Способ получения 5- -бром-6 фторпроизводных прегнана

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1i) 568372 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.11,72 (21) 1843943/04 (23) Приоритет (32) 02.11.71 (51) М. Кл. С 07 P 5/00

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оа делам изобретений и открытий (31) Р— 151352 (33) ПНР (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (43) Опубликовано 05.08.77, Бюллетень № 29 (45) Дата опубликования описания07.07.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чеслава Данута Ксенжны, Мариа Скибиньска, Тереса Ушицка-Хорава, Романа Яворска, Мариа Малиновска и Барбара Соколовска (ПНР)

Иностранное предприятие

"Институт Пржзмыслу Фармацойтичнего" (71) Заявитель (ПНР) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Бй — БРОМ вЂ” 6 P — ФТОРПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА

2 5

СО

СН,З, I

СО

-- — R1 2

Z0

ВгF

Изобретение относится к способу получения новых галоидсодержащих стероидов, а именно

5п-бром -6Р- фторпроизводных прегнана, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения 5а-бром -6P- фторстероидов ряда прегнана с защищенными 16, 17-диоксигруппами путем обработки Ь5 -ненасыщенных стероидов фтористоводородной кислотой в присутствии N - бромацетамида.

Основанный на известном способе, предлагаемый способ получения 5o .-бром -6P- фторпроизводных прегнана общей формулы: в которой R> — водород, гидроксил или ацетоксил;

Вз — водород, гидроксил, ацетоксил или метил, или

R и В2 вместе могут образовывать двойную связь или изопропилидендиоксигруппу; R3 — водород или ацетоксил; Z — водород или ацетил, заключается в том, что соединение общей формулы в которой R, — Вз u Z имеют вышеприведенное значение, обрабатывают безвотптым фтористым водородом и N- бромпроизводным органического соединения, являющегося источником положительного иона брома, например 1,3-дибром -5,5- диметилгидантоином либо N - бромацетамидом, в присутствии основания Льюиса в среде галоидалкана либо обрабатьвают водным раствором фтористого водорода и N-бромпроизводным органического соединения в среде галоидалкана, после чего продуктт выделяют известным способом.

568372

В качестве основания Льюиса применяют обычно тетрагидрофуран (ТГФ) или диметилформамид, а в качестве галоидалкана — хлористый метилен или хлороформ, Пример 1. 5а-Бром -бр- фтор -16а- метил-Зр- 17а- диокси -Sn- прегнан -20- он.

В полиэтиленовый реактор вводят 35 мл (1,75 моль) безводного фтористого водорода, охлаждают до — 70 С, добавляют 55 мл (0,68моль)

ТГФ, приливают раствор 1,86 г (0,0065 моль) 10

1,3-дибром -5,5- диметилгидантоина в 120 мл хлористого метилена, медленно добавляют 3,45 r (0,01 моль) 16а-метил -3P, 17а-диокси -5- прегнен-20-она и перемешивают 3 час при (— 70) о (— 50) С. Реакционную смесь нейтрализуют 15

20%-ным водным раствором аммиака, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водным раствором сульфата натрия и водой, сушат безводным сульфатом натрия, вьшаривают досуха и остаток (4,4г) кристаллизуют из этанола, получая 3 г хроматографически чистого целевого соединения, т.пл. 208 — 210 С; (а) = — 72,8 (0,2%, хлороформ) .

Вычислено, %: С 59,32; Н 7,69.

Сг2 Нз4ВгРОз. 25

Найдено,%: С 59,71; Н8,03.

В примерах 2 — 11 проводят опыт, как в примере 1, и получают хроматографически чистый продукт (во всех примерах).

Приме р 2. 5а-Бром — бр- фтор -3)3, 16а, 30

17а-триокси -5n- прегнан- 20- он.

Используя 35 мл (1 75 моль) безводного фтористого водорода, 70 мл (0,86 моль) ТГФ, раствор

1,79 г (0,013 моль) N -бромацетамида в хлороформе и 3,48г (0,01 моль) ЗД 16а, 17а- триокси -5- 35

-прегнен -20- она, получают реакционную смесь, которую нейтрализуют, экстрагируют смесью хлороформ — бутанол и остаток (4,4 г) после выпаривания кристаллизуют из смеси бензол — циклогексан. Выход 2,8 г, т.пл. 171 — 174 С; (n) 2 = — 40

53,2 (0,5%, метанол).

