Способ получения производных изофлавона

 

Союз Советских

Соцмлистичесиих

Республик (11) 508205 (61) Дополнительный к патеяту1 (22) Заявлено 26.05.71(21) 1717079 23-4, (23) Приоритет - (32) .

2 (5}) N. Кл.

С 07 В 311/36

Гааудиратаанва иаиитат

Вааит» Ииииатрав СССР иа лами изабратаиий и атирытий (31) . (53) УДК

547. 814. 5 (088. 8) (43) Опубликовано 25 03.764ноллетень №11 (45} Дата .опубликования описания 05.05.76

Иностранцы

Ласло Фойер, икали Награди, Агнес Готсеген, Бор . янош Стрелиски, Андраш Цольфнер, Лорант Фаркас, и Mapwa .Коваш (ВИГ)

Иностуанное предприятие

"Хиноин Геогишер еш Вегещети Термекек цьяра РТ» виг) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОФЛАВОНА

Зй

Щ где Р и 9 имеют указанные значения: P — атом водорода или неза ещен1 2

4 ная или замешенная алкильная, алкенпльная или ацнльная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Г -C=X

3 где К имеет значения, указанные для

3, или элкоксикарбонил, a==X означает:

3 а) (алкокси-) и Ц вЂ” атом водорода;

3 б),==M и P — атом водорода; !

3 в} =0 алкокси - и g - атом водорода;

1 t

Э где Р и Р - атом водорода или галоге1 2 на или алкокси-, нитро-, сульфо-, или ексигруппа;

Р -атом водорода, алкил или карбокси.- та

3 группа;

P - незамещеиный или замещенный алкил

4 . или алкенил, или их солей. 20

Эти соединения обладают ценными физио логически активными свойствами.

Способ основан ча известных в органическом синтезе реакциях получения бензопроизводных 7 — пирона.

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных изофпавона общей формулы

Сущность предлагаемого способа заклю-чается в том, что соединение обшей формупье

508205 .

; — г),.О, галоген и Q - алкоксйиврбонил; д}. »О, апкнлкарбокси-. и р -атом воПОРОДВ НЛИ ВПКИЛ:

e), * -О, дналкиламинои -.àòîì водорода или алкил, б, а выделяют целевой продукт нли, всей

Я» - алкоксикарбонил, омыляют er"o или, если 3p - атом водорода, алкилнруют или переводят s соль обычными приемвмн.

1©

Взаимодействие кетона формулы 2 со сложным эфиром муравьиной кислоты прово- . дят в йрисутствии аэотсодержащнх цщ ц чес. ких вторичных или трвтнчных аминов s раст-.

sopTew c высоой ТЕмрвурй кипения. 3б

Ц качестве растворителя используют пиридпн, днметилформамид или диметиловый эфир, 9 качестве основных катализаторов предпоч, тительно используют пнпериднн, морфолин, пийюлидин и т. и. М . Взаимодействие катона формулы 2 с цианистым водородом проводят в растворителе: в присутствии галогенводородной кислоты, например: соляной. В этой реакции можно использовать соответствующие неосновиые растворители, предпочтительно простой дн-. этиловый эфир илн другой простой диалкилОвы и эфире В к &ч еств е катализатора мОж но применять также-хлористый пинк или другие кислоты Льюиса. Реакцию проводят с цианистым водородом или с его солью, предпочтительно цианистым цинком. В этом случае цианистый водород получают из цнанида с помощью галогенводородной кислоты.

Смесь насыщают газообразной хлористоводородной кислотой и образующиеся замешенные гидрохлориды Ю -формимино-2-оксифенил- бензилкетона разлагают путем обработки их

so ой д

Взаимодействие кетона формулы 2 с апкилформатами проводят в присутствии щелочного металла, Предпочтительным методом является растворение замешенного 2-оксифенилбензилкетона в этиловом эфире муравьиной кислоты и добавление раствора по каплям в порошкообраэный металлический натрий. Затем реакционную смесь разлагают водой н выделяют образовавшийся изофлавон. 59

При взаимодействии кетона формулы 2 с алкилоксалилгалогенидами образовавшееся производное 2-карбалкоксиизофлавона переводят в изофлавоновое производное, незамещенное во втором положении, путем гидроляэа сложноэфирной группы с последующим декврбоксилированием. Этот способ осуществляют предпочтительно с хлористым метил- или этилоксалилом в соответствующем растворителе, предпочтительно в пири- {y дике или другом третичном амине, способном связывать кислоты.

