Способ получения производных изохинолина

 

Вс:.-.: ..

О Л И4 А- -Н И Е,, 539524

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.е С 07D 217/08 (22) Заявлено 15.03.72 (21) 1755679/04 (23) Приоритет — (32) 18.03.71 (31) 21931А/71 (33) Италия

Опубликовано 15.12.76. Бюллетень № 46

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.831.7 (088.8) Дата опубликования опнсанця j 6.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джорджио Винтерс (ФРГ) Джанджакомо Натанзон и Джанфранко Одассо (Италия) Иностранная фирма

Группо Лепетит С.п.А. (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

NRR

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина, обладающих физиологической активностью.

Описываемый способ получения производных изохинолина формулы I где Х и Y отличаются друг от друга и означают Н2 или кислород;

R и R1 независимо друг от друга означают водород, низший алкил, окси - низший алкил, амнно-низший алкил, моно - или ди - низший алкиламино-низший алкил, карбокси - низший алкил, карбалкокси - низший алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, производный от группы карбоновой кислоты алифатического, ароматического или гетероциклического ряда, карбамил, тиокарбамил, арилкарбамил, арилтиокарбамил, гуанил, арилсульфонил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, или же RR> совместно со смежным атомом азота означают аралкилиденаминовую, алкилиденаминовую, карбоксиалкилиденаминовую, карбалкоксиалкилиденаминовую, циклоалкилиденаминовую группу или же образуют ге5 тероциклическое кольцо с 5 — 7 атомами, заключается в том, что низший алкил-2-(2-галогенэтил) - бензоаты или 2 - (галогенметил) фенилацетаты обрабатывают избытком гидразина в низшем алканоле, с выделением це10 левого продукта в свободном виде или с последующим алкилированием или ацилированием полученного 2 - аминопзохинолина фопмулы II

20 известными приемами.

Остатки К и R вводят общеизвестным; приемами, например, взаимодействием соед нения формулы II со смесью муравьиной кис25 лоты и формальдегида, алкилгалогенидами, илн алкилгалогенидами, замещенными в али539524

Номер примера

Выход, О

Т. пл., С

Соединение

5

7

9

11

118 — 110

144 — 146

154 †1

204 †2

172 †1

124 †1

151 †1

1 34 †1

112 †1

Бензальдегид

4-Метилбензальдегид

4-Хлорбензальдегид

Салицилальдегид

3,4-Дихлорбензальдегид

2-Хлорбензальдегид

3-Хлорбензальдегид

4-Метоксибензальдегид

3-Метилбенз альдегид

87

73

74

76

82

76 фатической цепи амино-, галоген-, окси-, низшим алкиламино-, ди - низшим алкиламино-, карбоксп- или карбо (низшим алкокси) остатком, циклоалкилгалогенидами, низшими алкиленоксидами, галогенидами или ангидридами алифатических, ароматических, гетероциклических карбоновых кислот, изоциановой кислотой, пзотиоциановой кислотой, арилизотиоцианатами, цианамидами, арилсульфонилгалогенидами, алкилсульфонилгалогенидами, галогеналкилсульфонилгалогенидами, алифатцческими альдегидами, которые в соответствующем случае замещены, например, карбокси- или карбо (низшими алкокси) -группами, ароматическими альдегидами, алифатическими кетонами, аралифатическими кетонами или алициклическими кетонами, Пример 1, (2 — а мино - 3,4 — дигидроизохинолин - 1(2Н) - orВ 500 мл этанола по каплям добавляют при охлаждении снаружи 140 г 2 - (2 — хлорэтил)бензоилхлорида, полученный раствор этил-2(2 — хлорэтил) - бензоата добавляют в смесь

350 r гидразингидрата и 280 мл этанола. 3атем 15 час кипятят, в вакууме удаляют растворитель, остаток обрабатывают хлороформом. После отделения слоя гидразина хлороформенный раствор высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Маслянистый остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, кислотный раствор промывают хлороформом, карбонатом натрия доводят до щелочной реакции, после чего смесь экстрагируют хлороформом. После отгонки хлорофорПримеры 13 — 15. Бензилиденовые производные 2 - амино - 1,4 - дигидроизохинолин - 3 (2Н) - она получают обычными способами получения оснований Шиффа, как описано в примере 3. Исходные соединения приведены в таблице 2.

