Способ получения производных хиназолинов или их солей

«» 563914

ОП И

ИЗОБ

Союз СоветскиХ

Социалистических

Республик

К П

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) У,.I K 547.856.1..07(088.8) (72) Автор изобрегенпя (7I) Заявитель

Иностранец

Ханс-Юрген Эрнст Хесс (ФРГ) 11ностранняя фирма

«Пфайзер Инк» (СШЛ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНАЗОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В 0 -- ) "Н е в

/ " 1

3 М-2

/ сно

,) о

А — 1 1; т., (61) Дополннтельп (22) Заяв.1егно 04.1 (23) Приоритст— (31) 421992 (43) Оп :блнковано (45) Дата опублик

Изобретение относится к усовершенствованному спосооу получения производных хина оли11ов формулы где RI представляет собой водород или мето ксигруппу, Ке — алкенил, содержащий 3 — 5 атомов углерода, бензоил фуроил, тиенилкарбонил, алкоксикарбонил, содержащий 2 — 5 атомов углерода, алкенилоксикарбонил, содержащий 4 — 5 атомов углерода пли (2-оксналкокси) -карбонил, содержащий 4 — 5 атомов углерода, или их солей, .которые обладак)т биологически активными свойствами н могут найти применение в медицине.

В литературе известен способ получения производных хиназолинов или их солей, заключающийся в том, что производное 2-аминобензонитрила подвергают .взаимодействгпо с производным пиперазинил-1-карбонитрилом в присутствии щелочного катализатора, такого как фениллитий (1).

Однако в процессе по известному способу иопользуют сильное основание, содержащее щелочный металл, такое, как фепиллптий. (51) М.Кл.-" С 07D 239/78//

Л 61К 31/505

С целью упрощения технологии процесс»

110 предлагаемому способу в качестве амппооензопроизводш)го т)риме!1)1:От соединение формулы где 1 имеет указанные знчения, 1,/ представляет собой цпа!!о- нли — С(=ХН) — МН2-груп!!, и;1П ОГО СОЛЬ, В КЯ I TВЕ ПРОИЗВОДНОГО ПН«. .и» пина; )им;-няют соединен;1е;1)ОI)ч лы,).

k где Я. имсег к;)зянные з!1Ячсния, Л пред ставляет собой цпано-илн — С (=XH) — Х вЂ” R;20 -гругпу, где Х вЂ” — кислород илн сера, Rz— алкпл, содержащий от 1 до б атомов углерода, нлп его соль, при условии: когда Q представляет собой пнаногр п, то А является — -С(=-ХН) — Х--К;-группой, и в качестве ос2) !!сапого катализ ятоl) а II j)II ì! II)I IÎò тякой. кяк гр тичный амин.

Предлагаемый спосоо получения соединений (1)орм) льl 1 зяключяется В том, чтО соединение формулы II подвергают взаимодейcTзо вию с соединением формулы III в присутст563914

3 вш1 от 0,5 до 5 молярных эквивалентов основного катализатора, такого как третичный ампп, и процесс проводят при нагревании в инертном органическом рас.гворителе, Процесс проводят преимущественно при температуре от 50 до 180 С.

В качестве основного катализатора применяют третичные амины, например триэтиламин, трибутиламин, NiN-диметиланплин, N-метилморфолин, пиридин, хинолин; гибриды металлов, например гидрид натрия, .калия, «альция; алкоголяты металлов, например метiiлат,натрия, калия, этилат натрия; алкилие таллы, например мевиллитий, фаниллитий; металлические соли аминов, например изоиропиламид лития.

Пример 1. (Q представляет СМ; Л—

--С (=- ХН) — Π— С Н )

В леремешиваемый раствор 1,78 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-аминобензонитрила в

30 мл Х,Х-диметилформамида вносят 2,88 г (0,01 моль) гидрохлорида этилового эфира имида 4- (2-фуроил) -пиперазинил-1-муравьиной кислоты (гидрохлорида этил 4- (2-фуроttл) - пиперазинил- 1 - формимидата), затем

885 мг (0,02 моль) 56,1 о-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, затем нагревают до 100 С и выдерживают при этой температуре 12 час.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют избытком воды и экстрагируюг xëîpîôîðìîì. " лороформенпый экстракт пес1<олько раз промывают Водои, с шаг над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом.

