Способ получения гидрохлорида -6-дезокси-5-окситетрациклина

П ИСАН

: - ок ве а, ®@т -и но- . „„, .

".« биотоки М » .

И Е (11) 578865

Союз Соавтсиик

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА7ЕНУУ (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 22.05.75 (21) 2139303/04 (23) Приоритет - (32) 28.05,74 (3I) 473791 (33) США (43) Опублнковаио30.10,77.Бюллетень № 40 (46) Дата опубликования описания 03.01.78 (5l) М. Кл, С 07 С 103/19

Гасударстваиитиа комитет

Сааата Мииистраа СССР аа делаи ивабретеииа я вткритий (53) УДК 547 68 .07 (ОВЕ.6)

Иностранец

Чарльз Джон Винсент Скапно (СПИ) (72) Автор . изобретения

Иностранная фирма

Пфвйзep Ин (США } (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА о1 -6 ДЕЗОКСИ5-ОКСИТЕТРАБИКЛИНА

Изобретение касается усовершенствован» ного способа получения пенного антибиотика, а именно гидрохлорида a(-6-дезокси-5-окситетрациклина.

Известно, что d.-6-дезокси-5-окситетра- Ь циклин образуется при восстановлении 6-метилен-5-окситетрациклина в органических растворителях, в условиях гомогенного катализа.

Процесс восстановления 6-метилен-5-ок» 10 ситетрацнклнна ведут газообразным водородом как правило при комнатной температуре при высоком давлении (no 100 втм). Среди продуктов восстановления наряду с сС -6-дезокси-5-окситетрвцнклином часто присутству»IS ет и маловктнвный 6-)т-иэомер в количест ве до 157о, Цель изобретения - упрошение процесса получения 4 -6-дезокси-5-окситетрвциклина (исключение газообразного водороде) и ловы-20 шение его стереоселективности.

Поставленная цель достигается тем, что для восстановления 6-метнлей-5-окситетрвцнклине нли его гндрохлорндв используют смесь октвкврбонилв днкобальтв, трнфе.тн»ь- 25

2 фосфнн4 нф минеральной кислоты в молярном соотношении 6-метилен-5-окситетрациклин: октакарбонил дикобвльта: трнфенилфосфин: минеральная кислота квк 1,0; 0,1-5;

О, 1-0,2; 1,5-3,5. Процесс осушествляют в среде растворителя {предпочтительно в смеси бензола и диметилформамндв или о бензолв и диметилацетамида) при 80 115 о (предпочтительно в интервале 90-95 С) в атмосфере азота или аргона. Иэ минеральньтх кяслот предпочтительным является использование соляной кислоты, Для достижения наибольшего выхода а -6-иэомера предпочтительным является молярнов соотношение реагентов 6-метилен-5-окситетрациклин: октакарбоннл дикобальта: трифенилфосфин: соляная кислота как 1,0,т 1,0: т1,0,: 1,5.

Пример 1, К 5,5 мг (0,021 ммоль) трифенилфосфина в 5 мл безводного бенэола в атмосфере азота добавляют шнрнпем через резиновую диафрагму 360 мг (1,05 ммоль) октакарбонил дикобальтв в 10 мл бензолв.

После 30-минутного перемешивания при кг м. нвтной температуре добввляют 100 мг

57 8865 (0,21 ммоль) гидрохлорида 6-ме"илен-5 окситетрациклина в IlO мл диметилформа мида. Смесь нагревают до 70 С в течение

18 ч.

Реакционную смесь фильтруют, а бензол 5 удаляют при пониженном давлении. Оставшийся зеленый раствор снова фильтруют, фильтрат обрабатывают 2 мл 10 /-ного вод-) ного раствора сульфосалицилловой кислоты, 10 а затем 6 мл воды. Суспенэию после 10» минутного перемешивания фильтруют, твер» дые вешества промывают водой и сушат.

Анализ твердого остатка с помошью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) показал, что он содержит 83% ф.-иэомера и 17% Р-изомера, суммарный выход которых составляет 40%.

Пример 2, K 5,5 мг (0,021 ммоль) трифенилфосфина в 5 мщ бенэола добавляют ь атмосфере азота 1,72 мг (0,021 ммоль)

1 29 октакарбоннла дикобальта в 5 мл. бензола, а затем - 100 мг (0,021 ммоль) гидро хлорида 6-метилен«5-окситетрациклица в

R5 ,10 мл диметилф,рмамида. Далее,K реакЪионной смеси добавляют 1 мл бензола, содержашего 19,6 мг (0,21 ммоль) серной кислоты, и смесь нагревают до 70 С в течение 16 ч. Хроматографический анализ смеси показывает что образуется главным

Ф

ЗО образом o(.-6-дезокси-5-окситетрациклин.

