Способ получения производных цефалоспорановой кислоты или их солей

ОПИ АНйЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 576948

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.12.73 (21) 1985257/04 (23) Приоритет — (32) 26.12.72 (51) M. К.тт.

С 07 0 501/60//

l/А 61 К 31/545

Государственный комитет

Соввта Министров СССР оо делам изобретений н открытий (31) 318340 (33) США (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень №38 (531 УДК

547.816.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 15.11.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Дэвид Виллнер и Леонард Брус Краст (младший) (США) Иностранная фирма

"Бристоль — Мейерэ Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

11-и Н0 СН-Соя

° н61

Н0 СН ГОРН

1

cíô Х

600а м 5

0 и

С,Ht5 и-N

C00R

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорановой кислоты общей формулы 1, обладающих фармацевтической активностью.

В литературе описан способ получения цефалексина — производното цефалоспорановой кислоты,— обладающего антимикробным действием. В то же время отсутствуют какие — либо сведения о способе получения производных цефалоспорановой кислоты общей формулы 1, в некоторых случаях превосходящих по своему действию цефалоксин.

Целью изобретения является способ получения соединений общей формулы 1

roe R — водород или эфирная группа, сложная силильная эфирная группа, или их солей.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения общей фоттмульт 11

2 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 111 где R — галоид или оксигруппа.

Реакцию ацилирования проводят в присутствии третичного амина, например триэтиламина, NIN1g, диметиланилина, этилпиперидина или хинолина.

После реакции ацилирования удаляют группу, защищающую аминогруппу, и соединение формулы 1, в случае необходимости переводят в соль.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в

15 Виде соли.

Соединения формулы 11 получают путем замещения 3 - ацетоксигруппы в 7 - аминоцефалоспорановой кислоте 5 - меркапто - 1,2,3 - триазолом или его солью. Соединения формулы 11 используют в

20 виде пивалоилоксиметилового, ацетоксиметилового, метоксиметилового или фенацетилового эфира.

Пример 1. 7 - (D-а-амино-а- (поксифенил) ацетамидо) - 3 (- $ - (1,2,3 - триазол - 5ил)тиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая

25 кислота.

576948

К суспензии 93,9 г (0,3 моля) 7 - aMmo - 3-(1,2,3 - триазол - 5 - ил - тиометил) - 3 - цефем - 4- карбоновой кислоты в 1400 мл сухого дихлорэтана добавляют при перемешивании 81 мл (0,58 моля) триэтиламина, а затем 50 мл (0,39 моля) N,Nо

-диметиланилина. После охлаждения до 12 С добавляют в течение 15 мин 76,2 мл (0,6 моля) триметилхлорсилана. Еще через 15 мин смесь медленно доводят до кипения, а после кипячения в течение

45 мин с обратным холодильником раствор охлаждают до 5 С и добавляют в течение 30 мин

0,354 моля хлоргидрата хлорангидрида D (-) - аамино - а- (n оксифенил) уксусной кислоты. о

Смесьперемецтивают в течение 1 чпри 5 С, затем удаляют охлаждение и доводят температуру смеси до 18 С. Добавляют 1 л воды и при перемешивании доводят рН до 2,2 добавляя 20%-ный раствор

NaOH . Водную фазу отделяют, а дихлорметановый слой и осадок отбрасывают. Под слоем эфира (1 л) рН раствора доводят до 2. Водную фазу перемешивают 15 мин с 20 г угля, фильтруют и под слоем свежей порции эфира доводят рН до 4. После кристаллизации и перемешивания в течение 1 ч при

20 С кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой, а затем ацетоном и высушивают на воздухе. После вакуумной сушки над Р О получают твердую 7 - (О -a- амино - ci- (, и

-оксифенил) ацетамидо) - 3 (- S - (1,2,3 - триазол - 5-ил) тиометил - 3 - цефем - 4- карбоновую кислоту.