Получают неочищенный 6,7-диметокси-4-амино-2-(4- (2-фуроил) - пиперазннпл-1) -хипазолин, который затем очищают лерекри с Tàëëèçàöèåé из,водного этанола.

Пример 2. Процесс проводят по примеру

1, заменив гидрохлорид этилового эфира имида 4- (2-фуроил) -пиперазинил-1-муравьиной

«ислоты эквимолярными количествами следующих соединений: гпдрохлорид метилового эфира имида 4— (2-фуроил) -пиперазинил-1-муравьиной кислоты. ги дрохлорид я пропилового эфира нмида

1- (2-фуроил) -липеразинил-1-муравьиной кис, лты, гидрохлорид пзобутилового эфира нмида !

- (2-фуроил) -пиперазинил-1-муравьиной кисЛОТЫ, гидрохлорид изо пентилового эфира имида

4 (2-фуроил) -пиперазинил-1-муравьиной кислоты, и;ьдрохлорид н-гексилового эфира имида 4- (2 фуроил) - ttttttepaattitttxa-1-муравьиной кислоты, гидройодид метилового эфира имида 4- (2фуроил) -пиперазинил-1-тиомура вьиной кислоты, гид1робромид этилового эфира имида 4- (2-фуроил) -пиперазинил-1-тиомуравьиной кислоты, 4 гидробромид изопропилового эфира имида

4- (2-фуроил) - пиперазинил-1-тиомуразьиной кислоты, соответс 1ввнно получают 6,7-диметокси-45 -амино-2- (4- (2-фуроил) - пиперазинил-1) -хиназолин.

Пример 3. По примеру 1, заменив гид рохлорид этилового эфира имида 4- (2-фуро10 ил) -пиперазинил-1-муравьиной кислоты эквимолярными количествами следующих соединений: метансульфонат этилового эфира имида 4-аллилпилеразинил-1-муравьиной кислоты, 15 гидрохлорид метилового эфира имида 4-бензоилпиперазинил-1-муравьиной кислоты, гидрохлорид изопропилового эфира имида

4- (3-фуроил) чпиперазинил-1-муравьиной,кислоты, 20 тидройодид метилового эфира имида 4-(аллилоксикарбонил) - пиперазинпл - 1 - муравьиной кислоты, гидробромид этилового эфира имида 4-(2-метиллропенил- 2 -оксикарбонил) - пиперази25 пил-1-тиомуравьипой кислоты, гндробромид этилового эфира имида 4- (2-окси-2-метилпропил- 1 -оксикарбопил) - пиперазинил-1-тиомуравьиной кислоты, соответственно иолучают: зо 6,7-диметокси-4-амипо-2 - (4-аллилш|перазипил-1) -хиназолин, 6,7-диметокси- 4 -амина-2 - (4-бензоилпиперазинил-1) -хиназолин, 6,7-диметокси-4-амино-2- (4- (3-фуронл) -ли35 перазинил-1)-хиназолин, 6,7-диметокси- 4 -амино-2- (4- (аллилоксик ар бонил) -пипер аз ипил-1) -хин азолин, 6,7-димето|<си- 4 -амино-2- (4- (2-метилпропен-2-илоксикарбонил) — пиперазинил-1) - хи40 назолин, 6,7-диметокси-4-аиино-2- (4- (2-окси- 2 -метплпропил- 1 -окспкарбонил) -пипер азинил-1)-хиназолин.

П р и м с р 4. По примеру 1 реакцией эти45 лового эфира имида 4- (2-окси-2-метилпропил-1-окси карбонил) -пипер азинил-1-муравьиной кислоты с 3,4,5-триметокси-2-аминобвнзопитрилом или с 3,4,5-триметокси-2-аминобензамидином получают 6,7,8-триметокси-4-амино5о -2- (4-(2-окси-2-метилпропил-1-оксикарбонил)-пипер азинил-1)-хиназолин.

П:р и м е р 5. По примеру 1 реакцией гидрохлорида 4,5-диметокси-2-аминобензамидина с 1-циано-4- (2-фуроил) -пиперазином получа55 ют 6,7-диметокси-4-амино-2- (4- (2-фуроил)-ппперазипил-1) -хиназолин, а при взаимодействии гидрохлорида 3,4,5-триметокси-2-аиинобензамидина с 1-циано-4- (2-метилпропенил-2-о1<сика рбонил) -пиперазином также по приоо меру 1 получают 6,7,8-триметокси-4-амипо-2-(4- (2-метилпропенил-2-окспкарбонил) -пяпер азинил-1) -хиназолин.

