Способ получения пенициллинов или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОЬГЕтЕНИЯ пп 527139
Сааз Советскик
Соцналнстическнк
Республпк (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12 10.72 (21) 1839113/04 (23) Приоритет — (32) 23.10.71 (51) М. Кл. - С 07D 499/12
С 07D 499/16
С 07Р 499/70
А 61К 31/43
Государственный комитет
Совете Министров СССР аа делам изобретений н открытий (33) ФРГ (31) Р 2152967 9 (53) УДК 615.779.932 (088.8) Опубликовано 30.08.76, Бюллетень ЛЪ 32
Дата опубликования описания 29.06.77 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Ганс-Бодо Кениг, Вильфрид Шрек и Карл-Георг Метцгер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ б 1
R Õ вЂ” х
%9 б
11,-Х-Я-- - 1! ах
Rl- C-N — Y — X—
) Я, R, R,-S — X — С вЂ” 1Г1 3
8,— X— - 14 — С вЂ” 11-, 2
Со 011 где
А — гРуппа е1= 0 — Я Г11
1 к
25,Т
X=C =N 1Г
Vga
II П
Х- гРулла -$ — ипи -С-, ипи-С-, 1!
Изобретение относится к способу получения новых пенициллинов (производных ампициллина), применяемых в качестве лекарственных препаратов в медицине, в качестве терапевтических средств для домашней птицы и млекопитающих, добавок к корму и в качестве средств, содействующих росту животных.
Известны способы получения различных производных ампициллина, «о с другими значениями радикалов в боковой цепи.
Предлагаемым способом получают новые производные ампициллина с улучшенной антибактериальной активностью.
Описываемый способ получения соединений общей формулы
А-Z-Хн-СН-Со--Хн г Сйз
В 0 М СН
Х N — Г-y- R
I2
К,-С-М- --Ы
2 з с-
/3
В,(I
R „-,:г -
0 - ,3
N К г!
/ и (.
1 !
I и
I
С С
1 1
ii 4
С G
l — С-CO — С вЂ” „
G С
G G С С ! I 1 I
-(С) С=С-С0 иЛц 1
С G
V означает двухвалентный органический радикал с числом атомов углерода от 1 до 3; и означает целое число от 0 до 2 включительl(o, (а) только в случае, если Х не означает — so,—.
Kr и R> соответственно означают водород, каждый углерода до 8, винил, аллил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил с числом атомов углерода до б, моно-, ди- и тригалогеннизший алкил или арил;
Rg, R; и К6 соответственно означают водород. нитро, нитрил, (К)г .- iU —, (К)г N — СΠ—, R — CO — NH —, — — — — — — Ог — х чор бром, йод, фтор или трифторметил;
G означает водород или R, стрелка в двухвалентной промежуточной части где R означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 5, R! означает алкил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов у-глерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 10 и циклоалкепил с числом атомов углерода до 10, винил, арплви((ил, моно-, дн-, и тригалогеннизший алкил, НгК-, К вЂ” /1-1---, (R) N —, арил — ХН вЂ”, арилпизший алкилампно, алкоксил (a) с числом атомов углерода до
8, аралкоксил (а) с числом атомов углерода до 8, циклоалкоксил (а) с числом атомов у"лерода до 7, арилоксил (а),группу К в 0- †3 —, R — S — V, =— С вЂ” Ч вЂ”, R — Π— СО--V--, Н,1 — СΠ— 4 Р,— NE1 — Co V —, (К,) )Х вЂ” CO — V —, означает, что обусловленное обеими свободными валентностями этой промежуточной части
40 соединение двух атомов происходит не люби(м, а обозначенным стрелкой путем;
В означает группу формулы
5!
К-„К, и R означают водород, галоген, R —, 1< — 0 —, R— - S—-, К вЂ” SO —, R — S02 —, нитро, (К)г)Х вЂ”, К вЂ” CO — NH —, HO, R — CO — О, 55 причем R имеет вышеуказанное значение, или их нстоксичных, фармацевтически переносимых солей.
Пенициллин общей формулы 1 или его соли могут иметь две возможности относительно
60 и имметрического атома углерода С " D и 1конфигурации и представлять собой схемы получаемых при этом диастереомеров.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что
05 .оединснис общей формулы 11
527139 где В имеет указанное гают взаимодействию формулы VI или VII, X
А — Z — W
И выше значение, подверс соединением общей или VIII, или IX, или
Х вЂ” Я вЂ” Y— - N =Z
0
П
СЧ, — СΠ— М !Ч вЂ” СОС1
3 \ г: 8 г -С11- С0 — 1К 3 ! Н 0== - т1 ж, N С вЂ” М вЂ” Y — N = Z
R, VII
R, — Х вЂ” N — Y — N=Z !
R VIII где А, Я!, Qq, R!, Rq, X, Y u Z имеют вышеуказанное значение и W — означает галоид, азид или группу — К вЂ” низший алкил. !
NO
Выражение «низший алкил» означает неразветвленную и разветвленную группу с числом атомов углерода до 6, В связи с другими группами «динизший алкил» и «низший алкил» относится только к алкильной части соответствующей труппы . Процесс проводят при температуре от — 50 до +50 С. Применяемые в качестве исходного материала соединения общей формулы II относительно конфигурации у асимметрического центра в боковой цепи (С" ) могут находиться в форме
D=R или L=S. Все кристаллические формы и конфигурации соединений общей формулы
II пригодны в качестве исходного материала для реакции согласно изобретению. Приготовлению используемых согласно настоящему изобретению в качестве исходных продуктов соединений общих формул VI, VII, VIII, IX или Х подробнее описано в примерах. Применяемый в примерах а-аминобензилпенициллин содержит приблизительно 14О О воды, но можно применять с таким же успехом безводный а-аминобензилпенициллин. «Ампициллин» означает а-аминобензилпенициллин с
D(— ) — =R — конфигурацией в боковой цепи.
Содержание р-лактама определено йодометрическим путем. Все описанные пенициллины имеют соответствующий их структуре инфракрасный спектр.
Поглощение ЯМР-спектров пенициллинов проводят в растворе CD>OD, указанные в примерах сигналы соответствуют соответствующей структуре; положение сигналов указано в значениях т.
При расчете аналитических значений учте: о содержание воды.
Пример 1.
A.D - а-{(3-ацетилимидазолин - 2-он - 1-ил)карбониламино)-бензилпенициллиннатрий.
17.5 вес. ч. ампициллина суспендируют в
80 j -ном водном тетрагидрофуране (140 объем. ч.) и, смешивая, добавляют по каплям !при темгературе 20 С так много триэтиламина (прибл. 6,3 об. частей), что получают прозрачный раствор и значение рН составляет
7,5 — 8,2 (стеклянный электрод). Охлаждают до 0 С и, смешивая, постепенно по порциям добавляют 7,6 вес. ч. 3-ацетилимидазолидин-2он-1-карбонилхлорида в течение 30 мин, причем одновременным добавлением триэтиламина значение рН удерживают между 7 — 8.
Смешивают в течение 10 мпн при температуре 0 С, а затем дополнительно при комнатной тем!пературе добавляют триэтиламин до значения рН 7 — 8. Теперь добавляют 150 об. ч. воды и тетрагидрофуран удаляют при комнатной температуре в ротационном испарителе до незначительного остатка. Остающийся водный раствор один раз извлекают уксусным эфиром в делительной воронке, затем наслаивают 250 об. ч. свежего уксусного эфира и при охлаждении льдом подкисляют разбавленной соляной кислотой до значения рН
1,5 — 2,0. Отделяют органическую фазу, промывают два раза 50 об. ч. воды и сушат в течение 1 час над безводным MgSO4 в холодильнике. После фильтрования прибавляют к раствору пенициллина приблизительно 45 об. ч. 1 молярного раствора из натрия-2-этилгексаноата в содержащем метанол эфире. Затем смесь сгущают в ротационном испарителе до .;тасл.".нпстой конс!.стенцпи, растворяют посредством сильного встряхивания в достаточном количестве метанола и быстро вкапывают, размешивая, в 500 об. ч. эфира, содержащего до 10% метанола. Дают отстояться в течение 30 мин, декантируют раствор от осадка, взмучивают е;-о еще раз эфиром, отсасывают и промывают безводным эфиром. После сушки над Р О; в вакуум-эксикаторе получают натриевую соль пенициллина в виде белого тзердого вещества. Выход 95 о. Содержание
Р-лактама 84о о .
Вычислено;," . С 48,3; Н 4,9; N 12,8; $5,8.
Найдено, . С 48,6; II 6,2; N 11,7; S 5,6.
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 2,7 (5Н); 4,3 (1Н); 4,5 (2Н); 5,8 (1Н); 6,15 (4Н); 7 5 (ЗН); 8,4 (ЗН) и 8,45 ч. на млн. (ЗН).
Вещество показывает в электроферограмме только одно антибиотпчески действующее пятно.
Б. 3-Ацетиламидазолидин-2-он-1 - карбонилхлопид
527139
СНз — СО--N щ
Г!! б
СН Ri — СΠ— М NH
50
7
Приготовляют 20 вес. I. N-ацетилимидазолидоп-2 в смеси с 25 вес. ч. триэтиламина и
150 об. ч. сухого бензола и, смешивая, добавляют в течение 30 мин при комнатной температуре по каплям 27 вес. ч. триметилхлорсилана в 40 об. ч. бензола. Не применяя влажность, кипятят с обратным холодильником в течение 18 час, огфильтровывают после охлаждения от выпавшего триэтиламингидрохлорида (22 вес. ч., 100%), хорошо промытого с сухим бензолом. Получаемый таким образом бензольный раствор перемешиваю r npu температуре 5 С с раствором из 17 вес. ч. фосгена в 50 об. ч. бензола и оставляют стоять в течение ночи при температуре 5 С. Затем растворитель удаляют в вакууме и сушат остаток подвакуумом. Перекристаллизовывают из смеси ацетона — пентана.
Выход 81 (о., т. пл. 104 С.
Вычислено, /о. С 37,7; Н 3,7; С1 18,6; !Х! 14,7.
Найдено, /о. С 39,3; Н 4,3; СI 17,7; N 14,7.
Полосы ИК-спектра: при 1798, 1740, 1690 и
1660 см . 1МР-сигналы: при т 5,65 — 6,3 (4Н) и 7,45ч. на млн. (ЗН).
По ЯМР-спектру продукт содержит еще 5—
10o/o N-ацетилимидазолона, что, однако, не мешает при взаимодействии с ампицилли ом (пример 1 А).
В N-Ацетилимидазолидон-2
В суспензию из 25,8 вес. ч. имидазолидона-2 в 350 об. ч. сухого тетрагидрофурана прикапывают в течение 60 мин при тем!пературе 0 С
23,6 вес. ч. ацетилхлорида в 100 об. ч. тетрагидрофурана. Размешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем некоторое время продувают через раствор сухой воздух, затем удаляют растворитель под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из кипящего нитрометана. Выход 52о ; т. пл. 188 С.
