Способ получения первичных аминоациланилидов или их солей, или оптических антиподов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ll) 563119 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 04.01.74 (21) 1982938/04 (23) Приоритет- (32)08.01.73. (3 I ) 32 15 90 32 1 800 (33) США (43) Опубликовано 25.06.77.Бюллетень ¹ 23 (45} Дата опубликования Описания 22.08.77 (51) М. Кл.е

С 07 С 87/50

Государственный комитет

Совета Иннистрав СССР по делам нзобретаннй н отнрытнй (53) УДК 547.233.07 (088.8) Иностранцы

Роберт Николь Бойс, Бенджамин Рзидаль Дюс, Эмиль Ричард Смит и Юджин Унльян Байрнс (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Астра Фармасьютикал Продактс Инх" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПСЛУЧЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ АМИНОАЦИЛАНИЛИДЯ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ АНТИПО,"сОВ

Еу 3g

I н-со-e (c} -ин

1Ъ К

Щ Kg где Я

Rv

R8

R 1О

a) если б) если

Изобретение относится к способу получения новых первичных аминоациланилидов общей формулы — водород, метил, этил, пропил;

- метил, атил, хлор, метоксиили этоксигруппа,"

- водород или метил;

- водород, метил или алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4; — метил, зтил, хлор, метоксиRUIH ЭТОКСИГРУПП& — водород, метил или зтил; — водород; — водород, метил или этил;

- водород — О или 1, причем л — О, то R — водород, метил;

71- 1, и — водород н R водород или метил, то Я„, — водород или метил; в) если К.т — водОРоД, R - мет.л, R3 - водород, R < - мс-.тип> I4> - водороц, R S - водород и тт -О, то R д — только этокси- илн пропоксигруппа; г) если R< — водород, R „- метил, Яо, К„, R> и Ра - водород, и - Q, Io

Бь - только метокси, этокси или этил;

10 д) если R„водород, R - метил

R3 II R4. водород P,ó - метил водОрод н тт О тО R g тОлькО ме ток» си, зтокси, этил или хлор; е) если R - водород, R - метил, 15 B 3 H Р,о — ВодОРОд R о н Кт — метил

В а — водород, и тт -О, то соединение является только оптически активным изомером, или нх солей, или оптических антиподов, 26 обладаюших терапевтической активностью, Известен способ получения ациланилидов (1) производных 1-(р-хлорбензоил)-2-метил-3-индолнлуксусной кислоты, заключающийся в ацилировании соответствующих амн25 нов, однако отсутствуют какие- либо сведе563119 ння о попучении соединений обшей формулы 1.

Дпя получения указанных аминоацппанипидов предпагаются =îåäèíåíèÿ обшей формулы $ получать взаимодействием аммиака с со<.динением формулы 2 7 а„и-со-с-Ie)„-х ж

1.

3. III где -R -R è R -R и > имеют ука6 1О занные значения;

Х -, хлор, бром, йод и tl -топуопсупьфо15 нипокси.

Дпя реакции исцопьзуют аммиак в виде водного раствора, который затем насыщают газообразным аммиаком, реакцию проводят при нормальном ипи повышенном давлении и температуре 20 75 С. Е(епевые продукты о 29 выделяют известными способами в виде свободного основания, соли ипи в виде оптичес» кого антипода.

Пример 1 . Получение 2-амино) 25

М -метил-2,6 -ацетоксипидида.

30 мп (0,459 моля) концентрированного водного аммиака добавляют в раствор

10,0 г (0,0474 мситя) 2 хлор- И-метил-2,6 -ацетоксипидида в 95 /ном спирте

ЗО (20 мп) в автокпаве, цоспе чего нагревао ют до 75 С в течение 6 час. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 50 мп воды, доводят до значения pH ) 10 дооавпением 7 н. МаОН, з5 после чего основание экстрагируют хлориотым метиленом, Объединенные экстракты сушат поташем и растворитепь упаривают.

Из полученного остатка (8,2 r, выход 90%)

Д -тартрат приготовцяют путем растворения <> остатка в абсолютном простом эфире и добавпения этого раствора к раствору эквивалентного количества д -винной кислоты в абсолютном этанопе. Полученный осадок огфипьтровывают, промывают абсопютным эфи- 45 ром и перекристаппизовывают из 95%-ного спирта, т. пп. 173-176 С (разпожепие).