Пример 6. (Q представляет CN, Л— — С(=ХН) — Π— С,Н,).

55 В перемешиваемый раствор 3,56 r (0,02

563914

MoJIb) 4,5-ди метокси-2-3IMHHoáetH30HHTpHJI3

100 мл безводного бензола вносят 20 мл (0,04 моль) 2 М. раствора фениллития в смеси бензола и эфира (70: 30). Раствор перемеши вают 15 мин при комнатной температуре и вносят 5,76 r (0,02 моль) гидрохлорида этилового эфира имида 4- (2-фуроил) -пиперазинил-1-,муравьиной кислоты. Отгоняют около

20 мл растворителя и оставшуюся .реакционную м,ассу нагревают 24 час при температуре к1шения. Растворитель отгоняют досуха под вакуумом, остаток обрабатывают 200 мл воды, затем 200 мл хлороформа. Хлороформепный слой отделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем упяривают под вакуумом досуха.

Получают 6,7-диметокси-4-амино-2- (4- (2-фуроил) -пиперази нил-1) -хиназолин.

Пример 7. (Q представляет СХ, А— — С (= ХН) — Π— СгН5) .

Приготовляют раствор этилата натрия в этаноле растворением 4,6 г (0,2 моль) металлического натрия в 400 мл безводного этаноля. В полученный раствор .вносят 17,8 г (О,1 моль) 4,5-диметокси-2-аминобензонитрила, зятем 29,7 г (0,1 моль) гидрохло рида этилового эфира имида 4-фуроилпиперазинил-1-муравьиной кислоты, при .ком натпой температуре.

Смесь перемешивают 15 мин и затем нагревают 16 час прн температуре кипения. После этого смесь охлаждают до 25 C и этанол почти полностью отгоняют под вакуумом. К остатку приливают охлажденную льдом воду, рН доводят до 6 добавлением разбавленной соляной кислоты, Продукт отфильтровывают и сушат, получают 6,7-диметокси-4-амино-2- (4-фуроилпнперазинил-1) -хиназолин.

Пример 8. Г1о примеру 7 взаимодействием гидрохлорида 4,5-диметоыси-2-аминобснзамидина с 1-циано-4-аллилпиперазином получают 6,7-диметокси-4-амино-2- (4-аллилппперазинил-1)-хиназолип, а взаимодействием

3,4,5-триметокси-2-аминобензонитрила с гидройодидом метилового эфира имида 4- (этоксикарбонил) — пиперазннпл-1-тиомурявьиной кислоты получают 6,7,8-трнметакси-4-ямино-2-(4- (этоксикарбонил) — пиперязинил-1) — хипязолип.

Пример 9. (Q предста вляет СЕ, Л— — С (=г Н) — Π— С2Н5).

В перемешиваемую суопензпо 3,04 г гидрохлоридя этилового эфира имида 4- (2-тиеннлкарбонил) -пиперазинил-1-муравьиной кис лоты в 100 мл этилацетата приливают 20 мл

40".с-ного водного раствора поташа при 0 С.

Перемешивают 15 мин, этилацетат отгоняют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в 40 мл Х,Х-диметилформамида и вносят 1,78 г 4,5-диметокси-2-аминобензонитрнла. Раствор выдерживают до 20 час .при

100 С и затем охлаждают до 30 С. Растворитель отгоняют при этой температуре под ва6 куумом и получают 6,7-диметокси-4-амино-2-14- (2-тиенилкарбонил) - пиперазинил-1) - хин аз о л и н.

При,мер 10. (Q представляет СХ, Л— — С (== ХН) — S = СНз) .

Раствор 3,56 г (0,02 моль) 4,5-дпметокси-2-ямпнобензоннтрпла и 7,82 г (0,02 моль) гпдройодида мегилового эфира имида 4-бензоилпинеразинпл-1-тпомуравьиной кислоты в

lo 100 мл к-бутанола нагрева|от 20 час прн температуре кипения. Затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор упаривают досуха под вакуумом, получают 6,7-дпметоксн4-амино-2 - (4-бензоплпиперазцнил-1) - хипа15 золян в виде гидройоднда.

