Способ получения азинов 3-формилрифамицина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТИНТУ ((() 514572

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента

51) М Кл г С 07 D 498/02 (22) Заявлено 29.05.73 (21) 1920394/04 (32) Приоритет 31.05.72 (31) 25075/72 (33) Италия

Опубликовано 15.05.76. Бюллетень № 18

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.89.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ренато Криккио и Жанкарло Ланчини (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит С п А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗИНОВ 3-ФОРМИЛРИФАМИЦИНА

Ме Ме

Rl RI

— N=C — X — C=N—

Ме

Ме

Мг (т

Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина SV.

Способ основан на известной реакции ароматических альдегидов с гидразином и его производными и позволяет получать соединения, которые обладают ценными биологическими свойствами.

Описывают получение азиновых и бис-азиновых производных 3-формилрифамицина

S V формулы I, соответствующих 25-десацетил- и 16, 17, 18, 19, 28 и 29-гексагидропроизводных

R — CH=N — А — N=CH — R (I)

R в формуле I представляет собой рифамициновый радикал II

А означает: а) связь, соединяющую два атома азота; б) группировку

— N — Y — N—

I

R R где Y — группа — СΠ—, — CNH —, — CS —, — ЯОг —, двухвалентный алифатический, цик10 лоалифатический, ароматический, аралпфатический, гетероциклическпй остаток;

Кг и R, означают независимо друг от друга водород или низший алкил, или совместно— алифатическую двухвалентную цепь из 1 — 4

15 атомов углерода, связывающую два концевых атома азота; в) группировку где Х вЂ” связь между двумя атомамп углерода, двухвалентный алифатпческий, циклоалифатический, ароматический или гетероцикли25 ческий остаток;

R и R> независимо друг от друга могут означать водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероцикл, или вместе — алифатпческло цепь

514572

50

65 из 1 — 8 атомов углерода, связывающую два концевых атома углерода.

Понятие «двухвалентный алифатический остаток» обозначает алкиленовую группу с 1—

12 атомами углерода, которая может быть замещена окси-, нитро- и карбоксигруппами.

Далее, углеродные цепи могут содержать одну или несколько двойных связей и состоять из двух углеродных сегментов, соединенных посредством — Π—, — S —, — NH — или — S02 —. Понятие «циклоалифатический двухвалентный остаток» означает остатки циклоалифатических колец с 3 — 8 членами, а понятие «ароматический двухвалентный остаток» вЂ” фениленовые, бифениленовые, нафтиленовые группы и т. п. К этим гру.ппам относятся также такие, которые состоят из двух фениленовых радикалов, соединенных посредством — S —, — 0 —, — NH, — SO — или — СН=СН вЂ”, или алкиленовой группы с 1—

4 атомами углерода. «Двухвалентные гетероциклические остатки» вЂ” это производные 5 — 6 членных моно- или бициклических систем.

Системы такого рода могут содержать один или несколько гетероатомов, таких как N, S и О. Кроме того, к этим остаткам относятся также двухвалентные радикалы, производные систем, состоящих из двух гетероциклических групп, соединенных между собой простой связью (бипиридин и битиазол) или посредством групп — Π—, — S—-,,-CH = CH —, — NH —.

По предлагаемому способу соединения формулы 1 получают взаимодействием 3-формилрифамицина SV или его 25-десацетил- или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводного с производным гидразина формулы

Н2N — А — NH2, где А имеет указанное выше значение.

Взаимодействие осуществляют в среде органического растворителя, такого как низший алканол, тетрагидрофуран или диоксан при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя. Хотя по теории для реакции требуется 2 экв. ч.производного рифамицина на 1 экв. ч. гидразинового соединения, на практике можно применять каждый из реагентов в избытке, что не сказывается отрицательно на получении желаемого продукта. Однако следует обратить внимание на то, что применение большого по сравнению с производными рифамицина количества гидразинового производного не выгодно, так как вместо производного азина может образоваться моногидразон рифамицина.

