Способ получения производных индолохинолизина или их солей

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

ОП ИС

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 564813

К fIATEHff (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.05,75 (21) 2133393/04 (23) Г1риоритет — (32) 07.05.74 (31) R1 — 536 (33) ВНР (43) Опубликовано 05.07.77. Бюллетень № 25 (45) Дата опубликования описания19.07.77

2 (5l) М. Кл С 07 0 459/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.834.2.07 (088,8) Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Эгон Карпати и Ласло Спорни, (ВНР) Иностранная фирма

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ" (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛОХИНОЛИЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к новому способу получения новых производных индолохинолиэина или

-их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Указанные свойства позволяют предполагать воэможность применения их в медицине.

Известны производные, 1 - диэамещенного иидолохинолизина, обладающие ценными фармацевтическимии свойствами, Способ получения этих соединений заключается, .10 в том, что соответствующие производные гексагидроиндолохинолиэина подвергают взаимодействию с производными акриловой кислоты t1), (2) .

Однако этот способ непригоден для введения. заместителя в положение 1 инцолохинолизидино- . 1> вого кольца, в котором метиленовая группа, при- . соединенная к атому углерода кольца, связана с остатком боковой цепочки через атом кислорода.

Предлагаемый способ получения производных индолохинолиэина общей формулы

2 где Ri — водород, С1 — С - алканоил или замещенный или незамещенный бенэоил;

R> — C> — С4 - алкил, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы 2 где Я имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с форьальдегидом при

80 — 250 С и полученное соедитн.ние формулы I, где

Ri — водород, выделяют или ацилируют для получения соединения формулы 1, где H, — алканоил или бензоил, образовавшийся продукт при необходимости гидролизуют и выделяют целевые продукты в виде соли или основания.

Формальдегид обычно берут в виде гараформальдегида с 1,5 — 3 - молярным избытком по отношению к количеству исходного соединения, с которым он реагирует.

Реакцию предпочтительно проводят при

160 — 170 С в течение 3 — 5 час.

5648(3

Для синтеза соединений формулы 1 где R> ацил, соединения формулы f, где R2 - водород, ацилируют подходящим агентом, например ангидридом алифатической карбоновой кислоты, таким, как уМсусный или пропионовый ангидрид, замещенной ароматической карбоновой кислотой, такой, как бензойная кислота, и их галоидангидридом, таким, как триметоксибензоилхлорид.

Количество ацилирующего агента зависит от активности исходного соединения и может составлять 1 — 10, предпочтительно 1 — 5 моль на 1моль исходного соединения. При использовании значительного избытка жидкого ацилирующего агента последний может служить одновременно и растворителем.

Для ускорения ацилирования к реакционной смеси может быть добавлен катализатор, например йод. Когда в качестве ацилирующего агента используют свободную кислоту, к реакционной смеси предпочтительно добавляют дегидратирующий агент, например дициклогексилкарбодиимид.

Может быть добавлен также и акцептор кислоты, например третичное органическое основание, такое, как пиридин и триэтиламин.

Апилирование обычно проводят в присутствии растворителя, например избытка ацилирующего агента, такого, как пропионовый ангидрид, или третичного органического основания, например пиридина, а также в присутствии инертного органического растворителя, например диметилформамида (ДМФА) .

Для проведения ацилирования преимущественно используют безводные растворители.

Гидролиз соединений формулы 1, в которых R ацил,) проводят в присутствии кислоты или основания.

Свободные основания формулы 1 могут быть переведены в соли с помощью фармацевтически приемлемых минеральных или органических кислот.

Из солей после обработки основанием могут быть выделены соединения формулы Т в виде свободных оснований.

Соединения формулы I содержат асимметрический атом углерода и поэтому могут существовать в виде отдельных оптически активных изомеров и рацематов. Индивидуальные оптически активные изомеры могут быть выделены известным способом на любой стадии синтеза, например после получения соединений формулы Т, где R> — водород. В этом случае для ацилирования используют о активные изомеры.

В примерах 1 — 6 ИК-спектр снимают в таблетках броми стого калия.