Пример 16. 2-(4 - Хлорбензамидо) - 3,4дигидроизохинолин - 1 (2Н)-он.

В раствор 5 г 2 - амино - 3,4 — дигидроизохинолин - 1 (2Н) - она и 3,2 г триэтиламина в

100 мл диэтилового эфира по каплям добавляют 5,4 г 4 - хлорбензоилхлорида в 50 мл ди4 ма остаток перегоняют при 130 — 134 С/0,7 мм рт. ст. Выход 76 г (68О/О). Гидрохлорид плавится при 166 †1 С.

Пример 2. 2 - Лмино - 1,4 — дигидроизо5 хинолин - 3 (2Н-) он.

В раствор 20 мл гидразингидрата в 80 мл этанола по каплям добавляют 10 r этил-2бромметил — фенилацетата в 20 мл этанола при комнатной температуре, затем смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 час.

Ра створ итель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в дихлористом метилене, раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме.

Выход 5,3 r (84 /о); т. п. 115 — 117 С, Гидрохлорид плавится при 198 †2 С.

Пример 3. 2 - ((1 - Карбэтоксиэтилиден)амино) - 3,4 - дигидроизохинолин - 1(2Н)-он.

К 7 г 2 - амино - 3,4 - дигидроизохинолин-1

2О (2Н) - она в 10 мл этанола добавляют 5,1 г этилпирувата в 10 мл этанола. После выдерживания в течение 6 час раствор упаривают досуха, остаток растворяют в смеси диэтилового эфира и гексана. Твердые вещества от25 фильтровывают и перекристаллизовывают из смеси диизопропилового эфира и гексана, Выход 8,3 г (73 /р); т. пл. 98 — 99 С.

Пример ы 4 — 12. Бензилиденовые производные 2 — амино - 3,4 — дигидроизохинолин-1

30 (2Н) - она получают обычными способами получения оснований Шиффа, как описано в примере 3.

Исходные соединения приведены в табл. 1.

Таблица 1 этилового эфира при 10 — 15 С. Осадок соби35 рают, осторожно промывают водой и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Выход 6,5 г (72 /о); т. пл. 272 — 273 С.

Согласно иному способу получения этих соединений в качестве растворителя применя40 ют пиридин, не добавляя триэтиламина.

Пример ы 17 — 24, Аналогичным способом, описанным в вышеприведенном примере, получают амиды из 2 - амино-3,4-дигидроизохинолин — 1 (2Н) - она и хлоридов следующих

45 карбоновых кислот, указанных в табл. 3. Вы539524

Таблица 2

Номер примера

Выход, Т, пл., С

Соединение о; .О

200 — 3

146 — 8

213 — 5

4-Хлорбензальдегид

4-Метилбензальдегит

3,4-Дихлорбензальдегид

93

76

13

14

Таблица 3

Выход, Номер примера

Т. пл., -С

Кислота

223 †2

242 †2

194 †1

204 †2

267 — 9

252 — 5

125 — 7

86

94

76

82

92

Уксусная

Бензойная

17

18

19

21

22

3,4,5-Триметоксибензойнзя

Салициловая

4-Метилбензойная

3,4-Дихлорбензойная

Метансульфоновая ходы и точки плавления указаны там же.

24 Бензолсульфоновая кислота,94 /о, 195 †С.

Пример 25. 2 - Бензиламино - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) - он.

