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-фтор-1-сульфонилурацила, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция ацилирования урацила и его производных 1Ц .

С целью получения новых производных урацила, обладающих ценными фармакологическими свойствами, предлагается способ получения 1-сульфонил-5-фторурацилов общей формулы

soк где Ц вЂ” алкил с 1-7 атомами углерода, арил, содержащий 6-10 атомов углерода, возможно замещенный галогеном, ацетамидо- или нитрогруппой, тиенил-2, хинолинил-8 или -камфорйл, основанной на известной реакции и заключающийся в том, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с сульфонилгалогенидом общей формулы

1ЬОвХ где Р имеет укаэанные. значения, Х - галоген, в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты при температуре от комнатной до температуры кипения.

В качестве акцептора кислоты используют триэтиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидрид натрия.

В качестве органического растворителя используют диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид„ диметилацетамид или ацетонитрил .

Применяют следующие сульфонилгалогениды: метил-, этил-, пропил-, бутил-, амил- гексил-, бензол-, толил-, этилбензо-, диметилбензо-, триметилбензол-, нитробензол-, хлорбензол, бромбензол-, йодобензол-, ацетамидобензол-, нафталин-, тиофенхинолин- или камфорсульфонилхлорид или соответствующие бромиды.

5-Фторурацил растворяют или суспендируют в органическом растворителе, вносят один из перечисленных акцепторов кислоты, после чего в реакционную смесь добавляют один из перечисленных сульфонилгалогенидов и перемешивают при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение 1-10 ч. Затем смесь отфильтровывают, выливают в во582761 ду или концентрируют при пониженном давлении и получают сырой продукт, который далее очищают, например, путем промывки, перекристаллиэации и другими известными методами.

Пример 1. 2,60 г (0,02 моль)

5-фторурацила и 1,52 г (0,011 моль) безводного карбоната калия суспендируют в 50 мя диоксана и затем по кап лям к суспенэии прибавляют 2,53 r (0,022 моль) метансульфонилхлорида в 20 мп диоксана и перемешивают при

80 С 10 ч. Смесь фильтруют, фильтра" упаривают в вакууме и получают смолоподобный остаток, который растворяют в небольшом количестве метанола выдерживают при О С в течение ночи и получают 1,48 г (45,4%) 5-фтор-2-метансульфонилурацила, т.пл . 223224 С (метанол), в виде кристаллов.

Найдено, %: С 28,64; Н 2,42;

Р 9,15; И 13,28; 6 15,37

C5 H FNg G4 S

Вычислено, %: С 28, 85 ) Н 2, 42;

F 9, 13; И 13,46;,$15, 38

Пример 2. 2,60 г;(0,02 моль, 5-фторурацила и 1, 38 r (О, 01 моль) безводного карбоната калия суспендируют в 70 мл диоксана, затем к суспензии по каплям прибавляют 3,54 (0,02 моль) бензолсульфонилхлорида в 10 мл диоксана и перемешивают при

80 С 7 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и получают смолоподобный.остаток, который растворя ют в небольшом количестве этанола, выдерживают раствор в течение ночи при 5 С и получают 2,95 r (54,6%)

2-бенэолсульфонил-5-фторурацила, т. пл

256-257 С (диоксан-этанол), в виде кристаллов .

Найдено, %: С 44,58; H 2,53;

7,13; Х 10,06; S 11,81

Вычислено,%: С 44,44; Н 2,61;

7,04; К 10,37; 5 11,85

Пример 3. 2,60 r (0,02 моль)

5-фторурацила и 1, 38 г (О, 01 моль) безводного карбоната калйя суспендируют в 50 мл диоксана и проводят реакцию с 3,82 г (О, 32 моль) и -толуолсульфонилхлорида аналогично примеру 1, получая 3,54 r (62,3%) 5-фтор

-1-(O. -толуолсульфонил)-урацила, т.пл. 241-242 С (метанол-хлороформ)„ в виде кристаллов.

Пример 4. 2,60 r (0,02 моль)

5-фторурацила растворяют в 20 мл диметилацетамида, затем прибавляют

1,40 r (0,01 моль) безводного карбоната калия и 5,00 r (0,022 моль) нафталин- Р -сульфонилхлорида при

30 С и перемешивают при 30 С 1 ч.