Вычислено, /о. С 46,9; Н 6,9; N 21,9.
Найдено, /о. С 47,0; Н 6,2; N 22,5.
Полосы ИК-спектра при 3230, 1730 и
1640 см .
ЯМР-сигналы: при т 6,2 (2Н), 6,5 (2Н) и
76 ч, на млн.
Пример 2.
А. D-а-((3 - метиламинокарбонилимидазолидин-2-он-1-ил) - карбониламино) - бензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно о!писанному в примере 1 А способу из 6,5 вес. ч.
1-(М - метил - N - триметилсилиламинокарбонил)-имидазолидона-2 и 14 вес. ч. ампициллина.
Выход 27 /о.
Содержание р-лактама 83%.
Вычислено, о/о. .С 46,5; Н 4,9; N 14,8; S 5,6.
Найдено, о/о.. С 46,0; Н 5,6; N 14,0; S 5,2.
Полосы ИК-спектра: при 3330, 1765, 1722, !
672 и 1266 см
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 2,8 (511), 4,4 (1,Н), 4,55 (2Н), 5,85 (1Н), 6,25 (4Н), 7,15 (ЗН), 8,45 (3Н) и
8,5 частей на миллион.
Б. 3- (N-Метил-М-триметилсилиламинокарбонил) -имидазолидин-2 - он - 1 - карбонилхлор пд.
В суспензшо из 7,1 вес. !. Х-метиламинокарбонилимидазолидона-2 в 150 об. ч. бензола и 12 вес. ч. триэтиламина в течение 30 мин прикапывают, размешивая, и при удалении влажности при комнатной температуре 13 вес. ч. триметилхлорсплана, а затем кипятят в течение суток с обратным холодильником. Затем охлаждают, отсасывают от триэтиламин гидрохлорида, промывают бензолом и смешивают с 5 вес. ч. фосгена в 20 об. ч. бензола. Оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, удаляют растворитель под вакуумом и сушат в вакууме. Остаток взмучивают смесью из бензола и пентана в соотношении 1: 1 и отсасывают, фильтрат выпаривают досуха, взмучивают су: им эфиром и опять отсасывают.
Полученный такпм образом фильтрат охлаждают над льдом приблизительно 1 час, снова отсасывают от вьшавшего осадка и полученный раствор выпаривают досуха. Сушат полутвердое вещество в вакууме.
Полученное таким образом вещество по
ЯМР-спектру состоит из смеси в соотношении 3: 1 1- метиламинокарбонилимидазолидо а-2 (ЯМР-сигналы при 6,1, 6,5 и 7,15 т) и
3-(N — метил - N - триметилсилиламинокарбонил) -имидазолидин-2 - он-1 - карбонилхлорида (ЯМР-сигналы при 6,0, 7,0 и 9,7 ч. на миллион), которую можно переводить с ампициллином в соответствующий пенициллин. (пример 2 А).
В. М- (Метиламинокарбонил) — имидазолидин-2-он
К раствору из 20 об. ч. 50%-ного водного метиламинового раствора в 50 об. ч. тетрагидрофурана, который посредством концентрированной соляной кислоты устанавливают а значение рН 8,5, добавляют, охлаждая льдом, о порциям 14,9 вес. ч. N-õëoðêàðáîнилимпдазолидона-2 и устанавливают одновременным добавлением триэтиламина значение рН 8,5. Затем дополнительно перемешивают до тех пор, пока значение рН не изменяется в "å÷åíèå 15 мин и без добавления триэтиламина. Посредством добавления НСI устанавливают значение рН 6,5 и удаляют тетрагидрофуран под вакуумом. Отсасывают, промывают небольшим количеством ледяной о 27139
II б
См 0 — СО-14 )1- СОС1 /
О
СН-, - 80 — Х N— - CMH — СН вЂ” COIN ,,(сн сн, СООКа воды и перекристаллизовывают из метанола.
Выход 72%; т. пл. 198 С.
Вычислено, %C 41,9; Н 6,3; iN 29,4.
Найдено, %. С 41,7; Н 6,5; N 30,2.
Полосы ИК-спектра: при 3220, 1728 и
1645 см .
ЯМР-сигналы: при т 2,0 (1Н), 2,5 (1Н), 6,2 (2Н), 6,6 (2Н) и
7 2 ч. на миллион (ЗН).
Пример 3.
A. D-а-((3 — метоксикарбонилимидазолидин2-он - 1-ил) - карбониламино) - бензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 способу из 7,8 вес. ч. 3метоксикарбонилимидазолидин - 2 - он-1-карбонилхлорнда и 17,5 вес. ч. ампициллина.
Выход 97%. Содерхкание Р-лактама 87%.
Вычислено %: С 48,8; Н 4,4; У, 12,9; S 5,9.
Найдено, %: С 48,6; Н (6,7); N 11,0; S 5,5.
Полосы ИК-спектра: при 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 и 1262 см .
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 2,8 (5Н), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,15 (ЗН), 6,0—
6,3 (4Н), 8,4 (ЗН) и
8,5 част. на миллион.
Продукт в электроферограмме показывает IoJIbKo одно антибиотически действующее пятно.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 5,1 вес. ч. 3метилсульфонилимидазолидин - 2-он-1 - карбонилхлорида и 9,3 вес. ч. ампициллина. Выход
90%. Содержание Р-лактама 81%.
Вычислено, %: С 42,7; Н 4,6; Х 11,8; $10,8.
Найдено, %. С 42,7; Н 5,4; N 11,6; S 11,4.
Полосы ИК-спектра при 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 и 1174 см .
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 2,7 (5Н), 4,35 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 5,8 — 6,2 (4Н), 6,65 (3H) 8,4 (3H) и 8,5 част. на миллион.
Б. 1-Хлоркарбонил - 2-метилсульфонилимидазолидон (2) 16,4 вес. ч. 1-метилсульфонилимидазолидо10
Б. 3 - Метоксикарбонилимидазолидин - 2-он-!
-карбонилхлорид
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 8 вес. ч. N-метоксикарбонилимидазолидона-2, 9,7 вес. ч. триметилхлорсилана,.
9 вес. ч. тр1этиламина и 6,2 вес. ч. фосгена., Выход 72%, т. пл. 129 С.
Вычислено, %. С 34,8; Н 3,4; Cl 17,2; N 13,6. ц Найдено, %: С 34,8; Н 3,4; Cl 17,1; N 13,6.
Полосы ИК-спектра: при 1820, 1737, 1690 и 1260 см †.
ЯМР-сигналы: при т 5,7 — 6 3 (4Н) и 6,1 част. на миллион.
В. N-Метоксикарбонилимпдазолидон-2.
14,9 вес. ч. iN- лоркарбонилимидазолидона-2 подают в 70 об. ч. холодного как лед метанола и размешивают в течение 1 час при
reìпературе 40 — 50=С. После удаления избыточного метанола перекрпсталлизовывают из ацетона. Выход 55%, т. пл. 185 С.
Вычислено, %. С 41,6; Н 5,5; М 19,4.
llайдено, %. С 41,8; Н 4,8: Х 19,2.
Почосы ИК спектра: при 3320, 1745 и
1670 см — .
Пример 4.
Л. D-а-1(3-метплсульфонилимидазолидин-2 он-1 — ил) - карбонпламино) - бензилпеницил линнатрий на-(2) кипятят в течение 3 дней в диоксане вместе с 27 вес. ч. триметилхлорсилана и
20 вес. ч. триэтпламина. Отфильтровываюь от пылавшего триэтпла мингидрохлорида, перемешивают с 11 вес. ч. фосгена и оставляют сто4О ять в течение ночи прн комнатной температуре. Затем выпаривают досуха и перекристаллизовывают из ки пящего ацетона. Выход
70 a., т. пл. 178 С.
Вычислено, %: С 26,5; Н 3,1; Сl 15,7; N 12,4;
45 S 141.
Найдено, %: С 27,2; Н 3,4; Cl 15,3; N 12,0;
14,1.
ЯМР-сигналы: прн т: 5,6 — 6,2 (4Н) и 6,6 част. на миллион
50 (3H) .
Полосы ИК-спектра: при 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 и 742 см .
Тот хке самый продукт также может быть получен из 1-мстплсульфонилимидазолидона(2) и избыточного фосгена в метиленхлориде.
В. Х-Метилсульфонплимпдазолндон-2
527139
lI (к) S
VLRRN со у И CONH сн со Нн сн, 0
C00Na
Метод I. В суспензию из 43 вес. ч. сухого тетрагидрофурана вкапывают при комнатной температуре 63 вес. ч. метансульфохлорида, размешивают в течение 1 час пр,l 30 — 40 С и затем нагревают на ооратном холодильнике в течение 1 час. Затем отгоня7от pacillopit!o;!» под вакуумом и удерживают 1 час 17pll температуре 60 С у масляного насоса. Остато:< перекристаллизовывают из горячего ацетона.
Выход 25%; т. пл. 193 С.
Вычислено, 70. С 29,3; Н 4,9; Х 17,!; S 19,5.
Найдено, %: С 29,0; Н 5,0; М 17,2; S 19,6.
Полосы ИК-спектра: при 3250, 1715, 1350 и 1160 см †.
16,2 вес. ч. ампициллина смешивают в течение 90 мин при комнатной температуре в
170 об. ч. метиленхлорида с 10 вес. ч. триэтиламина и 20 вес. ч. безводного сульфата натрия. Затем отсасывают и перемешивают полученный таким Образом раствор при 0 С с суспензией 11 вес. I. 3-аминокарбонилимидазолидин-2-он-1-карбонплхлорида в 30 об. ч. метиленхлорида. Размешивают при О С в течение 1 час и далее 1 час при комнатной темпера,уре, наливают в 200 об. ч. воды, устанавливают значение plI 7 и удаляют метиленхлорид под вакуумом, Полученный таким образом водный раствор один раз экстрагируют
100 об. ч. уксусного эфира, наслаивают
300 об. ч. свен его уксусного эфира и под охлаждением льдом при помощи разбавленной соляной кислоты устанавливают значение рН
1,5 — 2,0. Выпавший относительно тяжело растворимый в уксусном эфире осадок, состоящий из немного загрязненной свободной кислоты пенициллина, отсасывают и промывают водой. Затем разделяют органическую фазу от воды, промывают один раз водой, сушат над MgSO., и получают, как описано в примере 1А, после добавления 2этилгексаноата натрия пенициллин в виде его натриевой соли. Выход 25%. Содержание (3лактама 76%.
Вычислено, %: С 455; Н 4 7; Н 15 2; S 58.