Температура реакции колеблется в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя в зависимости от гидразинового реагента, Время реакции можно варьировать от -1 ч до нескольких суток в зависимости от применяемого растворителя и реакционноспособности гидразинового соединения, Как правило, более длительный период реакции содействует превращению моногидра5

З0

60 4 зиновых продуктов, которые могут образоваться первоначально, в желаемые азины.

Новые соединения — цветные твердые вещества, которые можно перекристаллизовывать из обычных органических растворителей, таких как низшие алканолы, этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран, бензол и хлорированные углеводороды.

Пример 1. Бис-азин 3-формилрифамицина SV.

К суспензии 15 г (20 ммоль) 3-формилрифамицина в 150 мл тетрагидрофурана добавляют 4,8 г (20 ммоль) дигидразона дифенилглиоксаля. Смесь выдерживают в течение

16 ч при комнатной температуре, продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из тетрагидрофурана. Выход 12 г (соединен разлагается при 250 С).

Найдено, о о: С 6515; Н 635; N 5,12.

СооН ro4rNe0z4

Вычислено, о о: С 65,36; Н 6 34; iNr 5,08.

Xmas (нм) 528; 348; 307, Е ",„113,4; 258,5; 274,8.

Пример 2. Азин-3-формилрифамицина S V.

К 7,5 г 3-формилрифамицина SV, растворенного в 150 мл этанола, добавляют 0,30 мл гидрата гидразина при комнатной температуре. Через 1 ч отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из этилацетата. Выход б г; т. пл. 160 C (с разложением).

Найдено, %: С 62,10; Н 6,46; Х 3,95.

С76Н49М4024, Вычислено, о о: С 63,05; Н 6,54; N 3,87.

7 »»» (нм) 504; 342.

E r см 157,5; 260,3.

Пример 3. Азин 16, 17, 18, 19, 28, 29гексагидро-3-формилрифамицина S V.

1,5 г 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводного 3-формилрифамицина SV растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, добавляют 50 мг гидрата гидразина, выдерживают в течение

2 ч при комнатной температуре и раствор концентрируют досуха; остаток растворяют в метаноле. Смеси дают стоять в течение 10 ч при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель, а остаток перекристаллизовывают из метанола . Выход 600 мг; т. пл.

204 — 208 С (с разложением).

Найдено, о о: С 61,96; Н 7,26; iN 3,39.

С76Н rosN4024.

Вычислено, о о: С 62,53; Н 7,32; N 3,84.

Р,»1»» (нм) 504; 342.

Е ",,„117; 266.

Пример 4. 1,4-Пиперазинилиден-бис- (3,3 иминометилрифамицин SU) .

80 мг 1,4-диаминопиперазина и 850 мг 3формилрифамицина SV растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и оставляют стоять в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывают осадок. Выход 640 мт; т. пл. 204 — 215 С.

Найдено, о о; С 62,02; Н 6,88; N 5,62.

CrroH ro2No024

Вычислено, %: С 62,74; Н 6,71; N 5,49.

514572

H N — А — NH н03 3

NH— — HN

/

ОН

НО

С-N—

/ 3 „ /

-HN !

N=C

NB—

-HN

C=N сн

Сн30

ОН кн—

ОООН..N C

-нк, I

-НМ r МК3r Вг Б

0Н

-х Í NN-N

-ню

С=Ив

-И=СН-CH=N— — м= с(снз) cH=N— — И=с(СНЗ) — (СНЗ) C=N— — N= СН вЂ” СН вЂ” CH= N— — N=CH — СН,— СН,— CH=N— — и= с(нс,) — сн,— сн,— — (CHs) C=N— — N= C(CHg) — (C,Н,) С=N— — N=CH — СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” — CH=N— — N=CH — СН,— СН=СН вЂ” CH=N— т

Д,р — NH — CO — NH — NH — CS — NH— — ЫН вЂ” CNH — NH— — NH — SO,— NH— — NH CH CH NH— — NH — (СН ) — NH—

-HM Н МНЛж Сн, Сн - хнН . Clg )д-!