Сопоставимые результаты получаются при использовании вместо серной кислоты бромистоводородной, йодистоводородной н азотной.

Пример 3, В колбу в атмосфере аргона загружают 3 5 Mr (О, 1 3 мм оль ) xpmфенилфосфина в 0,5 мл бензола и 180 мг

{0,52 ммоль) октакарбонила дикобальта в 4,5 мл бензола. Полученный раствор вэбщи40 тывают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют последователь но 250 мг (0,52 ммоль) гидрохлорида 6-метилен-5-окситетрациклина в 2,5 мл диметилацетамида и 0,6 мл смеси диметила- . 45 цетамид -12М соляная кислота (3 4 ммоль)

s соотношении 1:1 по объему и реакционный о раствор. нагревают до 115 С в течение 4 ч, ranee смесь охлаждают, фильтруют, филь трат упаривают при пониженном давлении

60 для удаления бенэола и снова фильтруют. К фильтрату добавляют 0,5 мл 10%-ного водного раствора сульфосалицилловой кислоты и 15 мл воды. Осажденную сульфосалицилловую соль фильтруют и сушат, выход

445 мг (72%) Хроматографический анализ показывает, что продукт содержит 75-80%

eL.-6-деэокси-5-окситетрациклнна, 1-2%

J)-6-дезокси-5-окситетрациклина и 15-20% исходного 6-метилен-5-о кситетрацикчина, 60

Сырой продукт перекристаллизовывают из метанол-вода и переводят в гидрохлорид добавлением смеси соляной кислоты р в водном етаноле. Осажденный гидрохлорид перекристаллиэовывают.из водного этанола.

Пример 4. К 27,5 мг (0,104 ммоль) трифенилфосфина в 5 мл бенэола в атмосфере азота добавляют 180 мг (0,52 ммоль) октакарбонила дикобальта в 5 мл бензола

250 мг гидрохлорида 6-метилен 5-окситеграциклина в 5 мл диметилформамяда и 18 мг (.

0,52 ммоль) хлористого водорода в 1 мл димвтилформамида. Смесь нагревают при

85 С в течение 3 ч,охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают, как описано в при р римере 1. Анализ показывает, что сульфосалицилловая -оль (260 мг} состоит на 98 % чэ 6 дезокси-5-окситетрациклина. Сульфосалицилловую соль преврашают в гидрохлоpèä обработкой соляной кислотой в водном $ етаноле. Перекристаллизация из смеси метанол, вода дает чистый гидрохлорид 4 6-дезокси1

5 окситетрациклана.

Пример 5. Аналогично примеру l.из

27,5 мг (0,1 ммоль) трифенилфосфина в

25 мл бенэола, 342 мг (1 ммоль) октакарбонила дпкобальта в 10 мл бензола и 399 мг (1 ммоль) 6-метилен-5- >кситетрациклина в 40 мл диметилформамида, содержашего

54 мг (1,5 ммоль) хлористого водорода, получен с -6-дезокси-5-окситетрациклин с сопоставимым выходом.

Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида d. -6»

-деэокси-5-окситетрациклина восстановлением 6-метилен-5-окситетрациклина или его гидрохлорида в органическом,растворите» ле в условиях гомогенного каталйза, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрошения и повышения стереоселективности процесса, б-метилен, -5 окситетрациклин. или его гидрохлорид восстанавливают смесью октакарбонила дикобальта, трифенилфосфина и минеральной .кислоты в моляРном соотношении 6 метилен-5- окситетрацжа-. лин4 октакарбонил дикобальта; трифенилфосьфин: минеральная. кислота как 1,0;0,1-5:

lO 1-0,2: 1,5-3,5 в инертной атмосфере при 80-115 С.

2. Способпоп. 1, отличаюшийс я тем, что в качестве минеральной кислоты используют соляную кислоту.

3, Способ по пп, 1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем что используют молярныь соотношения реагентов 1,0: 1,0;О, 1: 1,5.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве растворителя приСоставитель Б. Чернов

Техред М. Левицкая корректор Е. Папп

Редактор E.. Дейч

Заказ 3827/707 Тираж 553 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитетЬ Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113036, Москва, ЖЗВ, Раушская наб., д. 4/8

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 меняют смесь бензолдиметилформамид или бензол диме1 илааетамид. б, Способ по и, 1, о т л и ч а ю m и и " о

cs тем, что, продесс ведут при 90-96 С, 6. Способ по и. 1, отличающ и и с и тем, что, для создании инерт.ной атмосферой используют азот или орган,