Вычислено, %: С 52,6; Н 6,48; NB,ÕS, С у Hg207 И2

Найдено, %: С 52,5; Н 6,25; И8,15.5О

Пример 2. Получение 2-амино!

- Н-метил-2,6 -пропионоксипидида. 19,4г (0,143 моля) раствора К -метил-2,6. -ксипидида в 123 мп ледяной уксусной киолоты охлаждают до 13 С, после чего добав->> ляют 34,3 r (0,160 моля) 2-бром-пропионипбромида, перемешивают и добавпяют предварительно охлажденный до 3оС pacr» вор тригидрата ацетата натрия (47,8 г) в

200 мл воды. Смесь перемешивают в тече» 6О ние 30 мнн. Полученный после разбавления

1000 мп воды осадок отфильтровывают, интенсивно промывают водой и сушат. Выход

2-бром- К -метил-2,6 -и ропионоксипидида

10,5 г. Т, пп. 78,5-80 С, о

10,0 г (0,037 моля) полученного таким с я образом 2-бром- Й -метил-2, 6 -пропионоксипидида суспендируют в 50 мп спирта, после чего добавляют 40 мп концентрированного водного аммиака. Смесь насыщают о аммиаком при 25 ., после чего под давпео иием нагревают до 50 С. Через 48 час растворитепи упаривают в вакууме, попученный остаток растворяют в 25 мп воды, после чего раствор подкиспяют достаточным количеством 1И соляной кислоты, Кислый раствор трижды зкстрагиpyют эфиром„эфир удапяют и кислый раствор подшепачиватот добавкой 7 н. haQH и пасышают карбонатом калия. Порченное основание зкстрагируют хпористым метипеном, объединенные экстракты сушат поташем„фильтруют и ра- створ насыщают газообразным хлористым водородом. Раствор концентрируют до объема прибпизитепьно 45 мп, после чего добавляют 50 мп эфира. Получают кристаллический осадок, который отфипьтровывают.

Выход 8,68 г (97%). Т. пл, 212- 214 С (разложение) .

Вычиспено, %: С 59,4; H 7 89

CP.14,6; И 11,5.

С„н„сг И,О

Найдейо, %: С 59,2; H 7,73;

Сг 14,5; И 11,5.

Пример 3 . Попучение 2-аминс>f ) 1

-4-н-бутокси-2,6-диметилпропионианиппда.

А. Получение 4-бутокси-2,6-диметипазобензопа, K 2,0 г (0,09 молл) раствора натрия в 119 мп абсопютногЬ зтанопа добавляют

18,3 г (0,08 моля) 2,6-диметип-4-оксиазобензопа. В полученный оранжево красный раствор медпенно добавпяют 22,3 г

{0,162 моля) 1-бромбутана, после чего смесь нагревают с обратным хоподипьником в течение. 5 ча". После охлаждения выпавший в осадок бромид натрия отфильт ровывают и фипьтрат упаривают досуха.

Остаток растворяют в эфире и эфирный раствор сначала зкстрагируют 0,5 í. NaQH и затем водой. Зфирную вытяжку сушат

Ма 50, фипьтруют и упаривают досуха.

Выход более 90%. После перекристалпизации из 95%-ного этанопа, т. пл. 4747,5 С.

Вычислено, %". С 76,6; Н 7,85;

И 9,92, С@Н„N 0

Найдено, %:

76ю7е Н 7е84е

К 9,86.

Б. Получение 4-бутокси-2,6-диме тиланилина. В колбу, снабженную дефлегматором 5 и мешалкой и содержащую 53,4 г (0,189моля) 4-бутокси-2,6-диме тилазобензола, по»дают 480 мл 50%»ного водного зтанола.

Размешивая, смесь нагревают почтя до кипения и 121,4 г (0,697 моля) бисульфита натрия добавляют в небольших количествах в течение 30 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 75 мин.

Избыток спирта отгоняют и остаток раство»ряют в эфире. Водную фазу подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют эфиром.

Все объеднненэже эфирные экстракты сушат

Вал 504, (Фльтруютз растворитель и анилин удаляюr тпосле чего остаток фракциони» руют перегонкой B вакуумеа Собирают фрак ивою с т, кип. 105-108 C/0,1 мм рт. ст. . Выход 63%; tt 1,5337.