Пример 3. 5й — Бром -6P.ôòîð -lán- метил-3P-окси-5с прегнан-20-он.

Из 60 мл (3 моль) безводного фтористого водорода, 60 мл (0,74 моль) ТГФ, раствора 1,8 г 45 (0,0063 моль) в хлористом метилене и 3,3 г (0,01 моль) 16й-метил -3P- окси -5- прегнен -20-она, растворенного в хлористом метилене, получают продукт-сырец, который кристаллизуют на смеси ацетон -циклогексан. Выход 2,2 г;т.пл. 195 — 200 С; 50 (а), = — 117 (1%, хлороформ) .

Вычислено, %: С 61,54; Н 7,98, С2gH34BrFOz.

Найдено,%: С 61,33; Н7,97.

Пример 4. 5а-Бром -6p-фтор -16а, 17й-изо- 55 пропилидендиокси -3P- окси -5а. прегнан -20- он.

Применяя 60 мл (3 моль) безводного фтористого водорода, 30 мл (0,37 моль) ТГФ, раствор

1,86 r (0,0065 моль) 1,3-дибром -5,5- диметилгидантоина в хлористом метилене и 3,9 r 60 (0,01 моль) 16а, 17й-изопропилидендиокси-3P.îêñè -5- прегнен -20-она, получают 4,7 г продукта-сырца, который кристаллизуют из 80%-ного водного этанола. Выход 2,85 г; т.пл. 226 — 227 С; (а) z = — 12,4 (1%, хлоооформ) .

Вычислено,%: С 59,14; Н7,44.

С г4НзьВгРО4

Найдено,%: С 59,44; Н 7,38.

Пример 5. 3,16-Диацетат 5й-бром -бр-фтор-3P, 16а, 17й-триокси -Sn- прегнан -20-она.

Из 34 мл (1,7 моль) безводного фтористого водорода, 51 мл (0,63 моль) ТГФ, раствора 1,86 г (0,0065 моль) 1,3-дибром -5,5- диметилгидантоина в хлористом метилене и 4,3 г (0,01 моль)

3,16-диацетата Зp, 16а, 17а-триокси -5- прегнен-20- она получают 5,3 г продукта-сырца, который кристаллизуют из 95%-ного водного этанола. Выход

3,8 г; т.пл. 204 — 207 С; (а) = — 56,0 (1%, хлороформ) .

Вычислено,%: С 56,50; Н 6,83.

С2 g Нэ6 ВгЕОь °

Найдено,%: С 56,93; Н 6,92.

Пример 6. 21 — Ацетат 5а-бром -бр- фтор -ЗД

17а, 21-триокси -5й- прегнан -20-она.

Используя 8 мл (0,4 моль) безводного фтористого водорода, 8,0 мл (0,1 моль) ТГФ, 0,51 г (0,0018 моль) 1,3-дибром -5,5- диметилгидантоина и 1,17 г (0,003 моль) 21-ацетата З)3, 17а, 21-триокси-5- прегнен -20- она, растворенного в хлористом метилене, получают 1,4 r продукта-сырца, который кристаллизуют из смеси ацетон-циклогексан. Выход 0,95 г; т.пл. 173 †1 С; (а) о = -15,5 (0,4%, хлороформ) .

Вычислено,%: С 56,45; Н 7,00.

С 2э Нз4ВгРОв.

Найдено,%: С 56,48; Н7,08.

Пример 7. 3,21 — Диацетат 5а бром -ба-фтор-3P,17n, 21-триокси -5n- прегнан -20-она.

Бромфторирование 3,21-диацетата ЗР, 17а, 21-триокси -5- прегнен -20-она проводят, как в примере 6, используя те же молярные количества реагентов, и получают 1,5 г продукта-сырца, который кристаллизуют из смеси ацетон-циклогексан.

Выход 1г; т.пл. 195 — 197 С; (а) = -6,5 (1%, хлороформ) .

Пример 8, 3,17, 21-триацетат 5й бром -6P-фтор -3P, 17Р, 21-триокси -5а-прегнан -20- она.

Бромфторирование 3,17, 21-триацетата Зр, 17а, 21-триокси -5- прегнен -20- она проводят аналогично примеру 6, применяя те же молярные количества реагентов, и выделяют 1,7 г продукта-сырца, который кристаллизуют из ацетона. Выход 1,1 г; т.пл.