Найдено, %: С 45,6; Н 6,0; N 13,7; S 5,6.
Полосы ИК-спектра: при 3300, 1760, 1725, 1670 и 1275 см- .
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 2,8 (5Н), 4,4 (I Н), 4,5 (2Н), 5,8
12 1МР-сигна. пl: I!pl! т 2,4 (1Н), 6,2 (211), 6,5 (2П) и 4Р част. на миллион.
М е т од 11. В суспснзшо нз 43»сс. ч. ими5 дазолидона-2 в 300 оо. ч. сухого тетрагидрофурапа вкапываю-. размешив",ÿ в течение
3 ми 80 вес. ч. мстансульфохлорида и затем
56 Всс. ч. тр 1этиламина, 7ак что внутренняя температура составляет 35---40 С. Смешива1от
l0» течение 2 1ас при 45 С и потом удаляют растворнтсль но7 вакуумом, экстрагируют остаток два раза соответственно с 150 Об. ч. хлороформа и перекристаллизовывают остающиеся кристаллы нз метанола. Вывод 49%.
15 Полу1ен;Ibltl продукт соответствует по точке плавления и полосам ИК-спектра описанному выше ib-метилсульфонилимидазолидону-2.
Пример 5.
А D-а-((3-аминокарбонилимидазолидин-220 он-1 — ил) - карбониламино| - бензилпинициллиннатрий (1Н), 6,2 (4Н), 8,4 (ЗН) и 8,5 част. на м и,пл ион (3Н ) .
25 Полу ен1.ая в 37%-ном Выходе свободная пенициллиновая кислота имеет содержание
11-лактама 65% и показывает по анализу и спектрам правильпу1о структуру.
Б. 3- Аминокарбонилимндазолидин - 2-он-130 карбонилхлорид.
Смесь из 7,7 вес. ч. Х-аминокарбонилимидазолидона-2, 16,3 вес. ч. триметилхлорсилана, 15 вес. ч. триэтиламина и 100 об. частей бензола согласно описанному в примере 2Б
35 способу сперва переводят в силильное соеди:IcIIIIc iI затем с б вес. ч. фосгена в хлорид ка !7 ба м:Il!OI3OII IlHC 701 LI. Вы: Од 1 1,6 »CC. I.
ПОлОсы 1 1К-спектрa: при 3400, 3300, 2950, 895 1795 и
40 1600 см- .
В. U-Аминокарбоннлимидазолидон-2
29,7 всс. ч. X-хлоркарбонилимидазолидона-2
:!pII -„;!-:åIlèê рН 8,5 подвергают взгимодействшо с 20 об. ч. 25ОО-ного водного раствора
50 UII> в 80%- Ioi во. шом тетрагидрофуране при комнат:1ой Teil.iåpàòópå. После удаления тетрагидрофурана под вакуумом отсасывают от выпавшего продукта и промывают его небольшим кол-вом ледяной воды, Выход после вы55 сушивания на Р.„О в эксикаторе 62%, т. пл
2017 Г
527139 с б
N — СΠ— 11 И вЂ” СОС1 г
О
Il
СНз б
CH-О -CO-М МН
СН
ООт1с7
15 ющим фактором при превращении в пениц п7лин.
Вычислено для 65% целевого продукта и
35% исходного вещества, %:
С 43,7; Н 5,5; Cl 9,9; N 1 3,5.
Найдено, %: С 44,3; Н 5,5; Сl 10.1; N l l,5.
Полосы ИК-спектра: при 3220, 1820, 1760, 1740, 1695 и
1685 см †.
ЯМР-сигналы: при т 4,85, 6,1 и 8,6 част. на миллион (целевой продукт). при т 4 9 6,4 и 8,7 част. на миллион (исходное вещество) .
В. N- (Изопропилоксикарбонил) -имидазолидон-2
14,9 вес. ч. N-хлоркарбонилимидазолидо на2 нагревают в течение 3 час в 100 об. ч. изопропанола и 100 об. ч. диоксана до 50 С. После удаления растворителя перекристаллизовывают из ацетона. Выход 67%; т. пл. 86 C.
Полосы ИК-спектра при 3320, 1764 и 1670 — .
ЯМР-сигналы при т 5,05 (1Н), 5,7 — 6,75 (5Н) и 8,75 част. па миллион (бН) .
Пример 8.
А. 0-а-1(3-пирролидил-N-карбонилимидазолидин-2-он-1-ил) - карбониламино) - бензилпенициллин натрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 Л с пособу из 8 вес. ч.
3-пирролидил - N - карбонилимидазолидин - 2он-1-карбонилхлорида и 13,2 вес. ч. ампициллина. Выход 82%. Содержание р-лактама
95%.
Вычислено, %: С 49,2; Н 5,3; N 13,8.
Найдено, %: С 49,3; Н 7,1; N 13,4.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 5,0 вес. ч.
3- (пиперидил-N-карбонил) - имидазолидин - 2он-1-карбонилхлорида и 7,6 вес. ч. ампициллина. Выход 92 %. Содержание Р-лактама
94%.
Вычислено, %: С 51,0; Н 5,4; N 137; $5 2.
Найдено, %: С 50,7; H 6,8; )Х 13,5; $5,7.
Полосы ИК-спектра: при 3295, 3050, 1765, 1725, 1667, 1608 и
1265 см †.
16
Полосы ИК-спектра; при 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 и
1250 см †.
ЯМР-сигналы: при т 2,4 — 2,8 (5Н),4,4 (1Н), 5 4,55 (2Н), 5,8 (1H), 6,2 (4Н), 6,3 — б,б (4Н), 7,9 — 8,3 (4Н), 8,45 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН).
1 ) h. 3- (Пирролидил-Х-карбоннл) -нмидазоли дин-2- он-1-карбонилхлорид
О
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 9.2 вес. ч. Х-(пирролиди7-N-карбо20 нил) -имидазолидона-2, 13,6 вес. ч триметилхлорсилана и 5,6 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона — эфира.
Выход: 1-я фракция с т. пл. 125"C 71%.
2-я фракция с т. пл. 120 — 122 С
25 257о.
Вычислено для 1-ой фракции, Рр С 44,0;
Н 4,9; Cl 14,5; N 17,1.
11айдено, о . С 44,1; Н 5,3; Cl 15,0; Х 16,8.
Полосы ИК-спектра при 1795, 1755, 1725 и
1660 см — .
В. Х- (Пирролидил-Х - карбонил) — имидазол I,70): — 2.
Это вещество получают согласно описанному в примере 6 В способу из Х-хлоркарбонилЗ5 имидазолидона-2 и пирролидина. Выход 56 >о, ot . т. пл. 155 С.
Вычислено, %: 52,3; Н 7,1; N 22,9.
Найдено, оооо. С 51,5; Н 7,0; N 22.6.
Полосы ИК-спектра: нри 3240, 1720, 1698 и
4 ) 1620 см- .
ЯМР-сигналы: при т 6,0 — 6,8 (8Н) и 8,0—
8,3 (4H).
Пример 9.
Л. D-я-((3-пиперидил-N - карбонилимидаз45 олидин-2-он-1-ил) -1-карбони7амино) - бснзилпенициллиннатрий
ЯМР-сигна.ты: при т 2,3, 2,7 (5Н), 4,3 (1Н), 4,65 (2Н), 5,8 (1Н) .
6,2 (4Н), 6,3 — 6,6
50 (4Н) и 8,1 -8,5 част. на миллион (12Н) .
Б. 3- (Пиперидил-Х-карбонил) — имидазолидин-2-он-!-карбонилхлорид.
Этот хлорид карбаминовой кислоты получа55 ют согласно описанному в примере Б способу из 15,7 вес. ч. N-(пиперидил-N-карбонил) -имидазолидона-2, 21,7 вес. ч, триметил527!39
17 хлорсилана и 8,4 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона — эфира.
Выход: 1-ая фракция с т. пл. 117 С 27.5%.
2-ая фракция с т. пл. 112 С 49%.
Вычислено для 1-ой фракции, %: С 46,3;
Н 5,4; С1 13,7; N 16,2.
Найдено, %: С 46,3; Н 5,8; С1 14,6; N 15,8.
Полосы ИК-спектра: при 3060, 1793, 1710, 1659 и 1234 см- .
В. N- (Пиперидил-N - карбонил) -имидазолидон-2
Это вещество получают согласно описанному,в примере 6В способу из N-хлоркарбонилимидазолидона-2 и пиперидина. Перекристаллизация из нитрометана. Выход 85%; т. пл.
187 С.
Вычислено, %: С 54,8; Н 7,6; N 21,3.
Найдено, %: С 55,2; Н 7,8; N 20,3.
Полосы ИК-спектра: при 3240, 1710, 1675 и
1640 см —
ЯМР-сигналы при т 6,0 — 7,0 (8Н) и 8,0—
8,6 част. на миллион (бН).
Пример 10.
А. D-с.-((3-фениламинокарбонилимидазолидин-2-он-1-ил - карбониламино) - бензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 2,4 вес. ч.
3- (фениламинокарбонил) - имидазолидин - 2он-1-карбонилхлорида и 4,4 вес. ч. ампициллина. Выход 54%. Содержание !3-лактяма
86%.
Вычислено, %: С 50.9; Н 4,9; N 13 2; S 5,0.
Найдено, %: С 51,3; Н 5,5; N 12.2; $5,2.
Полосы ИК-спектра: при 3390, 3290, 1782
1720 1678 и
1598 см †.
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 3,0 (10Н), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,1 (4Н), 8,4 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН) .
Б. 3- (Фениламинокарбонил) -имидазолидин2-он-1-карбонилхлорид
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 5,0 вес. ч. фениламинокарбонилимидазолидона-2, 158 вес. ч. триметилхлорсилана и 7,2 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона — пентана. Выход 12%; т. пл. 198—
200 С.
Дополнительный осадок 8,3 вес. ч. является значительно болев загрязненным.
18
Полосы ИК-спектра: при 3240, 1785, 1690 и
1598 см —
В. N ôениламинîкарбопилпмидазолидон 2
10,2 вес. ч. анилпна подают при значении рН
8 в 120 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофураня и прибавляют при комнатной температуре по порциям, смешивая, к 14,9 вес. ч. Nхлоркарбонидимидазолидона-2, причем поддерживают значение рН путем одновременного добавления триэтиламина на 7 — 8. Дополнительно размешивают до постоянства значения рН, добавляют 80 об. ч, воды, удаляют тетрагидрофуран под вакуумом, устанавливают значение рН 2,5 и оставляют стоять в ледяной ванне в течение 1 час, отфильтровывают выпавший продукт, промывают ледяной водой и сушат над Р;.0;, в вакуум-экспкаторе.
Выход 91, %, т. пл. 164 С.
При перекристаллизации из ацетона получают продукт с выходом 78%, который также плавится при 164"С.