Пример 1. 1 - Гидроксимепя - 1 - этил1,,3,4,6,7 - 12, 12в - октагнлроиндоло - (2,3-а)-хинолизин, 10,0г (28;5 ммоль) 1 - атил - 2,3,4,6,7,12-гексагидроиндоло - (2,3, — а) - хинолизинперхлората растворяют в 100 мл;о.хлорметана, в атмосфере аргона при непрерывном перемешивании добавляют к раствору 75 мл дистиллированной воды и 20 мл

2 н. едкого натра, перемешивают 10 мин, отделяют органическую фазу, сушат ее над безводным карбонатом калия и фильтруют. Фильтрат концентрируют . в вакууме в атмосфере аргона до объема 15 мл, добавляют 2,0 г (66,8 ммоль) параформальдегида, упаривают растворитель в вакууме и нагревают остаток при 160о — 170OC (температура бани) в течение 4 час в закрытом сосуде.

Полученное стеклообразное вещество растворяют в горячем метаноле, охлаждают, выдерживают в холодильнике, отфильтровывают осадок, промывают метанолом и получают 4,15 r белых кристаллов, т.пл. 232 — 234 С. После перекристаллизации иэ десятикратного объема метанола выход 3,45 r, (42,7%) т.пл. 235 — 236 С.

Вычислено,%: С 76,02, Н 8,51, N 9,85.

С с сс Н2 4 М 2 Ос

Найдено, %: С 76,16; Н 8,61; N 10,18.

ИК - спектр, см : 3380 (индольная - NH);

3140 — 2980 (ОН), ЯМР- спектр (ДМСО-д т:0,7 (1Нсиндольная)

N H); 2,60 — 3,20 (4Н, ароматические протоны);

4,33 (1Н, OH); 6,52 (1Н в положении анелляции).

Пример 2, 1 - Ацетоксиметил - 1 - этил-1,2,3,4,6,7 - 12, 12в - октагидроиндоло - (2,3- а)"хчнолизин.

2,50г (8,82 моль) 1- гидроксиметил. 1- этил-1,2,3,4,6,7,12, 12в - октагидроиндоло - (2,2 — a)хинолизина растворяют в 15 мл уксусного ангидрида, выдерживают трое суток лри комнатной температуре, упаривают в вакууме, перемешивают маслообразный остаток с 5Яным бикарбонатом натрия, отфильтровывают осадок, промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают сначала иэ водного метанола, а затем из метанола. Получают

1,75 г (61,2%) блестящих кристаллов, т.пл. 96-970, Вычислено,%: С 73,59; H 8,03: N 8,58.

С2 О Н2 6 ) )2 02, Найдено,%: С 73,S9; Н 8,06; N 8,66.

ИК - спектр, см : 3370 (индольная - NH);

1720 (-С-О).

ЯМР - спектр (ДМСО - de).. т:",40 — 3 02 (4Н, ароматические протоны); 5,62 (21!с CH,— СΠ— СН2-); 6,51 (1H, в положении апелляции);

7с76 (ЗНс СНз CO-) 5Q При м е р 3. 1- Пропионилоксиметил - 1- этил- 1,2,3 - 4,6,7,12, 12в - октагидроиндоло - (2,3 — а.2- хинолизин.

К раствору 0,50 йода в 100 мл лропионового ангидрида небольшими порциями добавляют 3,0 г б5 (10 5 ммоль) 1 - гидроксиме.п л - 1 - атил

1,2,3,4,6,7,12,12в - октагидроиндоло - (2,3 — а)-хинолизина до образования красного раствора, выдерживают 15 мин при 50 С в водяной бане и (бчас при комнатной температ>рес вь IHBHK)T на

6О лед, подщелачивают 40%-ным едким натром (AH

5648! 1 Заказ snae/22) Тираж 553

Филиал П)1() "))aiein ". г. Ужгород, ул. Г!роектпая, 4

10 — 11) и экстрагпруют 50, 30 и 20 мп цихлорэтана

Объединенные органические экстракты сушат над ."ульфатом магния, фильтруют, упаривают в вакууме и перекристалнизовывают маснообразный остаток из метанола. Получают ?, )0 r (59,1%) белых кристаллов, т.пл. 107 — 108 С.

Вычислено,%: С 74,08; H8,29; N 8,23.

С22 H28N2o2

Найдено,%: С 74,14; Н 8,44; N 8,12.

ИК - спектр, см 3390 (индольная - NH); 10 !

718 (-С-О).