Данные ИК- и ЯМР- спектроскопии подтверждают строение полученного соединения.

Пример2.7- (О- (а- амино-n-и- оксифенилацетамидо) - 3- (- S- 1,2,3 - триазол- 5

-ил) тиометил) - 3.- цефем - 4- карбоксилат натрия.

K перемешиваемой водной суспензии 7 - (О - (а

- амино - а- и - оксифенилацетамидо) - 3 - (S(1,2,3 - триазол - 5 - ил) метил) - 3 - цефем - 4-карбоновой кислоты (0,8 ммоля) в амфотерной форме добавляют 1 н. водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре до получения прозрачного раствора (рН 10,8) . Этот раствор немедленно подвергают лиофильной сушке и получают неочищенный твердый 7 - (О-(a - амина - а - п- оксифенилацетамидо) ) - 3- (S- (1,2,3- триазол5 - ил)тиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоксилат натрия.

Пример 3. 7 - (О - (- а - амино - а - (и-оксифенил) ацетамидо) - 3 - (S - (1,2,3 - триазол - 5ил)тиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

К суспензии 16 r (О 05 моля) 7 - амино - 3 - ($

- (1,2,3 - триазол- 5- ил) тиометил- 3- цефем- 4— карбоновой кислоты в 150 мл дихлорметана добавляют 13,5 мл (0,092 моля) триэтиламина, 15 мл (0,118 моля) N,N - диметиланилина и при 7 — 15 С

19,1 мл (0,15 молей) триметилхлорсилана. После охлаждения в течение 15 мин смесь кипятят с обратным холодильником E течение 25 мин, охлажлают до 5 С и добавляют 0,061 моля хлоргидрата хлорангидрида О - (-) - а- амино - а- (n

45

55 примерно до — 12 С. Охлаждение устраняют при повышении температуры до 0 С. В этот момент подводят баню с ледяной водой и смесь перемешивают в течение 3 ч при 2 — 3 С. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч без охлаждения при этом температура повышается до 20 С. Добавляют 60 мл метанола и перемешивание продолжают в течение

15 мин при комнатной температуре. Затем реактщонную смесь переносят в круглодонную колбу и упаривают под вакуумом. Остаток суспендируют в

500 мл этилацетата и экстрагируют трижды по

150 мл 5%- ного раствора бикарбоната натрия, Соединенные бикарбопатные экстракты промывают этилацетатом. Этилацетатные растворы объединяют и высушивают над сульфатом натрия, а затем упаривают досуха и получают 5,11 г остатка. К

-оксифенил) уксусной кислоты. Смесь перемешивают при температуре 10 — 12 С в течение 1 час, а затем добавляют 150 мл воды и после перемешивания в течение 15 мин смесь фильтруют, водную фазу отделяют, доводят рН до 2 с помощью 20%-ного раствора гидроокиси натрия, добавляют 10г утля и после перемешивания в течение 15 мин смесь фильтруют. К раствору добавляют эфир (150 мл) и при перемешивании доводят рН до 4 с помощью

20 o-ного раствора NaOH. Водную фазу отделяют, фильтруют и к ней добавляют 50 мл ацетонитрила.

После кристаллизации получают твердую 7 - (О-(— ) - а- амино - n- (n - оксифенил)ацетамидо) - 3

- ($ - 1,2,3 - триазол - 5 - ил) тиометил) - 3 - цефам

- 4 - карбоновую кислоту, Пример 4.А,7-(D-а-трет. бутоксикарбониламино -n- (n - оксифенщт— ацетамидо) - 3-(1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил)3 - цефем - 4- карбоновая кислота.

К суспензии 7 - амико - 3 - (1,2,3 - триазол - 5- илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты (12,0 r, 38,0 ммолей), -в 200 мл сухого дихлорметана добавляют 17 мл 1,1,1,3,3,3 - гексаметилдисилазана (81,8 ммолей). Смесь перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником до получения прозрачного раствора 2 час, а затем в течение еще 1 ч. Растворитель упаривают и маслянистый остаток перегоняют под высоким вакуумом в течение 12 ч. при комнатной температуре.