Вычислено, %. С 58.5; Н 5,4; N 20,5.
Найдено, %: С 59,0; Н 5.4; N 20,7.
Полосы ИК-спектра: прп 3275, 3090, 1735—
1715, 1658, 1616 и 1600 см .
Пример 11.
A. D-я-1(3-феноксикарбонплимидазолидин2-он-1-ил) - карбонилампно) — бензилпенициллипнатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере А способу из 5 вес. ч.
3- феноксикарбонилимидазолпдин - 2 - он - 1карбонилхлорида и 8,1 вес. ч. ампипиллипа.
Выход 42%. Содержание Р-лактяма 88% (определено по хроматограмме распределения по
Крэйгу) .
Вычислено, %: С 53,7; Н 4,3: N 11,6; S 5,3.
45 Найдено, %: С 53,5; Н 5,8; N 11,1; $5,4.
Полосы ИК-спектра прп 3300. 3050, 1775, 1740 (плечо), 1670, 1600 и
1198 см †.
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 2,9 (10Н), 4,3 (1Н), 4.,5 (2Н), 5,8 (!Н) 6 05 (4Н) 8 4 (3Н) и 8.5 части на миллион (ЗН) .
Б. 3-Феноксикарбонилпмпдазолидин - 2-он1-карбонилхлорид б, / Осо- М 34 сос!
Этот хлорид карбаминовой кислоты получа65 ют согласно описанному в примере 1 Б спс
527139
19 собу из 11 вес. ч. феноксикарбонилимидязолидона-2, 11,7 вес. ч. триметилхлорсиланя и
5,3 вес. ч. фосгена. Перекристяллизация из ацетона — пентана. Выход 21%, т. пл. — 130 С.
Полосы ИК-спектра: при 1780, 1758, 1682 и
1594 см —
В. N-Феноксикарбонилимидазолидон-2
12,7 вес. ч. фенолята натрия растворяют B
120 об. ч. 80О/О-ного тетрагидрофурана и раствор устанавливают на значение рН 8. Затем подают, размешивая, 14,9 вес. ч. N-хлоркарбонилимидазолидона-2, причем значение рН поддерживают на 8 путем одновременного добавления триэтиламина. Размешивают доЭтот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 Л способу из 5,5 вес. ч. 3бензоилимидазолидин - 2-оп-1-карбонилхлорида и 10,1 вес. ч. ампициллина. Выход 92%.
Содержание р-лактама 89%.
Вычислено, %: С 49,2; Н 5,2: М 108; S 49.
Найдено, %: С 49,2; Н 5,3; N 10,8: S 5,2.
Полосы ИК-спектра: при 3220, 3050, 1755, 1725 и 1667 см .
ЯМР-сигналы: при т 2,2 — 2,8 (IОН), 4,4 (I Н), 4,55 (2Н), 5,85 (I Н), 6.05 (4Н), 8,4 (ЗН), и 8 5 част. на миллион (ЗН) .
Б. 3-Бензоилимидазолидин-2-он-1-карбонилхлорид. Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 4,8 вес. ч. >1-бензоилимидязолидона-2 4,4 вес. ч. триметилхлорсилана и 2,8 вес. ч. фосгена. Выход 100%; т. пл. 153 — 154 С.
Вычислено, %: С 52,2; Н 3,6; СI 14,0; Х 11,1.
Найдено %: С 51,2; Н 4,4; С! 13,2; N 11,1.
Полосы ИК-спектра: при 3060, 1768, 1725 и
1672 см- .
ЯМР-сигналов при т 2,5 (5Н) и 6,0 част, на миллион (4Н).
В. N-Бензоилимидазолидон-2
8,6 вес. ч. имидазолидона-2 в 100 об. ч. сухого тетрагидрофурана перемешивают в течеполнител но,до тех пор, пока значение рН не составляет 8 и без добавления триэтиламина.
Затем прибавляют 100 об. ч. воды, удаляют
-.етрагидрофуран под вакуумом, устанавлива5 IJT значение рН 10 посредс1вом натрового щелока и экстрагируют раствор уксусным эфиром. Промывают этот органический раствор водой, сушат над MgSQ<, выпаривают, cymar при температуре 60 С в течение 1 час у ма1о сляного насоса и перекристаллизовывают остаток из ацетона. Выход 56 /о, т. пл. 182 C.
Вычислено, %. С 58,4; Н 4,9: Х 13,6.
11яйдено, о/о . С 58,5; Н 5,1, N 13,6.
Полосы ИК-спектра нри 3 60, 3110, 3050, 15 1780 — 1760, 1695, 1684, 1597 и
1182 см
Пример 12.
Л. D-x - ((3-бензоилимидазолидин - 2-он - 12о ил) - карбониламино) - бензилпенициллицнатрий ние !5 мнн при 5 — 10 С с 15 5 вес. ч. бензоилхлорида в 30 об. ч. тетрагидрофурана, а затем размешивают при 10 С в течение 3 час. Раст25 воритель удаляют, остаток встряхивают со смесью из хлороформа и водного раствора
1х1а ICO>, отделяют хлороформ, экстрагируют воду еще раз посредством хлороформа, промывают объединенные органические фазы во3) QA, сушат няд Мд804 и выпариваю-,. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира — эфира. Выход 30%; т. пл. 169 — 70 С.
Вычислено, %: С 63,2, Н 5,3; N 14,8.
Найдено, %: С 63,0; Н 5,3; Х !4,8.
35 Полосы ИК-спектра при 3190, 3110, 1742, 17!8 и
1655 см- .
ЯЧР-сигналы при т 2,2 — 2,9 (51-1), 3,9 (1Н), 6,0 (2Н) и 6,6 част.
40 на миллион (2Н) Пример 13.
Л. D-o.-((3-фуроил- (2) - имидазолидин-2-он1-ил) - карбониламино) — бензи".r.å:tèöèëëèíнатрий.
45 Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 Л способу из 6,0 вес. ч.
3-фуроил-(2)-имидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорида и 12,1 вес. ч. ампициллина. Выход
90%. Содержание р-лактама 97%.
53 Вычислено, %: С 50,0; Н 4,4, М 11,6; S 5,3.
Найдено, c/c. С 49,9; Н 4,9; N 11,1: S 6,1.
Полосы ИК-спектра: при 3300, 1770 (плечо)
1740, 1670, 1605 и 1260 см- .
55 ЯМР-сигналы: при т 2,2 (IН), 2,3 — 2,8 (6Н), 3,4 (I Н), 4,35 (I Н), 527139
22
4 55 (2Н), 5 8 (I I-i ), 6,1 (41-1), 8,45 (3H) и
8 5 част на ми„ 1лт1он (ЗН) .
E. 3-Фуроил- (2) -имидазолидпн - 2-он-1-кароонилхлорид.
Этот клорид карбаминсвой кислоть1 получают согласно описанному в примере 1 Б cIIoсобу из 9 вес. ч. Х-фуро,1л-(2)-имидазо".èäoIIà2, 8,7 вес. ч. триметилклорс;1-ia»à и 6.0 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из бепзола. Быкод 55%; т. пл. 119 C.
Вычислено, %. С 44,5; Н 2,9; СI 14,6; Х 11,5.
Найдено, %: С 45,0; Н 3,6; CI 13,4; Х 11,5.
Полосы I II(-спектр": — ðè 3150, 3100, 1800, 1745, 1715, 1650, 1620 и 1255 см †.
ЯМР-сигналь1 при т 2,3 (I H), 2,5 { I Н), 3,4 (I I !) ..1 59 част. па м11 л. ион (41-1) .
В. N-Фуроил- (2) -имидазолидон-2
0 ,l = . СО-Ъ
0 р
Это вещество получают согласно описанному B примере 12 В с-.1особу из имидэзолопа2 и клорида фуран-ci-карбоновой кислоты.
Размеш1вэют сше в тече111е 3 ч" с при 30—
40 С, а не при 10 С. Перскрп .:..ëëïëàIIIIÿ из нитрометана. Вь1код 53%, т.:.л. 144 — 6=I .
Вычислено, %. С 532; H 45; Х 156.
Найдено, % . .С 51.2: Н 4,5: Х 15.3.
По ncI ИК-спектра при 3245, 3120, 1740, 1622, 1560, 1257 и
1 Оl Р -..— 1
ЯМР-сигналы при т 2,25 (!Н), 2,6 (I Н), 3,35 (IН), 6,0 (2Н) и 6,4 части Ia;!II;Iлпон (2Н) .
Пример 14.
Л. D-v-((3-и-бутирплимидазолидин-2 - он-1ил) - карбониламино) - бензплпеницпллиннатрий, ЭтоТ санному в примере 1 Л спосо у::"-,6,,0 I.ã:c. ч.
3-и-бутирилимидазолидин - 2-оп - 1-карбонилхлорида и 11,3 вес. ч. ампнцнлли.а. Выкод
100%, Содержание 1З-лакта;Ia 93,5%.
Вычислено, %. С 50,5; Н 5,3; 1Х 12.2; S 5,6.
Найдено, ",1, С 50,1; Н 6,0; U 1!,8: S 6,7.
Полосы ИК-спектра: при 3310, 3055, 1760, 1730, 1680, 1603, 126 и 1230 c;. — .
ЯМР-сигналы прп т 2,3 — 2,8 (5II), 4,4 (III), 4.5 (2Н), 5,8 (IН), 6,25 (4Н), 7,1 (2Н), 8,2 (2Н), 8,4 (ЗН), 8,5 (3H) и 9,0 част. на миллион (3H)
Б. 3-я-Бутирилимидазолидин - 2-он-1 — карбонил:;ло1 яд (!.l ", 0Н -СЯ -СЯ -00 — Я Я вЂ” СОС1
Этот клорид кэрбэмнновой кислоты получа-!
От согласно описанному в примере 1 Б способу пз 10,0 вес. I. N-и-бутирилимидазолидога-2, 11,4 вес. ч. триметилклорсилана и 7,0 вес. ч. фосгена. Дважды перекристаллизовыв; ют пз ацетона — пентана. Выкод 65%; т. пл.
103=С.
Вь ч11слено, ", ;,: С 40,2; Н 4,4; CI 14,9; Х 11,8.
1-1айдсно, оо. С, 40,2; Н 4,8; С1 14,7; N 11,7.
По; ось1 ИК-спектра: прп 3060, 1792, 1722, ,;6"»,„86 и 1220 см — 1.
ЯМР-сп1наль1: при т 6,0 (4Н), 7,1 (2Н), 8,4 (2Н) и 9.0 част. на миллион (ЗН).
В. М-я-Бутирилимидазолидон-2
И
Г
СН,— СН,- СН «- Co-X Щ
20 Это вешество получают согласно описанному в Ipимере 12 B способу из имидазолидо1.:-.-2 и к-бутприлклорида. Вместо 10 С дополнительно размешивают в течение 1 час при комнатной температуре и еще 1 час при 50 С.