B. Получение 2-бром-4 -бутокси-2, 6диметилнропионанилида

B колбе емкостью 2 л смешивают 50,7г (0,263 моля) 4-бутокси-2,6-диметиланплииа с 224 мл ледяной уксусной кислоты и попученн ло смесь охлаждают приблизительно до 10 С. Затем добавляют и быстро пео реь:епиваюг 62,4 г (0,289 моля) 2-брсам @ пропионилоромида, госле чего сразу же добавляют 87,2 г предварительно охлажденного до 5 С раствора трчгидрага ацегата на» о трия в 362 мл воды. Всс содержимое сильно встряхивают. ерез 30 мин осадок о

Чильтровь:ваюг и тщательно промывают дистиллированной водой, затем сушат. Выход

68,9 г (72%). После перекристаллизеции из 95%»ûòo этанола, т. пл. 135,5-136 С.

Вычислено, %: С 54,9; Н 6„75;

Hh 24,3.

Н В> ИО

Найдено, ю; С 55,1; Н 6,221

Вр 24,7. (Х Б

«r. Получение 2-амино-4-бу такси-2,6-пнметилпропиананипипа

Смесь нз 14,0 Г (0,0426 моля) 2е ю к

-бром-4-бу токсн-2,6-диме тилпропионанили» да, 109 мл 95%-ного спирта и 87 мл концентрированного водного аммиака насьпцают газообразжтм аммиаком при комнатной температуре и непрерывном перемешивании.

Реакцию соединения брома контролируют при помощи газовой хроматографиц. После заверпения реакции растворители упаривают и остаток размешивают в течение 2 час при комнатная г ..мгера туре в смеси из 50 мл 3 М соляной кислоты и 400 мл во див Керастворенный материал отфильтровывают и фнльграт экстрагнруюг простым зфнром. Простой эфир удаляют и водный раст

Вор подщелачиваюг 7 н. КаОН до значения рН 11, после чего его зксграгируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушат поташем, фильтруют и растворитель упаривают. Получают 9,3 г масла янтарного цвета (82%). Масло превращают в гидрохлорид при помощи газообразного хлористого водорода в простом эфире. После перекристаллизацин из смеси спирта и эфира (1: 1) т. пл. 225-226 С.

Вычислено для моногидрата гидрохлори- да НО 5,65%. С Н С8 ИО

Найдено Н 0 5,90%. Вычислено для безводного гидрохлорида, %:

С 59,9; Н 8„38; СЕ .11в8с N 9 31 °

° f

Цай ецс " ° С . Я 48 °

Пример 4. Получение 2-аминоЭ t

„2 6 бугнра сплндида, Смесь из 35,0 Г 2-бром=2,6 -бутироксилип «ца, 300 и. : 95.-з- ноГО спи огл и

300 мл концсигрнраваннаГО аммпакй Hacbr» шяОг Газаобразныь1 аммиакам, и автоклава затем наг «евают до 60. 65оС в геченнц

2 4 ыс в Рас гBGprr г - - и ; нариваюг В вакЯ ме и остаток растворяют в 200 мл 1,5 h1

НС8. После фпльгрования расгвор подщелачиваюг 7 н. ЙаОН до значения рН 11 и трижды зкстрагируюг эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат поташем н раст воритель упаривают B вакууме. Выход 21,5г (80%). Остаток растворяют B смеси эфира и хлор<форма (2: 1) ц гидрохлорид получают прн добавлении эфирного раствора хлориотого валоры. После перекрисгаллизании из смеси згакОъ б) ганол { 1 1 j те пче 2 1 3 у5

214 5о<% °;.„9 4. H -7 89.

С 14,6; И 11,5.

С„,Н„,С Ь,О

Найдено, %: С 59,3; Н 7,83;

С3 14,5; Я 11,4.

Пример 5. Получение 2-амино- 2, 1

L 3

6 -диме гил-4 -н-пропоксипропионанилнда.

К pacrBopy 2,0 r натрия в 120 мл абсолютного спирта добавляют 18,3 г 2,6-днметил-4-оксиазобензола и 20 г 1-бромпропана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и оставляют стоять на ночь при комнатной температуре.

Осадок бромида натрия отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного абсолютного этанола и отбрасывают.

Спирт из фильтрата отгоняют, а остаток растворяют в 200 мл эфира и сначала эк страгируют четыре раза 50 мл 2%ного раствора гидроокиси натрия и затем один раз водой. После сушки Йд 80 и фильтрованин эфирный раствор упаривают досуха.

Получают 20,2 г масляного продукта, который является чистым для использования на следующей стадии.

