Способ получения -ацильных производных дезаланилтетаина

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕН1У

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 569282 (61) Дополнительный к петен ry (22) ЗаявлЕно 25.07.74 (21) 2048486/04 (23) Приоритет — (32) 26.07.73 (51) M. Кл

С 07 Г 103/52

Государственный намнтет

Совета Мнннстров С".Ср оо делам нзобретеннй н отнрытнй (31) P--164318 (;В) 11НР (43) Опубликовано 15.08.77. Бюллетень №30 (53) УДК 547 964 4.07 (088.8) (45) Дата опубликования онисания11.07,77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Едвард Боровски, Малгожата Гуменяк, Мацей Смулковски, Ханна Войцеховска, Хенрык Хмара и Войцех Грушецкн (ПНР)

Иностранное предприятие

"Политехника Гданска" (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1ч - АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ДЕЗАЛАНИЛТЕТАИНА

Изобретение относится к способу получения новых И - ацильных производных дезаланилтетаина соединений, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медтцине.

В пеппщной химии широко известны способы ацилирования аминокислот и пептидов N - карбоксиангидридами аминокислот, хлористоводородными солями хлорангндртщов аминокислот, а также широко используется в пептидном синтезе метод смешанных ангидридов 11) .

Целью изобретения является синтез новых Nацильных производных деэаланилтетаина, которые

1 обладают повышенной устойчивостью к воздействию таких инактивирующих энзнмов, как пептидо- 15 гидролаэы, и проявляют высокую противобактериальну ю ак тив ность.

Поставленная цель постигается предлагаемым способом получения N - ацильных производных деэаланилтетаина, заключаншимся в том, что дез- 20 аланилтетаин или тетаин ацнлнруloT в водной, водноорганической инн безводной среде с рН 7 — 9 Nкарбоксиангилрилами «х1инокислот, хлористоводородными солями хлораш кирилов аминокислот или методом смешанных ангидридов. 25

Пример 1. 15 мг дезаланилтетаина А в виде лиофилнэированного порошка суспенднруют в I мл сухого диметилформамида и после перемешиватптя к смеси добавляют 15 мг хлоргидрата хлорангидрида 0 - (- ) - a - амннофенилуксусной кислоты.

Реакцноннун. массу перемешивают в течение ч, добавляют 5 мл эфира и. выпавший осадок отфильтровывают; в осадке получают главным образом 0- a - амннофенилацстилдеэаланилтетаин.

Пример 2. К 15 мг дезаланнлтетаина А в

",1 мл диметилформамида добавляют 10 мт Nкарбоксильного ангидрида 0 - (- ) - a - аминофенилуксусной кислоты y N - метилмсрфолина, поддержинаютцего рН раствора в пределах 9. Через1ч иэ смеси отгоняют при пониженном давлении растворитель, получают в качестве главного продукта

0 - a - аминофенилацетилдеэаланилтетаин.

П р и м. е р 3. К 3,7 мг дезаланнлтетаина, растворенного в 0,5 мл воды, добавляют раствор

15 мг N - карбоксилозого ангидрида 1 . аланина в

0,5 мл тетрагидрофурана. Смесь выдерживают "0 ч прн 0 С, упаривают при пониженном давлении, в качестве главного продукта получают сырой тетаин В.

П р н м е р 4. К 3,7 мг деэаланилтетаина, растворенного в 03 мл волы. добавляют раствор (о 1ч 1

2,4 мг N - кя1бо сВ ип то a)!ill,ц и.тя L фени." аляниня в 0,5 мл цилн-tl..!ôf рмями я. Рсякни; иную

1 смесь вылерживанл 0 «0 Г, затем упяриаянл при пониженном давлении, в кячестяе тлявного пролуктя почучают 1 - фенилялянилдсзяляюопетаин.

1l р и м е р 5. К 37 мг,тсзяля илтетяина, растворенного в 5 мл буферного рястноря Михазлиса с рН 8,2 при 0 Г добавлянл. при интенсивном персмещивании раствор, содержаний 21,2 мг N - lp карбоксилового ангидрида 1 - аланина в 5 мл тетрагидрофураня. Реакционную лиссу выдс рживакп 20 ч при 0 С, затем упаривают пои пониженном давлении. Полученный сырой тетаин очицрнтт мегодом колоночной хроматографии ня силикагеле в 1я системе хлороформ - метанол - вода 16:4:0,5.

Выход составляет 707.

Пример 6. К 37 мг дезаланилтетаина В, растворенного в 5 мл буферного раствора с рН 10, при 0 С добавлянтт, интенсивно перемешивая, 2О

21,2 мг N - карбоксилсвого ангидрида L - алатптна.

Через 5 мин рН доводят до 7 и вьщеляют полученный тетаин В, как описано в примере 5. Выход 78%.