25 Перекристаллпзовывают из метанола дважды.
Выкод 36%, .т. пл. 96 С.
Вычислено, %. С 53,9; Н 7,7; N 18,.0.
Найдено, %. С 53,5; Н 7,6; Х 18,3.
По 7ocl I I II(-спектра: при 3200, 3120, 1740, 30 1662 и 1262 см — .
ЯМР-сигналы при т 6,15 (2Н), 6,5 (2Н), 7,2 (2Н), 8,4 (2Н) и 9,1 част. на миллион (3H).
Пример 15.
Л. D-о.-((2 - метилсульфониламиноимидазо35 лин(2) 1-ил) - карбониламино) - бензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 Л способу из 4,8 вес. ч.
1-клоркарбопил - 2-метилсульфониламино-4,54() дигидроимилазола и 9 вес. ч. ампициллина.
Вы.;од 38%, Содержание р-лактама 96%.
Полосы ИК-спектра: при 3060, 1764, 1670, 1605 и 1130 см-1.
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 2,9 (5Н). 4,45
45 (IН), 4.55 (2Н), 5,8 (IН), 5,9 — 6,5 (4Н), 6,95 (ЗН), 8,4 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН).
Б. 1-Хлоркарбонил-2 - метилсульфонилами;10-4,5- г:1дроимид 1зол.
8.2 вес. ч. 2-(Х-метилсульфонилимино)-ими50 дээол:IHQ подвергают взапмодействшо в без:.о:1:o : дпоксэне с 8,0 вес. ч. фосгена при температуре 6C — 70=С. Получаемый при этом
;ырой прод; кт образовывают при реакции с
;:;ìï IöIïëII:Ioì пенициллин ожидаемой струк55 туры.
Пример 16.
D-c .-((3-формилимидазолидин - 2-он-1 - ил)кэроопиламино) - бензплпенициллиннатрий.
О-.,-э м пнобензил пен:щиллин (5,7 вес. ч.)
60 уc11011; 111руют в 80% -ном водном тетрагидрофур;.:е (60 об. ч.) и, ра-iieIUèâãÿ, вкапывают при температуре 20 С такое количество триэтиламина, что получают прозрачный раствор и значение рН этой смеси составляет между
7,5 и 8,2 (стеклянный электрод). Затем ох527139
IR
СО ск
О-CO-У N— - CO3H — C CONK СН -- СНз
СОКа
4О
5О
55 вещества под вакуумом происходит сильное разложение.
3-Пивалоилимидазолидин - 2-он - 1 - карбонилхлори д.
В кипящую смесь из N-пивалоилимидазоллдин-2-она (17,5 вес. ч.), бензола (100 об, ч.) и триэтиламина (23,0 об. ч.) в течение 1 час вкапывают раствор из триметилхлорсилана (16,65 вес. ч.) в бензоле (15 об. ч.), далее кипятят еще в течение 6 час и затем отсасывают выделенный триэтиламингидрохлорид. Объединяют фильтрат с раствором из фосгена (13 вес. ч ) в бензоле (20 об. ч ) и затем смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. После этого полностью выпаривают реакционную смесь под вакуумом и сушат маслянистый остаток в эксикаторе над NaOH. Выход сырого вещества
32,2 вес. ч. Продукт как таковой подвергают взаимодействию с ампициллином.
Пример 18.
D-а-((3 - (этоксикарбониламиносульфонил)— имидазолидин-2-он - 1 - ил) - карбониламино)бензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно опианному в примере 20 способу из ампицилли а (9,8 вес. ч.) и 3-(этоксикарбонилтриметилсилиламино) - имидазолидин - 2-он-карбон лхлорида (8,0 вес. ч.) Выход 2,8 вес. ч. Содержание la-лактама 76,8%.
ЯМР-сигналы при т 2,4 — 2,7 (5Н), 6,3 — 6,7 (ЗН), 5,8 (I Н), 5,85 — 6,4 (6Н), 8,3 — 8,6 (6Н) и 8,6 — 8,95 част. на миллион (ЗН).
Прлменяемый при получении этого пенициллина 3- (этоксикарбонилтриметилcèëèëамино) -имидазолидин-2-он — 1-карбонилхлорид получают следующим образом.
3 - (Этоксикарбонилтриметилсилиламино)имидязолидин-2-он-1-карбонилхлорид
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из ампициллина (6 вес. ч.) и 3-циклогексилоксикароонилимидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорида (4,0 вес. ч.). Выход 1,6 вес. ч. Содержание р-лактама 63,7%.
Вычислено, %: С 48,3; Н 5,8; М 10,5; $4,8.
Найдено, %: С 47,5; Н 7,0; N 10,5 $5,1.
ЯМР-сигналы при т 2,5 — 2,7 (5Н), 4,3 — 4,7 (ЗН), 5,8 (IH), 6,0 — 6,3 (5Н) и 8,1 — 9,2 част. на миллион (16Н).
3 - Циклогексилоксикарбонилимидазолидин2-он-1-ка рбонилхлор лд.
В смесь чз имидазолидин-2-он-1-карбонилхлорида (7,4 вес. ч.) тетрагидрофурана (50 оо. ч.) и циклогексанола (5,8 вес. ч.), размешивая и охлаждая льдом, вкапывают триэтиламин (5,8 вес. ч.)., тем медленно раз5
1О
2)
3 1
СО ! i o
С Н О-СΠ— М- 30 -К К-С.
\ / Cl
81(СН, :
Смесь из внутренней соли этил-(карбоксисульфамоил) -триэтиламмониевого гидроксида (G. Н. Atl !ns-, 1г. Е. М. Burgers) (12,5 вес. ч.) и имидазолидин-2-она (4.0 вес. ч.) нагревают в течение 2 чяс в ванне, имеющей температуру 100 С, получаемое густое масло растворяют в дихлорметане (80 об. ч.), добавляют триэтилямин (10.9 вес. ч.), нагревают этот раствор до кипения и при этом вкапывают раствор из триметилхлорсилана (15,8 вес. ч.) в бензоле (30 об. ч.). Затем кипятят еще 3 час с обратным холодильником. Прибавляют еще
80 об. ч. бензола и кипятят еще раз в течение 3 час с обратным холодильником. После стояния в течение ночи при 20 С отгоняют растворитель при Hopмальном давлении до точки кипения 70 — 75 С. отсасывают еще в горячем состоянии триэтилямингпдрохлорид и после охлаждения объединяют фильтрат с раствором из фосгена (5.3 вес. ч. в бензоле (20 аб. ч.). В течение суток эту смесь оставляют стоять прп 20 С герметически закрытой.
Зятем отсасывают от нерастворенного материала и полность1о выпаривают фильтрат в ротационном пспяпптеле. По !310 T ма с ..о, которое имеет в инфрякпасном спектре в карбонильной области двойная полоса с пиками при 1790 и 1730 см — (в дихлорметане). Это вещество без д",.ëüuåéruåé очистки применяют для взаимодействия с ампициллином.
Пример 19.
D-и - ((3 - Циклогексилоксика р бонилимидазолидин — 2-он - 1-пл) -карбонпла мино)-бензплпенициллиннатрпй мешивают в течение ночи при комнатной температуре, потом еще 1 час кипятят с обратным холодильником и отсасывают от трпэтпламинотидрохлорида в горячем состоянии.
Фильтрат полностью выпаривают под вакуумом, остаток растирают с циклогексаном, отсасывают твердый продукт п сушат в эксикаторе в течение 3 дней. Выход 5.0 вес. ч. Это вещество (5,0 вес. ч.) затем суспендируют в тетрагидрофуране, добавляют триэтиламин (5,2 об. ч.), смесь кипятят с обратным холодильником, вкапывал при этом раствор из триэтилх lopcHëÿuà (3,8 вес, ч.) в тетрягидрофуране (10 об. ч.). Затем в течение ночи кипятят с обратным холодильником и отсас >!вают горячим от нерастворенного. В фильтрат медленно подают при комнатной температуре раствор из фосгена (2.6 вес. ч.) в тетпягидро527139
28
C H б ". 8
S0 -тт Ч CONF,— Ся — С,ÎÈ1
А 1 °
0,= -И С1т 1 фуране (10 Об. ч.) и оставляют стоять эту смесь в течение суток при комнатной температуре герметически закрытой. Затем отсасывают образовавшийся осадок (большей частьто триэтиламингидрохлорид) и фильтрат полностьто Выпаривают под вакуумом. Кристаллический ос яток сушат в эксикяторе. Вещество показывает в карбонильной области инфракрасного спектра (В медицинском белом парафином масле Nujol»\ широкую ядсорбцию между 1680 и 1820 см — . Его в этом виде подВcrrгяют Взаимо."..ЙстВ 110 с амчиllHллином.
Пример 20.
0- -г(3 - Этяттс льсЬонилттхти дязолидтлн-2-он1- ил) - кярбонилямино) - бензилпенициллиннятпий.
Этот пенициллин получают согласно описаннстм в примере 20 способу из ат11пттцтлллитта (79.4 вес. ч.) и 3-этансульсЬонилимтлдазоллдин-2- отт-1-кярбонилхлоридя (5,0 Вес. ч. l. Выход 5.7 вес. ч. Содержание р-лактамя 89,1%.
Пенициллин содержит приблизительно 3,3%
2-этилгексяноата натрия и 6,7",g воды. Это учтено в рассчитанных значениях аналитических данных.
Вычислено. %: С 43,2; Н 5! N 11,0; S 10,0.
Найдено, ",: С 43.3; H 5.8. N 108; . 9,9.
3-Этансульфонилими.-,язо.чидин - 2-011-1-кярбонилхлорид
N-Этансульфонилимидазо.чидин-2-оН.
Смесь из имидазолидина-2-она (21,5 вес. ч,) и гидрохлорида этапсульфоновой кислоты (32 5 вес. ч ) нагревают в течение 4 чяс в ванне 150 — 180 С. После этого выделение,С1 большей частью окончетто. Затем реякционньш продукт последОВятельно кипятят IB;r разя с бензолом, ацетоном и этиловым эфиром уксусной кислоты на водяной ванне и сливают этстратлты. Объединенные экстрякть, полностью выпаривают под вакуумом и остаток псрекристяллизовы!3яют раз из этилового эфHра уксусной кислоты и другой ряз из апсто:тя ( добавлением углевого пороц.кя) . Вь .хоч 8,! вес. ч.; т. пл. 114 Ñ.
Зятем N-этансульфонили,тидазолпд ш - 2-!Н! суспендируют " дихлорметяне, вводят бол,,шой избыток фосгена при температуре 0 С, „".oáHâëÿþò небольшое количество пиридиня и оставляют эту смесь -тоять в течение тточи.