Пенистый остаток растворяют в 170 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) и охлаждают до 0 перед введением в другую реакционную смесь.

D а - трет. - бутоксикарбониламино - а- (4-оксифенил) уксусную кислоту (8,8 r, 33 ммоля) растворяют в 290 мл ТГФ. Раствор перемешивают и охлаждают до -20 С. К смеси последовательно добавляют N - метилморфолин (3,2 г) и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (4,6г) таким образом, чтобы температура смеси не поднималась выше — 10 С. Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре от -12 до -15 С.

Затем ее охлаждают до — 20 С и к ней добавляют сразу тетрагидрофурановый раствор силилированного материала, при этом температура повышается

576948

6 до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение полутора часов. Затем добавляют 4,44 г хлоргидрата хлорангидрида (0,02 моля) D (— ) - 2(4 - оксифенил) глицина при 22 С в течение

30 мин. После перемешивания в течение 2 ч при

22 С добавляют 20 мл метанола, а через 30 мин добавляют 50,мл воды. Затем доводят рН до 2,1с . помощью 20%- ного раствора гидроокиси натрия и осадок отфильтровывают. Водный слой отделяют и

1р перемешивают в течение 10мин с 2г обесцвечивающего угля, фильтруют, добавляют 50 мл эфира и доводят рН до 4 с помощью 20%- рого раствора гидроокиси натрия. Водную фазу отделяют, добавляют такой же объем метанола и в раствор вводят затравочные кристаллы. После выдерживания в течение 12 ч при температуре 10 С получают 400 мл

7 - (D - а - амино - а - (n - оксифенил)ацетамидо) -3 - (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4-карбоновой кислоты: бикарбонатному раствору добавляют этилацетат и доводят рН смеси до 2 с помощью 42,5 - ного раствора НзРО . Осадок, образующийся на поверх ности раздела, собирают фильтрованием. Этилаце татный слой отделяют и водную фазу. снова экстра гируют этилацетатом. Объединенные экстракты вы сушивают над сульфатом натрия и раствор упаривают до 200 мл. Полученный концентрированный раствор добавляют по каплям при перемешивании к 2 л циклогексана, в результате чего происходит выпадение осадка. Осадок отфильтровывают, промывают циклогексаном и высушивают на воздухе.

Получают 6,55 п7 - (О -а- трет. бутоксикарбониламино -а- (n - оксифенил) ацетамидо) - 3 - (1,2,3-триазол - 5 - илтиометил) - 3 цефем - 4 - карбоновой кислотьь

Б. 7 - (О - а - амино - n - (и - оксифенилацетамидо) - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил)

- 3 - цефем - 4- карбоновая кислота.

6,5 r (11,55 молей) 7 - (D - n- грет. бутоксикарбониламино - а - (и - оксифенил) ацетамидо) - 3- (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4-карбоновой кислоты растворяют в 175 мл

98 — 100%- ной муравьиной кислоты в отсутствие

:влаги. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Часть раствора (125 мл) упаривают под вакуумом до образования в остатке душистого масла. Полученное масло затем подвер гают азеотропной перегонке трижды с 70 мл толуола под вакуумом. Остаток суспендируют в 700 мл смеси воды с метанолом (80:20) и перемешивают в течение 30 мин до растворения большей исти твердых частиц, а затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают 1,5 г активированного угля, в течение 20 мин.

Уголь отфильтровывают через прокладку из "целита", затем раствор подвергают лиофильной сушке в

8 отдельных круглодонных колбах емкостью на

100 мл. Вес высушенного материала составляет

2,415 r. После перекристаллиэации получают всего

0,923 r 7 - (D - а - амина - n - (n - оксифенил) ацетамипо) - 3 - (1,2,3- триазол - 5- илтиометил)-3 - цефем 4 - карбоновой кислоты. Структура полученного соединения подтверждена спектром

ЯМР, который указывает на присутствие 1/3 моля металла.