Пример 7. М 10 мг лиофилизата тстяина В, растворенного в 1 мл воды, добавляют раст ор 3 мг

N - карбоксилового ангидрида L . яланина в 1 мл тстрагидрофурана. Реакционную массу выдерживают 20ч при О С, упаривают при пониженном давлении. В качестве осночного продукта получают

1 - алянилтетаин В. 30

Пример 8. К 10M) лиофилизата тстаиня А, растворенного в 3 мл диметилформамида, добавляют раствор 4,4 лг N - карбоксилового ангидрида 0- a - аминофенилуксусной кислоты в 1 мл диметилформамида. Через 20ч реакции при 0 С смесь упаривают при пониженном давлении и в качестве главного продукта получают 0 - a - аминофенилацетилте таин А.

Пример 9. К 10 мг лиофилизата тетаина в

1 мл буферного раствора Михаэлиса с рН 8,2 добав- 4О ляют раствор 4,3 мг N - карбоксилового ангидрида

L - фенилаланина в 1 мл тетрагидрофурана. Через

20ч реакции при 0 С смесь упаривают при пониженном давлении. В качестве основного продукта получают L - фенилаланитлетяин. 45

Пример 10. К суспензии 330 мг бензоилтлицилфенилаланилаланина в 10 мл тетрагидрофурана добавляют О,ll мп N - метилморфолина, реакционную массу охлаждают до -10 С и добавляют

0,134 мл иэобутилхлорформиата. бО

После 15 мин интенсивного перемешивания при этой температуре вводят по каплям раствор 200 мг дезаланилтетаина в 5 мл буферного раствора Михаэлиса с рН 8,2, реакционную массу выдерживают 3 ч при 0 С. Тетрагидрофуран отгоняют при понижен- 55 ном давлении, доводят рН остатка до 6, продукт реакции экстрагируют этилацстатом. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток помсцтают в фосфатный буфер (рН 7,6) с добавкой

25 мг химотрнпоина. Реакционную смесь лсремеши- 60

В;! íB 1 р и 30" Г. зя холол1 рсяь нии .:н Jl.я т с l!! лнхиыо

xj ) f ыотряфии 1Ь)i: l! оочпо () ff " ll 3B!>B! Bfl!f cvF) сЦ !la р11 расти . ря .и ноlllff ло э. осадок оз, тс:тяня цс прифугировянием. Сырой теткин сорбнрунтг ня дезяктияировяниом тирозннном угле с послслуюшсй цссорбцией 67--ным водным раствором бутя

НОЛЯ. ЭКСтРаКт КОИЦЕKl О:С1У Нтт ЛРИ ПцинжСННОМ давлении и очищают методом козюяочной хроматографин ня силикагслс, злнируя месью бутан)Jlвода - метанол 10:10:1 (верхняя фаза) . Выход 403,.

Найдено,%: N 10,2, Выпи,-,efto, 7 N 10,36.

Масса иона 270.

Аналогично получены соединения, приведенные в таблице.

Соедине

0 - фснилаланилдезаланилтетаин

0 - Лланиндс заланилтетанн

Гли цнлдс зяланитп ет аин

1 - Тирозилдезяланилтстаин

L - Валилдезаланилтстаин

L - Норв апилде заланилтетаин

L - Лейшпстезяляни:ттетяин

Е. - Изолсйшцгдезяляии.не a;ill

L - Норчейцилдезалянилтетяин р - Аланилдсзалянилтетяип а - Аминоизобузирилчезяланилтстяи

L - а - Аминобутиркчдсзатянилтетаи

1 - а - Аминофсниляцетилдезялянилз

О - Бснзилсерилдезалякилтстяин

S - Бензилцистеинилдеэаланилтетаив

Саркозилдезаланилтетаин

1 - N - Мстилаланилдезаланилтетаин

N - Фенилглицилдезяланилте таин

0 - Фснилаланилтетаин

0 - Аланилтетаин

Глицилтетаин

L - Тирозилтетаин

1 - Валилтетаин

L - Норвалипетаин

L - Лейцилтетаин

1 - Иэолейцилтетацн

L - Норлейцилтетаин

L - Аланилтетаин

a - Аминоизобутир илтетаин

1 - а - Аминобутирилтетаич

L - а - Аминофенилацетилзетаин

0 - Бенэилсерилтстаин

S - Бензилцистсинилтетаин

Саркозилтетаин

L - N - Метилялянилтетани

N - Фенилглицилтетяин

5

3

3

4

3 н 3 н 4 етяин4

4

3

7

7

9

9

9

9

8

9

Строение получс:ятых веществ подтверждено тонкопленочной, бумажной хролатогряфисй и биохроматограф ней.

Составитель В. Волкова

Техред 3. Фанта

Редактор Е. Хор и на

Тираж 553 Подписное

ЦПИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретения и от крыгия

I 13035, Москва, Ж- 35, Раушскаа наб., д. 4/5

Заказ 2020/693

Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, .

Формула изобретения

Способ получения N - ацильиых производных дезаланилтетаина, о т л и ч а ю цт и и с я тем, что дезаланилтетаин или тетаин ацилируют в водной, водиооргани юской или безводной среде с рН 7-9 N. карбоксиангидридами аминокислот, хлористоводородными солями хлорант идр ядов аминокислот илн мет одоа1 смешанных ангидридов.

Источники информации, принятые но внимание при эк сне ртиэе:

1. 111репер 3., Любке К. Пептиды, М.. "Мир" 1957 с. 116.

Корректор Д. Мельниченко