182 — 183 С; (а) = — 44,6 (1%, хлороформ).

Пример 9. 3-Ацетат 5а-бром -6P-фтор-3P-окси- 16-прегнен -20- она.

Из 8 мл (0,4моль) безводного фтористого водорода, 12 мл (0,15 моль) ТГФ, 1,6 г (0,0055 моль)

1,3дибром -5,5-диметил -гидантоина, 40мл хлористого метилена и 3,56 г (0,01 моль) 3-ацетата

Зр-окси -5,16- прегнадиен -20- она получают 4,5 г

568372

СН>В !

С0

З1

- --3

Составитель В. Пастухова

Техред А. демьянова

Редактор Т, Шарганова

Корректор И. Гоксич

Заказ 1799/52

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного коьитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 продукта-сырца, которьй кристаллизуют из метанола. Выход 3,2 г; т.пл. 182 — 184 С; (й)

= — 29,4 (1%, хлороформ); Лмакс 238 нм; Е1 см 1%

МеОН

213.

Вычислено,%: С 60,66; Н7,09. 5

С 231132 Вг оз

Найдено,%: С 60,54; Н7,12.

Пример 10. 3- Ацетат 5й-бром -6Р- фтор -ÇP-окси -16- прегнен -20-она.

Бромфторирование 3-ацетата Зр-окси -5,16- 1р

-прегнадиен -20- она проводят, как в примере 9, но при температуре (— 10) — (— 20) С в течение

30 мин. Выход 3,1 г; константы те же, что и в примере 9.

Пример 11. 3 - Ацетат 5й- бром - 6p- фтор - 15

- 3/1 - окси - 16 - прегнен - 20 - она.

Бромфторирование 3 - ацетата 3Р- окси- 5,16прегнадиен -20- она проводят аналогично примеру 9, но используя 1,45 г (0,005 моль) бромирующего агента и проводя реакцию при (— 5) — 5 С 20 в течение 30 мин. Выход 2,7 г, константы те же, что и в примере 9.

Пример 12. 3 - Ацетат 5й- бром - 6P фтор- 3P- окси- 16- прегнен- 20- она.

В полиэтиленовьй реактор добавляют 3,56г он (0,01 моль) 3-ацетата ЗР-окси -5,16- прегнадиен-20- она, приливают 40 мл хлороформа, при перемешивании охлаждают до (-20) — (-40) С, добавляют

4 мл (0,15 моль) 60%-ного водного раствора фтористого водорода и 1,6 г (0,0055 моль) 1,3-дибром- 80

-5,5- диметилгидантоина, перемешивают 30 мин при указанной температуре и, как в примере 9, выделяют 3,1 г продукта; т.пл. 180-183 С; (й) о

MeOH > / о

= — 30,4 (1%, хлороформ); Лмакс 238 нм Е1см

202. 35

Пример 13, 5й — Бром -6P-фтор -ÇP-окси -16- прегнен -20-он.

Бромфторирование Зф-окси -5,16- прегнадиен-20- она проводят подобно примеру 9, применяя те же молярные количества реагентов, и кристаллизуют продукт-сырец из 70%-ного водного этанола.

Выход 3 г; т.пл. 183 — 185 С; (й)2 1 = — 38,2 (1%, Меан хлороформ); Лмакс 238 нм; Е1см 227.

Вычислено,%: С 61,02; Н 7,31.

С2 1 H3Q Br F02.

Найдено,%: С 60,92; Н 7,25.

Формула изобретения

Способ получения 5й-бром -6Р- фторпроизводных прегнана общей формулы . Сй2яь

СО

Е1

----З

2 в которой R, — водород, гидроксил или ацетоксил;

R2 — водород, гидроксил, ацетоксил или метил, или

R1 и В2 вместе могут образовывать двойную связь или изопропилидендиоксигруппу; Вз — водород или ацетоксил; Z — водород или ацетил, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы вкоторой R>, R2, R3 и 2 имеют вышеприведенное значение, подвергают воздействию безводного фтористого водорода и N- бромпроизводного органического соединения, являющегося источником положительного иона брома, например 1,3-дибром-5,5- диметилгидантоина, в присутствии основания

Льюиса в среде галоидалкана либо подвергают действию водного раствора фтористого водорода и

N -бромпроизводного органического соединения в среде галоидалкана, после чего продукт выделяют известным способом.