Найдено, %: С 45,77: 44,36; Н 4,44; 4,34, N 16,61; 1 6,52; S 13,01; 13,01.

С, аН, а!ч605бг НгО 1/3 СНзОН.

Вычислено, %: С 44,83; Н 3,38; N 17,10;

S 13,10.

Пример 5.Получение7-(О - а - амино - а-(n - оксифенил) ацетамидо) - 3 - (1,2,3 - триазол - 5- илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты через хлоргидрат хлорангидрида.

К суспензии 6,26 г (0,02 моля) 7 - амино - 3-(1,2,3 - триаэол - 5 - ил) тиометил - 3 - пефем - 4-карбоновой кислоты в 150 мл дихлорметана добавляют по каплям 5,6 мл (0,04 моля) триэтиламина, 5 мл N,N - циметиланилина и 7,62 мл (0,0 моля) хлорметилсилана, а затем смесь медленно доводят

Пример 6, Ацетоксиметиловый эфир 7 - (О-n- амино - (n - оксифенил) - ацетамидо) - 3 - (1,2,3триазол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4- карбоновой кислоты.

К раствору ацетоксиметилового эфира 7

25 — амино - 3 - (1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3-цефем - 4 - карбоновой кислоты в 30 мл этилацетата добавляют 0,20 молей пиридина. Смесь охлаждают льдом и перемешивают при добавлении

ЗО

0,010 моля хлоргидрата хлорангидрида О - (— ) - 2- и - оксифенилглицина в 30 мл этилацетата и течение более 10 мин. После охлаждения в течение 12 мин продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч, Затем смесь промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, 0,1 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают и упаривают под вакуумом с получением в остатке целевого ацетоксиметилового эфира

7 - (О -а- амина - (n - оксифенил) ацетамидо) - 34 -(1,2,3 - триазол - 5 - илтиометил) - 3 цефем - 4-карбоновой кислоты в виде масла, кристаллизующегося при растирании в циклогексане.

При замене хлоргидрата ацетоксиметилового эфира 7 - амино - 3 - (1,2,3 - триазол - 5

4 -илтиометил) - 3 - цефем - 4- карбоновой кислоты, применяемого в вышеописанной методике, на

0,009 моля хлоргидрата пивалоилоксиметилового, метоксиметилового, ацетонилового или фенацилового эфира 7 - амино - 3 - (1,2,3 - триазол - 5-илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты получают, соответственно, пивалоилоксиметиловый, метоксиметиловый, ацетониловый или фенациловый эфир, соответствующий указанному ацетоксиметиловому эфиру.

Формула изобретения. Способ получения производных цефалоспора60 новой кислоты общей формулы с D (--) конфигу576945 подвергают взаимодействию с соединением формулы 111

S-И go СН-СО%

1 нМ

5 где R — .оид или оксигруппа, в npncyrcmm

m, третичного амина с последующим в случае необхоС003 Н димости снятием защитной группы у аминогруппы и выделением целевого продукта и свободном виде илн в виде соли

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 применяют в виде п ива лоилоксиметилового, ацетоксиметилового, метоксиметилового или фенацилового эфира.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Chemistry of Cephaiosporin Antibiotics, R.R.

Cliouette, P.À. Penninaton. Org. Chem, 36, и 9, 1259-1267, 1971. 2. Патент ФРГ, Р 2011375, кл. С07 d А61К, значения, или его соль 20 опублик. 70. рацией боковой цепи где R — водород, эфирная группа или сложная силильная эфирная группа, или их солей, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы 11 о ен Х„.sr

С001 где R имеет указанные

Составитель А. Анисимов

Техред А. Демьянова

Корректор А. Лакнда

Редактор А. Емельянова

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2955/703

Филиал ППП " Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4