После этого, избыток в зна 11 тельной степени уд;! лЛя о; посг. с:t«Tãoì введения сухого возду я, 1родукт г",ìó÷Hâïoò в дихлорметане и отсасывают; т. Нл. 174 С.
Вь числе lo, о : С 30,0; Н 3,8; CI 14,8; N 11,6:
1 3
I!я тде»о, %. С 30,1; Н 3,8; С! 14,7; U 11,8:
S 13,3.
Ппимер 21.
А 0-к-((З-тозц.ч я миноимидазолттн- (2) -1-ил)IrI КягтОСтцттЧянт.ирбЕт.."-.Идт ЕНИ.!1!ЧЧИННатПИй.
Этî" пепицилли получают согласно опио;;!! тому в ппимере Л способу из 7,5 вес. ч.
1-хлоркярбонтлл-2 - тозиламино-4,5 — дигидроимидязола и 11 вес. ч. ампициллина. Выход
77 %
Содержянтлс р-ляктяма 90%.
Втт :ислено (содспжя н <е Воды 6, 1,(я у ттено) .
% С 47,9: I-I 5,0: N 12.4: S 59,5.
Найдено, %: С 48.3; Н 4,8; N 10,8; S 9,1.
2О Почосы ИК-спсктп".: при 3360 — 3200, 1775, 1725 !675, 1608, 1538, 1290 и 1146 см- (в
«NujoI»). с!аР-сттгнячы: пп,s т 2.2 (2Н), 2,4 — 2,9 (7Н), 4,5 (ЗН), 5,8 (I Н, 6,25 (4Н), 7,6 (ЗН), 8,4
25 (3Ц) и 8,5 ча ст. 1;.- i ттллтлотт (ЗН)
Б. I Xëoðêàl áo!IHë - 2-тозиламино - 4,5-дигттдроттмидя":îл. !
2 "ес. ч, 2-то,!!.-я .ттлноимидазолина (полу.е,о по Гоми тепу r Хэгеле, Вег 99, 2892, зт 9" пас творят т г.or. ". ñTHo.ë к тпя сепия в течение 10 i ин в 150 об. ч. абсолютного тетпягидрофуряна и затем быстро охлаждают до
0 C путем качания в ледяной ванне. Размеппш",я. ттрибявлятот к смспензии 6 вес. ч. фосгеття, пепе гешивяют B течет ие 30 ми,1 при
0 С, Вкяпьтвяют 5 веc. ч. триэтиламина л дополнитель!!o пере.лешивают в течение 3 ",àñ !
nFr комттат,-:ой темпепяуре. Посредством cvКОГО ВОЗД ШПОГО тОКЯ ИЗОЫтОситтый фОСГЕН ПРО40 ду я от, отс; сы-v.oò паствор тетрагидрофуряНЯ PI r.FIHЯВШЕГО ТРИЭтт.лаМЛН- ГИДРОХЛОРИДа, промывгнот хорошо Вымь TI I%I абсолютным
ТетряГИДрОСЬураПОМ. ООЪЕдтгцтЕНтптЕ раСтВОрЫ вьгп". ðHâÿroò ".осухя по,, вакуумом и остгющео."H i,"сло .;- тс-,я l,".Из lот посредством затиГ ят-чя мети че .тхлоридом и эсЬттром. о сасывают .; cóønò год Вяк ммом т. Пл. 101 С (ряз,!о..- c:. .,:e!. Вь(ход 59%.
По.чост.т ИК-спектра .тр .т 3340, 3050, 1796,,-,<> 1765, 1628. 1265, 1145 (p «Мт !о!») 1087 и о 15,- -,— 1 гтг,-r errè 7 . 1. Л-ю-т (2-Оксо - 3-бензолсульфонил- -имидязс лид пил) - кя тбониламино) - бензтллпенл55 11ЧЛЛ :ттт.татпий
527139
29
Il
S0 - Х МИ
И1
11
СК СИ ОСЖ11- g -ттЛ вЂ” g0 — Г 10 ц пБ
ССГХа
Этот пенициллин получаю- огласно описанному в примере 1 Л спс,.обу из 5 вс..
1-хлоркарбонил - 2-оксо - 3-бен олсульфопплимидазолидина и 7,5 вес. ч. ампплиллина. Выход 94%. Содержание j -лактамя 95%.
Вычислено, " o . (содержание поды 3,5оо учтено) %: С 48,0; Н 4,4; N 10,8; S 9,9.
Найдено, lo. .С 48,1; II 4,6; N 10,9; S 10,5.
Полосы ИК-спектра прн 3300, 17(0. 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 1! 1136 см †".
ЯМР-сигналы при т 1,8 — 2,1 (2Н) 2,2 — 2,8 (8Н) 4,4 (IН), 4,5 (2Н) 5,8 (1Н 6,15 (4Н)
8,45 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЛI).
Б. 1-Хлоркарбонил - 2-оксо - 3-бснзолсульфонилимидазолидин. Соединенную при 0 С смесь из 80 вес. ч. 1-бензолсульфонпл-2-оксоимидазолидина, 69 зсс. ч. фосгена, 31,6 вес. ч. пиридина и 350 об. ч. дихлорметана смешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выпаривают досу. а. После этого, взмучивают в 500 оо. ч. ледяной воды, отсасывают, остаток подают в 500 об. ч. дихлорметана, сушат над М $0„фильтруют, выпаривают раствор снова досуха и перекристаллизовывают из ацетона — петролейного эфира т. пл. 161 С. Выход 64%. Вычислено, %.. 41,6;
Н 3,5; СI 12,3; N 9,7; $11,1.
Найдено, %: С 41,6; Н 3,0; С1 12,2; N 9,7;
S 10,7.
К размещенному раствору из 16,3 вес. ч. ампициллина и 5,7 вес. ч. триэтиламлна в
100 об. ч. воды прибавляют по порциям в течение 15 мин 8 вес. ч. 1-(N-нитрозо-х1-метиламинокарбонил) - 3 - этоксикарбонилгуанидина. Вспенивающуюся вначале смесь размешивают в течение 4 час при комнатной температуре, отсасывают от нерастворимого, наслаивают 200 об. ч. уксусного эфира и, охлаждая льдом, подкисляют посредством разбавленной соляной кислоты до значения рН 2.
Из раствора уксусного эфира пеHициллиíîBîé
В охлажденный льдом раствор из 11 вес. ч.
1- (метиламинокарбонил) — 3 - этоксикарбонилгуанидина в 58 об. ч. 5 н. соляной кислоты в течение 20 мпп вкапывают раствор:3 7.7 вес. ч. нитрита натрия в 13 об. . воды. Дополнительно размешивают в течение 1 час при температуре 0"С, отсасывают выпавший желтый осадок и вымывают небольшим количеством ледяной воды. Выход 8,4 вес. ч. ПроПолосы ИК-спектра: при 1802, 1732, 1318 и 00 см — 1, IМР-сигналы: при т 1,8 — 2,1 (2I-I), 2,1 — 2,5 (3II) и 5,7 — 6,1 част. на миллион (4Н).
В. 1-Бензолсульфонил-2 - оксоимидазолидпн.
86 вес. ч. 2-оксопмпдазолпдина, 194 вес. ч. оензолсульфохлорида, 800 об. ч. тетрагидрофурана, 500 об. ч. хлороформа и 101 вес. ч.
15 трпэтиламина смешивают в течение ночи при техгпературе 50 С и затем выпаривают досу à под вакуумом. Остаток прибавляют постепенно, размешив, ÿ, к 100 об. ч. ледяной воды, отсасывают и перекрнсталлизовывают оста20 ток из этанола, т. пл. 155 С. Выход 35%.
Вычислено, %.. С 7.7; Н 4,4; Nl 12,4; S 14,2.
Найдено, %. С 47,8; Н 4,5; N 12,2; S 14 3.
Полосы ИК-спектра: прп 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 и 1060 ем †.
25 ЯМР-сигналы: при т 1,8 — 2,6 (Э6Н) 6,1 (Э2Н) и 6,7 част. на миллион (2Н) (в РМ$0-do).
Пример 23.
0-а- (4-Импно-5 - этоксикарбонилбиуреидо)бензилпенпцпллнннатрий кислоты изолируют, кяк описано в примере
1 Л, пенициллин в виде натрпевой соли путем осаждения раствором 2-этилгексаноата
1 атрия. Выход 15%. Содержание р-лактама бб с/o
Полосы ИК-спектра: при 3250, 1760 и
1665 см — .
ЯМР-сигналы: при т 2,4 — 2,8 (5Н), 4,4 (IН), 4,5 (2Н), 5,8 (ЗН), 8,4 (3H), 8,5 (ЗН) и 8,8 част. на миллион (3H).
Б. 1- (Х-Нитрозо-N-метиламинокарбонил) -3этоксик!!рбонплгуан лдин дукт согласно примеру 28Л во влажном виде переводят в пенициллин согласно примеру
28 . Небольшую пробу сушат под вакуумом
45 1:ÿë Р О; т. пл. 116 C (разложение).
Вычислено (прп расчете учтено содержание
5% BC!), ю С 28 i; Н 4,3; N 27.4.
Найдено, %. С 27,0; Н 4,3; N 28,2.
Полосы HI(-спектра при 3400 †24, 1790, 50 1762 и 1725 см .
827139
55 ьОг,0
М-СО-3- С
С1
С 3
3l
В. 1- (Метиламинокарбонил) - 3-этоксикарбонилгуанидин.
В суспензию из 10 вес. ч. этоксикарбонилгуанидина (получено по Hergestellt nach Isr.
I. Chem. 8, 651, 1970) в 60 об. ч. безводного диоксана подают 5,1 вес. ч. метилизоцианата, причем температура повышается до 45"С и осадок растворяется. По истечении некоторого времени опять выделяется кристаллический осадок, который отсасывают после охлаждения и промывают эфиром. Сушат под вакуумом над Р90 и парафиновыми крошками, т. пл. 150 С, Выход 80%.
Вычислено, %: С 38,2; Н 6,4; N 29,8.
Найдено, %, С 38,8; H 6,4; N 29,1.
Полосы ИК-спектра: при 3380, 3300, 1730, 1700 †16, 1580 †15, 1300, 1260 и 1155 см (в «Nujol»).
ЯМР-сигналы: при т 1,0 (ЗН), 2,8 (1Н), 5,95 (2Н), (в DMSO-d9) 7,3 (3H) и 8,8 част. на миллион (ЗН).
Пример 24.