HN щ

0г ХО

Сн =- Сн о,н

HN 0 -- Nli—

С 1 С1 — Е, ИНN

-HN ив

514572

-ня

0СН, ОН еН550 0li

NH-Hy МНl

Ояк М02

CÎ0Í вЂ” ът= С.--0 -— - CHq

С,H 0

N=C! — N--С

0Н

СИ.„СИ

-ян ян(1

Fo,H

Cl Cl

- =я С ЙИ /

-N=CH — CH=N— — N= C(CH ) — CH=N — N= C(CHs) — (CHs) C=N — N=CH — CH„— CH=N— — N=CH — СН вЂ” СН вЂ” CH=N— — N=C(CHs) — СН,— СН, — (CH,) C=N =

N= C(CHs) — (C,Í,) Ñ=N— — N=CH — CHs CHs CHs — сн=м—

N=CH — СНр — CH= СН вЂ” СН вЂ” N— †ЫН вЂ СΠ— NH — С$ — NH— — NH — CNH — NH— — NH — SO — NH— — NH CH CH NH— — МН вЂ” (CH,) — NH—

-ня н ын-gN- Н СН -NH—

Продолжение

С! -= Сн

no,S

М сн-.

-)1 СН, Х-HN NH NH514572

=N-5

Н0 нк 3о,l 3 ян—

ОН

C=N КН— сн=ц1

М,Д

NHСоотг. C1 С1

NnМН -- Сн=юСн, Gí.

N=CH CH=NQn

ОН

0Н н

-ня — N — Nо

Сн,— о о о- Сн, C=-амтвЂ

4"3

I

Продо чжение

-ня " -лнN

-нн н ннЯ вЂ” -мн—

-НК " ГЫНN

-HN "+NH1

02М

Ji (/С ) 514572

c> u 1 — N

CH-ЯÑ1 С1 сооп — HN

Н=N-HN

N—

-NH

Ы

Продолжение

-HN -- - М,ц —

N

02N

514572

14

Фор мул а изобретения

Me Me

Ме

Ме

Ме О

Составитель Б. Чернов

Техред Е. Подурушина

Корректор Т. Гревцова

Редактор Л. Новожилова

Заказ 799,2 Изд. № 1883 Тираж 755 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

4паz 337; 475.

Е> ñì 334; 171.

Согласно методу, описанному в предыдущих примерах, получают производные формулы I, применяя в качестве исходных продуктов 3-формилрифамицин SV, его 25-десацетил или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводные и следующие ниже гидразиновые производные, приведенные в таблице.

Способ получения азинов 3-формилрифамицина формулы 1

R CH=N Л N=CH — R (I) где R представляет собой рифамициновый радикал

Л вЂ” означает: а) связь, соединяющую два атома азота; б) группировку — 1 1 — У вЂ” Дт— !

1 г Rs где Y представляет собой функциональную группу — СΠ—, — CNI- —, — CS —, — SO —, двухвалентный алифатический, циклоалифатический, ароматический, аралифатический, гетероциклический остаток; R2 и R3 независимо друг от друга означают водород, низший алкил или совместно — алифатическую двухвалентную цепь из 1 — 4 атомов углерода, связывающую два концевых атома азота; в) группировку

R R, ! — N=C — Х вЂ” C=N —, где Х вЂ” связь между двумя атомами углеро20 да, двухвалентньш алифатический, циклоалифатическнй, ароматический плп гетероцпклический остаток; Р и R> .независимо друг от друга означают .водород, алкил, цпклоалкил, арил, гетероцикл, или вместе — алифатическую

25 цепь, отлцчающийся тем, что 3-формилрифамицин SV или его 25-десацетил, или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводное подвергают взаимодействию с производным гидразина формулы Н-,К вЂ” А — МНг, где А имеет

30 указанное выше значение, в инертном органическом растворителе прп температуре в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя с последующим выделением целевого продукта обычным способом.