B кипящий раствор 10 r 2 - бензилиденамино - 3,4 - дигидроизохинолин-1 (2Н) - она в

100 мл метанола постепенно добавляют 4,0 г натрийборгидрида, затем смесь кипятят с обратным холодильником 5 час. По охлаждении добавляют уксусную кислоту до кислой реакции, затем смесь концентрируют в вакууме досуха, После добавления смеси дихлористого метилена - ацетона твердые вещества отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток перегоняют, собирая его при 135 — 145 С/0,5 мм рт. ст. Выход 7,2 г (72О/о); гидрохлорид плавится при 183 †1 С.

Пример 26. 2 - Бис — (2 - оксиэтил)-амино — 3,4 - дигидроизохинолин — 1 (2Н) - он.

Раствор 35 г окиси этилена в 10 r 2 — амино — 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н)-она в

100 мл метанола разогревают в закрытом реакционном сосуде при 100 С в течение 6 час.

После упаривания растворителя в вакууме остаток перегоняют, улавливая его при 180—

220 С/0,6 мм рт. ст. Дистиллят растворяют в этаноле и разбавляют раствором диэтилового эфира хлороводор ода. Выпавший в осадок гидрохлорид плавится при 180 — 181 С. Выход

66%. Свободное основание плавится при 124—

127 С.

Пример 27. 2 - Диметиламино - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) — он.

Смесь 5 г 2 — амино - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) - она, 6,4 мл муравьиной кислоты (90%-ной) и 5,1 r формальдегида (40 /о-ного) кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. После охлаждения и добавления 1 мл соляной кислоты, раствор упаривают досуха в вакууме. В остаток добавляют водный раствор карбоната натрия, за5 тем раствор экстрагируют дихлористым метиленом. После удаления растворителя остаток перегоняют в вакууме, улавливая его при

130 С/0,5 мм рт. ст., выход 4 г (70%). Гидрохлорпд плавится при 179 — 181 С; сульфат

10 плавится при 226 — 228 С.

Пример 28. 2 — Фенилкарбамидо-3,4-дигидроизохинолин - 1 (2Н) - он.

Смесь 7 г 2 — амино - 3,4 - дигидроизохи15 нолин - 1 (2Н) - она, 5,14 г фенилизоцианата и 40 мл этанола выдерживают 1 час при KQMнатной температуре. Осадок собирают, промывают этанолом и диэтиловым эфиром и высушивают. Выход 10 г (90%), т. пл. 229—

20 231 С.

П р и м ер 29. Применяя способ предыдущего примера, но используя фенилизотиоцианат вместо фенилизоцианата, получают 2фенилтио — карбамидо - 3,4 — дигидроизохино25 лин - 1 (2Н) — он. Выход 90О/о, т. пл. 180—

2 C.

Пример 30. 2 - Бензамидо — 1,4 - дигидроизохинолин - 3 - (2Н) - он.

В раствор 5 г 2 - амино - 1,4 — дигидроизо30 хинолин - 3 (2Н) - она в 60 мл диоксана и

30 мл диэтилового эфира по каплям добавляют 4,4 г хлористого бензоила в 20 мл диэтилового эфира, затем смесь размешивают 2 час при комнатной температуре. После фильтро35 вания осадок осторожно промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 6 r (68,5%), т. пл, 205 — 207 С.