A. D-а-(З-((N-1,1-диоксоизотиазолидин - 2ил)-карбонил) - 3-мети I) - уреидобензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 16 способу из 12,0 вес. ч. ампициллина и 6,3 вес. ч. хлорида карбаминовой кислоты Х-((1,1-диоксоизотиазолидин2-ил)-карбонил)-метила. Однако подкисляют раствор пенициллиновой соли до значения рН
2,0, температуру раствора при этом поддержиьают при О С и сушат раствор свободной пенициллиновой кислоты только в течение
15 мин при 0 С в смеси из эфира — уксусного эфира над IvkgSO4. Выход 11,2 вес. ч. Содержание р-лактама прибл. 100%.
Электрофорез пенициллина показывает, что существует только одно антибиотически действующее вещество. Удельное вращение (а)589+ 141 (метанол — вода) .
ЯМР-сигналы: при т 2,4 — 2,8 (5Н), 4,3 — 4,6 (ЗН), 5,8 (1Н), 5,9 — 6 3 (2Н), 6,4 — 6,8 (2Н), 6,6 (3H) 7,3 — 7,6 (2Н) и 8,3 — 8,5 част. на миллион (6Н) .
В. Хлорид N-((l,l-диоксоизотиазолидин - 2ил) -карбонил)-метилкарбаминовой кислоты
В раствор из 10,0 вес. ч. бихлоркарбонилметиламина («Байер АГ», предварительный патент ФРГ 1932830) в тетрагидрофуране (100 об. ч.) вкапывают при комнатной температуре раствор из 7,7 вес. ч. 1,1-диоксоизотиазолина и 8,8 об. ч. триэтиламина в 30 об. ч. тетрагидрофурана. В течение 1 час дополнительно размешивают при комнатной температуре, отсасывают образовавшийся гидрохлорид триэтиламина и промывают тетрагидро5
32 фураном. Соединенные фильтраты полностью выпаривают под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из горячего тетрагидрофурана, добавляя небольшое количество пентана. Выход 13,1 вес. ч. т. пл. 102 — 103"C.
Вычислено, %: С 30,0; Н 3,8; Сl 14,7; Х 11,6;
S 13,3.
Найдено, %: С 30,1; Н 3,9; Cl 14,3; N 11,6;
S 13,3.
ЯМР-сигналы: при т 6,15 (трехкр.) (2Н), 6,65 (трехкр.) (2Н), 6,8 (ЗН) и 7,3 — 7,9 част. на миллион (многократно).
Полосы 1 ГК-спектра: 1700 и 1740 см — (С=
=О) .
Пример 25.
A. D-а((3- (метилсульфониламинокарбонил)имидазолидино-2-ил-.l) - карбониламино) -бензилпенициллипнатрий.
Этот пенициллин по.тучают согласно описанному в примере 20 способу из 10,0 вес ч. ампициллина и 5,9 вес. ч. 3-(метилсульфониламинокарбонил - 1 - хлоркарбонилимидазолидинона-(2). Выход 9,8 вес. ч. Содержание Рлактама 82%.
ЯМР-сигналы: при т 2,4 — 2,8 (5Н) 4,3 — 4,65 (3H) 5,8 (1Н) 6,05 — 6,45 (4Н) 6,95 (ЗН) и
8,35 — 8,75 част. на миллион (6Н).
Вычислено, %: С 40,1; Н 5,2; N 11,7; S 8,9.
Найдено, %: С 40,4; Н 5,2; N 11,7; S 8,8.
Содержание 5,8% 2-этилгексаноата натрия и 10% воды у.чтено.
Пенициллин показывает при электрофорезе (микробиологическое определение с Subtilis) только одно пятно.
Б. 1 - (Метилсульфониламинокарбонил - 3хлоркарбонилимидазолидон- (2) СО
СН,-ИО,— ЯН-СО -N К-СОС1
\ /
7,0 вес. ч. 1-хлоркарбонилимидазолидинона(2) растворяют или суспендируют в 50 об. ч. тетрагидрофурана, добавляют 5,7 вес. ч. метансульфонилизоцианата и смесь размешивают сперва в течение 26 час при комнатной температуре. Так как практически еще не произошла реакция, прибавляют 5 каплей пиридина и смешивают в течение дальнейших
65 час при комнатной температуре. Затем отсасывают кристаллический осадок. Выход
10,5 вес. ч.; т. пл. 218 — 220 С.
Вычислено, %: С 26,7; Н 3,0; Cl 13,1;
N 15,6; $11,9.
Найдено, %: С 27,2; Н 3,2; Cl 12,8; N 15,5;
S 1 1,9.
ЯМР-сигналы: при т 5,8 — 6,2 (многократно) (4Н) и 6,7 часть на миллион (3H).
ИК-спектр: 1800 и 1730 см — (С=О).
Пример 26.
А. D-а-(3- (метилсульфониламинокарбонил)уреидо)-бензилпенициллиннатрий
527139
М
СН вЂ” $0 — КН вЂ” СО -NH — CO — NH — СИ- СΠ— ЪŠ— (СНз
3 2
О
11
СН, С001тп
10 со
/ B — SO — N NH
3 2
СН3
2О
СО
Ф О
Сн — $0 -N N- С С1
СН, Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 11,2 вес. ч. ампициллина и 6,4 вес. ч. М-мезил-N -хлоркарбонилмочевины. Выход 3,4 вес. ч. Содержание Р-лактама 66,5%.
Вычислено, %: С 39,3; Н 5,1; N 10,9; S 10,0.
Найдено, %: С 39,6; Н 6,1; N 10,2; $10,0.
Содержание 6,6% 2-этилгексаноата натрия и 9% воды учтено).
Мпкробиологически развитая (бакт. Subtilis) электроферрограмма показывает наряду с большим центром задержки еще второй, очень маленький центр задержки.
Б. Х-Мезил-N -хлоркарбонил-мочевина.
В смесь из 10,5 вес. ч. N-мезилмочевины, 60 об. ч. дихлорметана и 15,0 вес. ч. фосгена, охлаждая, вкапывает 6,1 об. ч. пиридина, по истечении нескольких часов удаляют при 0 С избыточный фосген, отсасывают образовавшийся осадок и фильтрат полностью сгущают под вакуумом.
Получают вязкое масло, которое в карбонильной области ИК-спектра имеет абсорбцию при 1800 см — . Вещество применяют без дальнейшей очистки для получения пенициллина.
Пример 27.
А. 0-а-((3-метилсульфонил - 4-или-5-метилимидазолидинон - (2) - ил-1) -карбониламино)бензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 12,0 вес. ч. ампициллина и 7,7 вес. ч. 1-метилсульфонил-3хлоркарбонил-4-или - 5-метилимидазолидинона-(2). Выход 9,3 вес. ч. Содержание Р-лактама 94%.
Вычислено, %: (с 1,33 моль Н О): С 44,0;
Н 4,8; N 11,7; S 10,7.
Найдено, %: С 44,0; Н 5,0; N 11,4; $10,6.
Удельное вращение (а)589+135,9 (метанол — вода) .
ЯМР-сигналы: при т 2,2 — 2,65 (5Н) 4,25—
4,6 (ЗН), 5,75 (1Н) 5,8 — 6,4 (3H) 6,6 (3H)
8 3 — 8 5 (6Н) и 8 6 — 8 8 част. на миллион (ЗН).
Б. 1 — Метансульфонил — 3 - хлоркарбонил-4или 5-метилимидазолидинон- (2) 13,4 вес. ч. 1-метансульфонил - 4-или 5-имидазолидинона-(2) подают в раствор из 15,0 вес. ч. фосгена в 60 об. ч, дихлорметана и вкапывают при 0 С 6,1 об. ч. пиридина. Затем оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, удаляют посредством сухого воздушного потока имеющийся еще фосген и затем полностью сгущают раствор под вакуумом. Остаток, представляющий собой мас Io, сушат в эксикаторе над Р20,. Выход
27 вес. ч.
Полосы ИК-спектра в карбонпльной области: 1800, 1760 и 1720 см .
В. 1-Метансульфонил-4-пли 5-метплпмидазолидинон- (2) Смесь из 53,8 вес. ч. 4-метилимпдазолидинона-(2) и 64,5 вес. ч. хлорида метансульфокислоты нагревают в ванне с температурой
90=C до завершения выделения 1-1С1 (около
7 час). Получаемый сырой продукт (выход
34,2 вес. ч.) плавится прп 131 — 133 С.
Путем перекристализащщ из воды на водяной ванне получают продукт с т. пл. 135 С.
Вычислено, %. С 33,7; Н о,7; N 15,7; S 18,0.
Найдено, %: С 33,5; Н 5,5; N 15,3; S 18,2.
ЯМР-сигналы: при т 5,9 — 6,7 (многокр.) (ЗН), 6,75 (ЗН) и 8,65 и 8,75 част. на миллион (3H) (дублет).
Г. 4-метилимидазолидинон-2
СО
HN )щ а, Это вещество получают путем нагревания в течение 10 час смеси из 383 вес. ч. 1,2-диаминопропана и 611 вес. ч. диэтилового эфира угольной кислоты в автоклаве до температуры 180 С и перекристаллизацпи из изопропанола. Выход 109 вес. ч.; т. пл. 130 С.
Пример 28.
А D-а-(3-тиенил - (2) -сульфонил) — имидазолидин-2-он-1-илкарбониламино) — бензилпенициллинпатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 3,3 вес. ч.
1-хлоркарбонил-2-оксо-3-тиенил - (2) - сульфонилимидазолидина и 5,0 вес. ч. ампициллина.
Выход 89%.
Содержание (1-лактама 83%.
Вычислено, %. С 43,4; Н 4,4; N 10,2; S 14,1.
Найдено, %: С 43,7; Н 4,2; М 10.0; S 14,1.
При расчете аналитических данных содержание 6,4% воды и 2,1% 2-этилгексаноата натрия учтено.
527139
1700, (1H), (3H), мил- 1,30
ll. ,Г "
CH СО-М
10!
30
40
Полосы ИК-спектра: при 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 и 1188 см- .
ЯМР-сигналы: при т 2,0 — 2,2 (2Н), 2,4 — 2,9 (6H), 4,4 (IН), 4,5 (2I-I), 5,8 (I H), 6,2 (4!-I), 8,45 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН).
Б. 1-Хлоркарбонил - 2-оксо - 34,тиенил- (2)сульфонил) — имидазолидин.
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 27 Б способу из 2,9 вес. ч. 1-(тиенил- (2) -сульфонил)-2-оксоимидазолидина и 2,7 вес. ч. фос- гена. Выход 80%; т. пл. 166 С.
Полосы ИК-спектра: при 3080, 1800, 1728, 1300 и 1178 см (в «Nujol»).
В, 1-!тиенил-.(2) -сульфонил) - 2-оксоимидазолидин.
14,0 вес. ч. 2-хлорсульфонилтиофена и б,б вес. ч. имидазолидина-2 нагревают, размешивая, до 150 С до завершения выделе гия НС! (около 4 час). Затем охлаждают, .встряхивают с 150 об. ч. хлороформа — 1-1 О (2: 1), отделяют слой хлороформа, сушат над MgSOL кипятят с животным углем, отсасывают и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетона.