Смесь выливают в 200 мл холодной воды образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, высушивают и получают 6,5 r сырого продукта, перекристаллизацией которого из смеси

90 мл этилацетата и 60 мп ацетона получают 5,70 г 5-фтор-1-(нафталин-p—

-сульфонил)-урацила, т.пл. 227-228 С (разл.) .

Найдено, %: С 52,55; Н 2,75;

5,.76; М 8,65; .Ь 10,21

Найдено, %: С 49,47; Н 3,99;

5,83; N 9,01; З 10,50

Вычислено,%: С 49,99; Н 4,20 °

Г 6,08.; 14 8,97; S 10,27

Аналогично получают следующие сое динения.

Соединение

Т.пл.,С

5-фтор-1- (2-метилбенэол:ульфонил) -урацил

1-Этилсульфонид-5-фторурацил

Q 1-(и -хлорбенэолсульфонил) -5-фторурацил

5-Фтор-1 — (п -йодбенэолсульфонил)-урацил

1-(и -зтилбенэолсульфо р нил)-5-фторурацил

1-(n -ацетамидобенэолсульфонил)-5-фторурацил

5-фтор-1-(о-нитробензолсульфонил) -урацил

5-Фтор-1-(нафталин- .—

-сульфонил)-урацил

204-205

214-215

237-238

253-254

215-216

240-241

229-231

218-221

Вычислено,%: С 52,50; Н 2,8?

5,94; М 8,75; 9 10,00

Пример 5 . 480 мг (0,0037 моль

5-фторурацила растворяют в 5 мя диметилформамида и прибавляют 210 мг

15 (0,002 моль) карбоната натрия, затем добавляют при 28 С 1000 мг (0,0037моль)

5-диметиламино-1-нафталинсульфонилхлорида и перемешивают 1 ч. Смесь вы-. пивают в 30 мя воды, фильтруют и по2О лученный осадок перекристаллизовывают иэ бенэола, получая 1-(5-диметиламин-1-нафталинсульфонил) -5-фторурацил с т.пл. 217OÑ.

Найдено, %: С 52,78; Н 3,94>

26 Р 5,45; И 11,35; 8 8,90

Вычислено, %: С 52, 89; Н 3, 85,"

5,39; N 11,57; S 8,81

Пример 6. 6,5 г (005 моль)

5-фторурацила растворяют в 200 мл

З(1 диметилацетамида, в раствор добавля. ют 2, 1 г (О, 025 моль) бикарбоната натрия, затем при комнатной температуре прибавляют 14,2 r (О, 065 моль) 2, 4,6-триметил бенэолсульфонилхлорида в

20 мл диметилацетамида и перемешивают

3 ч. Смесь выливают в 600 мл воды, полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, высушивают и получают 15,1 г сырого 5-фтор-l-(2,4,6-триметилбенэолсульфонил) -урацила, т.пл. 232-233 С (этанол), в виде белых кристаллов.

582761

Составитель A.Îðëoâ

Закаэ 3651/714 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий.йВИИВ Лй ВЫ3.—

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1-(П -бромбенэолсульфонил)-5-фторурацил 247-24

5-Фтор-1-(2-тиофенолсульфонил -урацил 222-223

5-Фтор-1-(8-хинолинсульфонил)-урацил 272-273

1-(-камфорсульфонил)-5-Фторурацил 153-160

Формула изобретения

1. Способ получения 5-фтор-1-сульфонилурацилов общей, формулы где В, - алкал с 1-7 атомами углерода, арил, содержащий 6-1С атомов углерода, возможно замещенный галогеном, ацетамидо- нли нитрогруппой, тиенил-2, хинолинил-8 или < -камфорил, отличающийся тем,что

5-фторурацил подвергают взаимодействию с сульфонилгалогенидом общей формулы R50@X г где Д имеет укаэанные значения, а Х вЂ” галоген, в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты прн температуре от комнатной до температуры кипения.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве акцептора кислоты используют три:этиламин, пиридин, карбонат калия,. карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидрид натрия.

3. Способ по. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид„ диметилацетамид или ацетонитрил.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1.МочасрК A. etа(. 6с аЫоп. aj5жа мьаХЮ. v a.eÊ асс(О e(.t. 5- а1Ь..(— г(сЛ(чеь. - "(. oE(! eat(on Czech. 04am.

Qomrnuп, 1965, ЗО (6), р. 189G ..