Б. Получение 2,6-диметил-4-пропоксианилина

20,2 r полученного на предыдущей стадии 2,6-диметил-4-пропоксиазобензола растворяют в 175 мл 95Ъ-ного спирта, Затем добавляют 160 мл воды и смесь на- !а гревают с обратным холодильником. K кипящему раствору небольшими порциями добавляют 44,8. г бисульфита натрия. После завершения этой операции нагревание с обратным х.1лодильником продолжают в тече- !5 ние 30-60 мнн. Спирт отгоняют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают и экстрагнруют эфиром. Эфирный экстракт сушат Nc! 50<, фильтруют и упаривают, ПОлученное масло фракционируют перегонкой 211 в вакууме. После получения головного по-. гона из анилина целевой продукт перегоняется при 101 C/0,7 мм рт. ст; п о

1,539. Выход 2,6-диметил-4-пройокснанилина составляет 6,86 r (51%).

Вычислено, %: С 73; Н 9 56; 0 8,93.

Найдейо, %: С 73,3; Н 9,82; 0 8,76.

В. Получение 2-бром-2,6 -диме тил-4 -цропоксипропионанилида.

3О

Это соединение получают аналогично примеру 3 B C применением соответствующего Tl -бутоксн-гомолога. Сырой продукт „ получают с выходом 88%. После перекрнсталлизации из метанола т. пл. 147,51ч8 С.

Вычислено, %: С 53,5; Н 6,41;

В 25,4.

С.!ФН20в! К oz

Дайдено, %: С 53,6; Н 6,32;

В 25,4.

Г. Получение 2-амино-2,о-диметил-41 1

-пропоксипропионанилида.

Это соединение получают таким же образом, как и 2-амино-4-бутокси-2,6-ди1 45 метилпропионанилид в примере 3 Г. Сырое

Основание получаЮт с выходом 74%. Его превращают в гидрохлорид и перекрнсталлизовывают из смеси абсолютный спирт/эфир.

Т. пл. 226-227 С.

Вычислено, %: С 58,6; Н 8,08; 0 l i 2.

С,4 Н„СВ й,О, Найдено, %: С 58,5; Н 8,08; 0 11,2.

Пример 6. Получение 2-амино-2- 55

-э тил-6-ме тилпропионаннлида ..

К двухфазной системе, содержащей водный раствор гидроокиси натрия (20 г гидроокиси натрия в 200 мл воды) и смесь из

13,5 г 2-этил-6-метиланнлина и 75 мл 60 о т уола (охлажденную до 8 С), при перемьшивании по каплям добавляют 25 г 2-бромпропионилбромида. По окончании этой операции перемешивание продолжают в течение

15 мин и образовавшиеся кристаллы Отфильтровывают. Общий выход 22,8 г (84%), После перекристаллизацин из смеси эфир/

/петролейный эфир т. пл. 181-182 С.

Б. Получение 2-амино-2-этил-6 метил-! 1 пропионанилида.

Смесь из 20,9 г 2-бром-2-этна-6-ме1 тилпропионанилида 125 мл 95%-ного спирта и 75 мл концентрированного водного ам миака насыщают x àçooápalçíûM аммиаком и .О нагревают до 55 C в течение 30 час s автОклавэ, Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют B 2 М СОЛЯНОЙ кислоте и эксРрагируют этилацетатом Кислую фазу подщя лачивают дО рН 9 и эесрагируют хлористым метиленом. Получают 15,5 r кристаллизукьшего масла. ПОсле переБрис таллизадии из смеси эфир/петролейный эфир 2-амико-2-этил-6 метклпропионанилид имеет т. пл.

68,5-70 С.

Вычислено, %;,С 69,8; H 8,79; Й 13,6.

С Н,, ИИ0

Найдено, %." С 69, 7„ Н 8,72; И 13,5.

П р и м G Д 7 . Получение 2- амиио1

И - атил 2 Ь ацетоксилиднда, Смесь нз 34,6 г сьпого-2-snop- N1

-этих-.,6-.ацетоксилидида (получен аналОгичнО и римеру 6 A из хлораце тилхлоридй R

Й-этил-2,6-ксилидина)-, 450 мл этанола и 650 мл концентрированного водного аммиака обрабатывают Описанным в примерз

6 В способом. Гидрохлорид получают из эфирного pacraopa. в виде масла. Соль перекристы лизовывают из смеси хлористо О метилена и этилацетата. Г. пл. 173,5„О

176 С. Получают 29,2 г чистого 2-амин1 1 — Я -этил-2,6 -ацетоксилидида.