Выход 20,2%; т. пл. 174 С.
Вычислено, %: С 36,1; Н 3,5; N 12,0; S 27,5.
Найдено, %: С 35,8; Н 3,5; N 11,9 S 27,5.
Полосы ИК-спектра: при 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 и 1062 см — (в «Nujol»).
ЯМР-сигналы: при т 2,1 — 2,4 (2Н), 2,8 — 3,0 (I Н), 4,0 (1Н), 5,9 — 6,2 (2Н) и 6,3 — 6,7 част. на миллион (2Н) (в CDCI>).
Г. 2-Хлорсульфонилтиофен
Это соединение получают согласно методу для получения метилтиофенилсульфохлорида (описанному в Т. Org. Chem. ЗЗ, 1357, 1968) из тиофена, хлорсульфоновой кислоты и PCI; с выходом 70% в виде твердого вещества с низкой точкой плавления, т. кип. 117 С (8 мм рт. ст.).
Вычислено, %: С 26,3; Н 1,6; Cl 19,4; S 35,0.
Найдено, %: С 25,9; Н 2,6; Cl 19,4; S 34,2.
Полосы ИК-спектра: при 3120, 1196, 1032 и
740 см .
ЯМР-сигналы: при т 2,08 (2Н) и 2,75 част. на миллион (IН).
Пример 29.
А. D-а-{(2-оксо - 3-ацетил - 1,3 - диазациклогекс-1-ил) -карбониламино) - бензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,6 вес. ч.
1-хлоркарбонил - 2-оксо-3 - ацетил - 1,3-диазациклогексана и 16,5 вес. ч. ампициллина. Выход 93, %. Содержание р-лактама 94%.
Вычислено, %: С 48,1; Н 5,2; N 12,2; S 5,5.
Найдено, %: С 48,0; Н 5,5; N 12,2; S 6,2.
При расчете содержание 6% воды учтено.
Полосы ИК-спектра: при 3250, 1772, 1615, 1520, 1305 и 1180 см .
ЯМР-сигналы: при т 2,3 — 2,8 (5Н), 4,4
4,5 (211), 5,8 (I Н), 6,0 — 6,4 (4Н), 7,5
7,8 — 8,3 (2Н), 8Л- (ЗН) и 8,5 ыст. на лион (311).
h. 1-Хлоркарбонил-2 - оксо-3 - ацетил диазациклогексан
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 27 Б способу из 7,1 вес. ч. I-ацетил-2-оксо-1,3-диазацнклогексана и 10 вес. ч. фосгена (масло).
Выход 89%. Вычислено, %.. С 41,1; Н 4,4; Cl !
7А; N 137.
Найдено, %: С 41,1; Н 4,5; Cl 17,1; N 13,3.
Полосы ИК-с ектра: при 2950, 1800, 1730, 1706, 1400, 1376, 1320, !295, 1202, 1178 и
1054 -M — 1.
ЯМР-сигналы: при т 5,9 — 6,3 (4Н), 7,45 (ЗН) и 7,65 — 8,15 част. на миллион (2Н).
В. 1-ацетил-2-оксо-1,3-диазациклогексан
Смесь из 10 вес. ч. 1,3-диазациклогексана2-оп, 11,8 вес. ч. ацетилхлорида, 8,7 вес. ч. пиридина, 50, об. ч. тетрагидрофурана и 50 об. ч. хлороформа размешивают в течение суток при компатнои температуре, отсасывают и промывают тетрагидрофураном — хлороформом (1: !).
Соединенные растворы выпаривают досуха, перекристаллизовывают из ацетона — этанола, добавляют 50 об. ч. полунасыщенного раствора NaHCO> и экстрагируют 3 раза, каждый раз 50 об. ч. уксусного эфира. Сушенпые над l4gSO4 экстракты выпаривают, ост",òîê перекристаллизовывают из ацетона— петролейного эфира. Выход 53%; т. пл.
132 С.
Вь;числено, %: С 50,7; Н 7,0; N 19,7.
Найдено, %: С 50,5; I-! 7,1; М 20,1.
Полосы ИК-спектра: при 3345, 1108, 1664, !
320, 1281, 1250, 1175, 1130 и 1022 см (в
«Хц)о!») .
ЯМР-сигналы: при т 6,1 — 6,4 (2Н), 6,6—
6,85 (2Н), 7,5 (ÇH) и 7,8 — 8,3 част. на миллион (2I-I) (в CDgOD).
Пример 30.
D-а - !(3 - метилсульфонилимидазолидинон(2)-ил-1) - карбониламино) - 1,4-циклогексадпеп - ил-l-метилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 2,5 вес. ч
D-a-амино-1,4-циклогексадиен - ил - 1-метилпенициллина и 1,6 вес. ч. 1-метилсульфонил-3527139
38 о
il
X- Pena -S-,или -С-,или-СII (10
Х-R й-ир: и
И !1 ,-С—
N-ЯО -ари !
1 2 1
С— ипи -СЦ; группа
1
- (Ci—
2 ипи, 1
15
G С
1 1, — С-CО-С-, l
G С
G С
1 I — С-О-С—
G G
G С С
I l
-С-М-С-, -(С)1 0!Ji
GRG С
3 — группа
С С
I I
-(C) -С-О
Зили4
С С
G — !
" Ь (С) — / .Оили1
G
-С вЂ”,— С
1 \ С
1
-m-(С)-, 2
С! — К-С1
GGС! 1 1 1
-(C) С=С вЂ” С—
Оили !
С С
С G
1 i — С-CG — С вЂ”, 1
С
-к-(C) ! !
35 где -Руппа
С С С С
N=С-N К l
40,У и.
49 б
К=-С-1!1-Y-Я—
1 г кз
1.!
I
R, К, 55
К1-Х-N С -N-, Я!
R Х-Ж вЂ” С-XЮN В к
К С-М -Y — 3
Я вЂ” С -
С С
37 хлоркарбонилимидазолидинона - (2) . Выход
2,6 вес. ч. Содержание р-лактама 87%.
ЯМР-сигналы при т 4,0 (1Н), 4,3 (2Н), 4,4 (2Н), 4,0 (1Н), 5,8 (1Н), 6,0 (4Н), 6,6 (3H), 7,2 (4Н) и 8,2 — 8,4 част. на миллион (6Н). Прим ер 32.
D-а — ((2 - оксо - 3 - фонилсульфонилимидазолин - 1-ил) - карбониламино) - n-оксибензилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают описанным в примере 1 Л образом из 0,69 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо - 3 - фенилсульфонилимидазолина и 1,0 вес. ч. D-а-амино-и-оксибензилпенициллина.
Выход 60%. Содержание пенициллина согласно ЯМР- и ИК- спектрам 82%.
Полосы ИК-спектра: при 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1560 †15, 1258, 1184, 1134 и 768 см — (в парафин. масле Nujol).
ЯМР-сигналы: при т 1,8 — 2,05 (2Н), 2,2—
2,6 (ЗН), 2,8 (2Н), 3,25 (2Н), 4,6 (ЗН), 5,85 (1Н), 6,15 (4Н), 845 (ЗН) и 85 часть на млн. (ЗН).
Согласно ЯМР-опектра продукт содержит
9% натрий-2-этилгексаноата, 7% во ды и 2% простого эфира.
Формула изобретения
1. Способ получения пенициллинов формулы 1
If
А -2- NH — СН вЂ” СО -Щ-С11-,"11 ", /СН
С
0 1 — 1Ч "СЯ, C00?I
Y — группа О S NH
1 !! !! вЂ С вЂ, вЂ С вЂ, вЂ С вЂ, где R — неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 5.
G — водород или R, стрела в двухвалентном промежуточном звене означает, что вызываемое обеими свободными валентностями промежуточного звена связывание двух атомов происходит не любым, а указанным стрелой образом.
R! — Н (только в том случае, если Х одно60 временно не означает — СΠ— ), алкил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 10, циклоалкен ил с числом атомов углерода до 10, ви нил, ар!ил65 винил, моно-, ди- и тригалопд — низший ал527139
 — группа Формулы в д С Q(15
Щ)п 5Н6 (CM,),— 4
1 (сн,)„- о
1 -5 1
COOM
Ъ4 ;»
R4
11 \ у
N=C †N †Y †N=Z â€, ) Кг
Л вЂ” Z — W, VI
R,— Х вЂ” N — Y — N=Z, ) R2
VIII
Х- N -Y — Х =2 1
Я, 45
1Х
Составитель Е. Зинченко
Текред Г. Петрова
Корректоры: Н. Аук, Е. Котова и Л. Орлова
Редактор Л. Герасимова
Заказ 1625/4 Изд. ¹ 1883 Тираж 575 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 кил, H,N —, R — ХН, (R)2)N —, арил — iNH, арил — низший алкиламино, алкоксил, если
Х одновременно не означает SO, с числом атомов углерода до 8, аралкоксил, если Х Ор,новременно не оз начает — S02, с числом атомов углерода до 8, циклоалкоксил, есл и Х одновремен о не оз начает — $0з, — с числом атомов углерода до 7, арилоксил, если Х Одновременно не означает — SO, — группа
К вЂ” Π— V —, R — S — V —, N=C — V —, R — Π— CO — V, Н,N — СΠ— Ч вЂ”, R — NH — CO — V —, (К)з — N — СΠ— V —, V — двухвалентный органический радикал с числом атомов углерода от 1 до 3, и — целое число от 0 до 2, включительно, R2 и R — |водород, алкил и алкен ил с числом атомов углерода до 8, винил аллил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил с числом атомов углерода до б, моно-, ди и тр игалоиднизший ал кил или арил, а
Кв, К» и Кв — водород, iHETpo, нитрил, (К)2 N (К)2 N CO R СО Мн, R — Π— CO —, R — СΠ— Π—, R —, R — Π—, Н К вЂ” SO — > . лор, бром, йод, фтор) трифторметил, ) а где R7, Rg u Rg — водород, галоид, R, I4 — Π—, R — S —, R — SO —, R — S02, нитро, 10 (R)Д -, К-СΠ— Н вЂ”, К вЂ” СΠ— Π—, ОН, причем К имеет указанное выше значение, О S () () Л вЂ” группа — С вЂ” или — С вЂ”, а С" — асимметричный атом углерода, пли их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где В имеет указанное выше значение, подвергаются взаимодействию с соединением общей формулы Vl, или VII, или Vill или IX и X где Л, Qt, Qg, Кь Rg, Х, Y u Z имеют указанные выше значения, а Ю вЂ” галоид, азид или
NO
50 "P> t» низший алкил, при температуре в пределах от — 50 С до — 50 С.