539524

Таблица 4

Выход, Номер примера

Т. пл., С

Кислота

249 †2

144 †1

268 — 71

158 — 160

188 — 90

81

76

96

74

4-Хлорбензойная

Уксусная

3,4-Дихлорбензойная

Метансуль фоновая

Бензолсульфоновая

31

32

33

34

Х

R) Н, Н3

О

Н, Н3

О

О

Н, 2-Карбоксифенил

2-Аминобензоил

2-Аминобензоил

О

О

Н3

О

О

Н, Н, О

Н

Н

Н

Н

Н

Н

S03CP3

Циклогексил

Циклопентил

Циклопропил

Никотиноил

30,С,Н, — (СН.)4 — N С,Н3 б -НЗ вЂ” (СН3)3 — NX

СНЗ вЂ” (СН3) — COO H — СН3 — СООСЗН3

NH

II — С вЂ” NH3

NH

II — С вЂ” NH

Н, О

О

Н3

Н

Н, О

Примеры 31 — 37. Применяя в основном тот же способ, что и в вышеприведенном примере, получают амиды 2 - амина-1,4-дигидроПо примеру 36 при использовании больше двух эквимолярных количеств бензолсульфоновой кислоты получают 2 - бис- (бензолсульфонил) - амина - 1,4 - дигидроизохинолин - 3 (2Н)-он; выход 95%, т. пл. 204 С.

По примеру 37 ацетамид получают также, применяя ангидрид уксусной кислоты в присутствии пиридина. В избытке ангидрида уксусной кислоты в кипящей водяной ванне поТаблица 5

Соединения общей формулы изохинолин - 3 (2Н) - она с помощью кислот, приведенных в табл. 4. Выходы и точки плавления указаны там же. лучают производное N,N - диацетила; т. пл.

102 †1 С.

П р и мер 38. 2 - Бензилиденамино — 1,4— дигидроизохинолин - 3 (2Н) - он.

5 Соединение получают способом, обычно применяемым для получения оснований Шиффа; выход 86%, т. пл. 170 — 171 С.

П р и м ер 39. 2 - Карбамидо - 1,4 - дигидроизохинолин - 3 (2Н) — он.

10 Во взвесь 1,62 г 2 - амина - 1,4 — дигидроизохинолин - 3(2Н) - она в 25 мл воды, содержащую 0,011 моля соляной кислоты и разогретой до 45 С, добавляют 1 г изоцианата натрия. Через 10 мин осадок собирают и вы15 сушивают. Выход 1,8 г (88%), т. пл. 204—

206 С.

Пример 40, 2 - Фенилкарбамидо - 1,4дигидроизохинолин - 3 (2Н) -он.

Во взвесь 1,62 г 2 - амина - 1,4 - дигидро20 изохинолин-3(2Н) - она в 32 мл бензола добавляют 1,2 r фенилизоцианата. Температура смеси мгновенно повышается до 50 — 60 С.

После охлаждения осадок собирают и промывают диэтил оным эфиром, перекристаллизо25 вывая затем из этанола. Выход 2,25 r (80%), т. пл. 220 — 223 С.

По предложенному способу получают также соединения, приведенные в табл. 5.

Предмет изобретения

Способ получения производных изохинолина формулы 1

40 где Х и Y отличаются друг от друга и означают Н> или кислород; R и R> независимо друг от друга означают водород, низший алкил, окси - низший алкил, амина - низший алкил, моно- или ди-низший алкиламино-низ45 ший алкил, карбокси-низший алкил, карбалкокси - низший алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, производный ат группы карбоновой

539524

ХНг

Составитель Г. Жукова

Техред Е. Петрова Корректор Т. Добровольская

Редактор Н. Белявская

Заказ 3011/4 Изд. № 1918 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 3 кислоты алифатического, ароматического илп гетероциклического ряда, карбамил, тиокарбамил, арилкарбамил, арплтиокарбамил, гуанил, арилсульфонил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, или же RR> совместно со смежным атомом азота означают аралкилиденаминовую, алкилиденаминовую, карбоксиалкилиденаминовую, карбалкоксиалкилиденаминовую, циклоалкил иден аминовую группу или же образуют гетероциклическое кольцо с 5 — 7 атомами, отл и ч а ющи йся тем, что низший алкил - 2 - (2-галогенэтил)бензоаты или 2 — (галогенметил) - фенилацетаты обрабатывают избытком гидразина в низшем алканоле, с выделением целевого продукта в свободном виде или с последующим

5 алкплированием или ацилированием полученного 2 - аминоизохинолина формулы II