Вычислено, %: C 59 3; Н 7 88; И 11 6

Гидрохлорид С! Н С2 Ng 0

Найдено, %; С 58,5; Н 8,03; Й11 5.

Пример 8 . 2-АминО-2-этнл-6

g!p т),ц) аце танилид

Описанным в примере 6 В способом с применением 2-хлор-2 -этил-6 -метнлацета1 нилнда в качестве материала получают 68% гидрохлорида этого соединения. После перекристаллиза11ии из смеси спирта и 31щра соль плавится при 248-250,5 С.

Вычислено, %: С 57,8; Н 7,49 и 12,3; С8 15,5.

С„, Н„,СГ й,о

НайденО о, С 7р5! Н 7е58в

П р и и е р9,,2=-.Амина-. N-этигь-»2

16 прОпионоксклнднда

563119

10 б) если П - 1, R — водород и Я водород или метил, то R — водород или

<о метил; в) если R - водород, R — метил, 5 R - водород> 6 - метил, R» и R

8 водород, 11 -о, то R< - только этоксиили пропоксигруппа; г) если R< - водород, R — метил, Rg R4. Rf и R8 - водород, 11 — О, >0 R только метокси, этокси или этил; д) если Я4 - водород, R2 — метил, R ф - водород R» водород, W - О> то R 6 — только метокси, этокси, этил или хлор; е) если R< - водород, Ях — метил, з и R - водород, Re и R» - метил, Р 8 — водород, tt - О, то соединение является только оптически активным изомером, или их солей, или оптических антиподов, 20 отличающийся тем, что соединение формулы 2 7 9 ( м — со-с — (с)„— х и

1 R1

Rg

30

Формула изобретения

Способ получения первичных аминоациланилидов обшей формулы

Вз R2 7 3.9

1 1

35 к, ; » — со — с — (c) — NH> ((И к, к„

4 - водород метил, этил, пропил 40

" К - метил, этил, хлор, метоксиили этоксигруппа;

R> - водород или метил;

R - водород, метил, или алкоксигруппа с числом атомов угле->5 рода от 1 до 4;

Я. и R - водород, метил или этил;

R 8 и R,о - водород> д — О или 1, причем а) если 11 — О, то R - водород или 50

8 метил;

UHHHHH Заказ 1877/171 Тираж 553 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, уп. Проектная, 4

А.. 2-Бром- >"> -этил-2,6-пропионоксилидид.

Двухфазную систему, состоящую из раствора 20,9 г (0,14 моля) Я -этил-ксилидина в 100 мл толуола и раствора 40 г (0,29 моля) карбоната калия в 200 мл во» ды, интенсивно размешивают и по каплям добавляют 53,3 r (0,245 моля) 2-бромпропионилбромида в течение 15 мин. При этом температуру реакционной смеси подо держивают около 20 С. После дальнейшего размешивания в течение 45 мин при комнатной температуре продукт выделяют путем экстракции этилацетатом. После упаривания растворителей получают почти количественный выход затвердевающего масла.

Т. пл, 64-66 С.

Б. 2-Амино- -этил-2 >6-пропионоксилидид.

Описанным в примере 6 Б образом из бромистого соединения получают 81% гидрохлорида. После перекристаллизации иэ о этанола/этилацетата т.. пл. 195-196 С.

Вычислено, %: С 60,8; Н 8,24;

Й 10,9; С 13,8.

C„, Н,„СЕ N,О

Найдено, %: С 60,6; Н 8,30;

N 10,8; С8 14,0. где ) 4 и Re 10 и 11 имеют указанные значения;

Х - хлор, бром, йод и tl -толуолсуль» фонилоксигруппа; подвергают взаимодействию с аммиаком с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли или оптических антиподов известными приемами.

Приоритет по признакам

OB.01.73 (заявка № 321590) при водород, метил, этил; R - метил; R - водород; R„ — водород, метил, пропоксн, бутокси; R - метил; Я вЂ” водород; R — водоУ род, метил; R - ; R o - водород, метил.

08.01.73 (заявка ¹- 321800) при R,— пропил; Я вЂ” этил, хлор, метокси или этокси; Я - метил; Я.ц - метокси, этокси, Я. хлор, метокси, этокси; Я вЂ” метил, этил;

R5 - метил, этил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии № 1198752, кл. С 07 С 87/50, 1968.