Пример 11. Прн взаимодействии 4,5-диметокси-2-аминобензонптрила и 3,4,5-трнметоксн-2-ами нобензонптрпла с 4- (2-фуроил) -пнперазинил-1-тноформпмпдатомгпдройодидом п

20 соответственно с 4- (2-метилпропен-2-ил-окспкарбонил) - пиперязиннл-1-тпоформпмндатомгпдройодидом получают 6,7-днметокси-4-амино-2- (4- (2-фуроил) -пиперазинил-1) - хиназолнн и 6,7,8-тримстокси-4-амино-2- (4-(2-метил25 пропен-2-ил-оксикарбонпл) - пнперазинил-1)-хиназолин соответственно.

Пр и м е р 12, (Q представляет CN, Л— — С (= Х Н ) — Π— С,О.-) .

В перемешиваемый раствор 1,78 г (0,01 моль) 4,5-днметоксп-2-аминобензонитрила в

50 мл безводного этанола приливают 10 мл триэтпла мина, затем 2,88 г (0,01 моль) гидрохлорида этилового эфира имида 4- (2-фуропл) -ппперазинил-1-муравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 5 час при комнатной температуре и затем 12 час при температуре кипения. Затем упарпвают досуха под вакуумом и остаток перетирают с водой. Отфильтровывают твердое вещество, су40 шат и получают 6,7-диметокси-4-амино-2- (4- (2-фуроил) -пипер азинил-1) -хпназолнн.

Пример 13. (Q представляет — С (=

=ХН) — ХН, Л вЂ” CX).

Раствор 2,62 г (0,01 моль) 3,4,5-трпмето45 кси-2-аминобензампдингндрохлорида н 1,83 г (0,01 моль) 1-циано-4-этоксикарбонилпиперязш|а в 50 мл безводного этанола перемешивают до утра при комнатной температуре. Приливают 5 мл триэтиламина и реакционную смесь нагревают 12 час при температуре кипения. Далее поступают по примеру 11 и получают 6,7,8-триметокси-4-амина-2- (4-этокспкярбонилпиперазинпл-1) -хиназолин.

Фор мул а пзобр ете пи я

55 1. Способ получения производных хнназолннов формулы

Р б0 сн,о,, Х

СН,0 -,Х (1. 1Н где Rl представляет собой водород или мето55 ксигруппу, Rq — алкенил, содержащий 3 — 5

563914 у

А — Ъ N-R,, /

Р5

Составитель Т. Якунина

Гскред И. Карандашова Корректор 11. Федорова

Редактор Т. Никопьская

Г!одиисное

3аказ 5806 11зд Х 586 Тираж 563

111!О 1 осударственного комитета Совета Министров СССР но делам, изобретений и открытий

113035, Чоскза, Ж-35, Раушская,наб.. д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

7 атомов углерода, бензоил, фуроил, тиснилкарбонил, алкоксикарбоннл, содержащий 2 — 5 атомов углерода, алкенилоксикарбопил, содержащий 4 — 5 атомов углерода пли (2-оксиялкокси) —.кароонил, содержащий 4 — 5 атомов углерода, пли их солей взаимодейст виесм ампнобензопроизводного с производным пиперазина в присутствии основного катализатора, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве ами обензопропзводного применяют соединение формулы где R! имеет указанные значения, Q представляет собой циано- или — С(=ХН) — ХН2-группу, илн его соль, в качестве производного пнперазиня применяют соединение формулы

8 где R; имеет указанные значения, Л представляет собой циано- пли — С(=ХН) — Х вЂ” Кз-группу, где Х кислород или сера, Язв алкпл, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, пли его соль при условии: когда Q представляет собой цианотруппу, то Л является — C(=AH) — Х вЂ” цз-группой, и процесс проводят в инертном органическом растворителе при нагревании.

2, Способ по п. 1, о тли ч а ю щи йся тем, »то процесс проводят при температуре от 50 до 180 С.

15 3. Способ по п. 1, отл и ч а ющи и с я тем, что процесс проводят в присутствии от 0,5 до

5 молярных эквивалентов основного катали затора, такого кяк третичный амин.

20 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Патент Голландии М 7206067, кл. Л

6 П 27/00, 00. ) 1.72.