Пример 4. 1 - Вензоилоксиметил - 1 - этил- ),2,3,4 6,7. 2,128 - октагидроиндоло - (2,3 — а)хинонизин.

2,0г (7,02ммоль) 1 - гидроксиметил - 1- этил- 15

-1,2,3 4,6,7,)2 )2в октагидроиндоло - (2,3 — а)° хинолизина и 2,0 г () 6,4 ммоль) бензойной кислоты растворяют в 20 мл абсолютного ДМФЛ, добавляют раствор 4,0 г ()9,5 ммопь) дициклогексилкарбодиимида в 5 мл абсолютного ДЫФЛ, выдер- 20 живают двое суток при комнатной температуре, отделяют твердое вензество, добавляют к фильтрату

1,0 г (8,22 ммоль) бензойной кислоты и 2,0 г (9,7 ммлоль) дициклогексилкарбодиимида, выдерживают трое суток, отфилыровывают осадок и 25 упаривают фильтрат в вакууме. Маслообразный остаток перемешивают с 5%- ным бикарбонатом натрия, отделяют осадок, cyumt и перекристаллизовывают сначала из водного метанола, а затем из метанола. Получают 2,65 r (97,)%) кристаллов, 30 тп1н. 148 — 149 С.

Вычислено, 7: С 77,29; Н 7,27; N 7,21.

С22 Н2 8 N2О2

Найдено,%: С 77,19: 117,0); N 7,39.

ИК - спектр, см :3290 (пн(вщьная - NH); S5

1710 (-С-О).

Пример 5. 1 - (3,4,5 Триметоксибензоилметил) - 1 - этил - 1,2,3,4,6,7,!,12в - октагидроиндоло- (2,3 — а) - хинолизин.

РасТВор 1,30 г (4,.58 ммопь) 1 - гидроксиметил- 40

1 - этил - 1,2,3,4,6,7,) 2,)2в - октагидроиндоло-(2,3 — а) - хинолизина и 2.30 г (10 ммоль) 3,4,5,-триметоксибензоилхлорида в 15 мл абсолютного пиридина нагревают )О час на паровой бане с об)ратным холодильником, унаривают в вакууме, пе- 45 ремешивают маслообраэный остаток с 5%-ным бикарбонатом натрия и затем с дистиллированной водой, отфильтронываюг осадок, сушат и перекристалнизовывают из метанола. Получают 2,05 г (93,5%) белых кристаллов, т.лп. )70 — 171 С, 50

Вьгчислено, Я,: Г 70,27; 117,)6; N 5,85.

С28Нз4К204.

Найдено, ".: С 70,08: Н 7,09; N 5,61.

ИК - слектр, см:338! (индольная - NH);

1698 (-С-О). 55

Пример 6. 1 - Гидроксимеп1п - 1 - этил-1,2,3,4,6,7,12,12в . октагидроиндоло - (2,3 — а!-хинолизин, К раствору 1,50г (4,6ммоль) 1 - ацетоксиметин - - этил - 1,2,3,4,6,7,12,12в - октагидроиндопо - (2,3 — a) - хинонизина в S мл метанола добавляют раствор 0,40г (10 ммоль) едкого патра в 4 мп дистиллированной воды, нагревают 45 мин с обратным хоподилыгиком, разбавляют 30 мл дистиллированной воды, отфильтровывают осадок и промывают его дистиллированной водой. Получавгг ..05 г кристаллов, т.пл. 230 — 233 C.

Поспе перекристаллизации из метанола выход

0,95 г (72,8%), т.пл.234 — 236 С.

Аналитические и спектральные данные такие же, как н у продукта, полученного в примере 1.

Формула изобрете ния

l. Способ получения производных индолохинопизина общей формулы где R, — водород, С1 — C4 - алканоип или замещенньй или незамещенньй бензоил;

R2- С вЂ” С4 - алкил, или их солей, о тлич а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R, имеет указанные выше значения, подвер гают взаимодействию с формальдегидом при

80 — 250 С и образующееся соединение формулы I, где R — водород, выделяют или ацилируют для получения соединения формулы 1, где R> - анканоил или бензоил, синтезироващюс вещество при необходимости гидропизуют и целевые продукты выделяют в виде сопи или основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. J, Am. Chem. Soc., 1955, 87, 1580.

2. Tetrahedron Letters,1973, N 3, ) 91.