Взаимодействие кетона формулы 2 с ангидридами органических кислот проводят. в присутствии основного катализатора. В качестве ангидридов органических кислот можно испольэовать ангидрид уксусной, пропионовой или беиэойной кислот.. Ангидрид нагревают в присутствии основного катализатора, предпочтительно соли щелочного металла кислоты, соотве" ствующей ангидриду, или третичного амина беэ растворителя или в растворителе с высокой точкой кипения, нвп» ример в пиридине или диметилформамнде. взаимодействие кетона формулы 2 с вмидом Я, Я - дивпкнловой кислоты проводят s присутствии хлорокиси фосфорв, предпочтнтепьно замещенный 2-окснфенилбенэилкетон нагревают с амндом диалкиловой кис.лоты (днаметилформвмидом,. днметилацета,мидом) .и хлорокисью фосфора с использованием в качестве растворителя самого амида М, М - диалкиловой кислоты, В ходе процесса на первой стадии получают производные, в которых заместитель ф не является группой p.. В этом слум чае группу Р кюжно преобразовать в груп4 пу.Р, например, частичным илн полным влкнлнрованнем моно- или полиоксиизофлавонов. длкилирование можно осуществлять влкил-. или замешенными алкилгалоидами, впкилсульфатами, олефинами или эпоксидами, предпочтительно таким образом, что. указанные алкилирующие агенты нагревают с алкнлируемым изофлавонами в подходящих растворителях: кетонах, диметилформамиде или простых эФирах, имеющих удлиненную углеродную цепь.

При галоидных компонентах предпочтите-льно прибегают к кислотной среде, например используют карбонат щелочного металла, а при алкилбромидах н алкилхлоридах процесс осуществляют предпочтительно в присутствии йодида щелочного металла.

Указанный процесс можно осуществлять также путем частичного или полного диалкилнрования ацилокси-, полиацилоксн-, алкилокси- или полиалкилоксиизофлавонов.

Ацнлокси-. и полиацилоксииэофлавоны получают, если процесс, описанный в варианте д, осуществляют соответственно с ди- и полн окспфенилбензилкетонами, имеющими в двух положениях оксигруппу. Деацилирование осуществляют прелпочтятельпо в кислотной или щелочной среце в лрцсутствш1 полярного растворителя, Процесс может бы гь Осуществлен путеM fles»1рбоксплцроцацпя цзофлавоц-2508205.5, карбоиовых кислот. Изофлавон-2-карбаиовы кислоты получают по варианту Г изобрет9 ния. и их декарбоксилирование можно осуществлять предпочтительно путем нагрева в присутствии таких катализаторов, как порошкообразная медь, или без катализеТОР08 Ф

Пример 1. 27 г 2-окси-4-изопропивоисифенилбензилкетона, 22 г этилортоформата и 5 г морфолина кипятят в течение 8 час в 200 мл диметилформамида.

Образукяцийса в процессе реакции этанол отгоняют через фракционную колонку. 3атем основную часть растворителя дистил лируют в вакууме и осадок разбавляют разбавленной хлористоводородной кислотой.

Сырой продукт отфильтровывают и пере-. кристаллизовывают из ацетона. Выход 24 г

7-изопропилоксиизофлавона с т. нл. 115»

117 С.

Таким же методом из 4-бутилокеи-2-оксифенилбензилкетона с т. пл. 7173 С. получают 7-н-бутилоксиизофлввон с т. пл. о

152-153 С,. а из 4-н-амилокси-2- жсифеиилбеизилкетона: с т. пл. 72-75 С получают 7-н-амилоксиизофлавон с т, пл.

142-143 С.

Пример 2. 28,6 r 2-окси-4-н-бутилоксифенилбензилкетона растворяют в

50 .мл безводного простого эфира. Добавляют 25 г цианистого цинка и раствор насыщают ири охлаждении сухим газообразным хлористым водородом. После выдержки смеси в течение 24 чвс растворитель сливают с отделившегося масла. Масло растирают с простым эфиром, эфир слива» ют и остаток нагревают в течение 30 мин в 100 мл воды на водяной бане. Продукт, осадившийся при охлаждении, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол/ацетон. Получают 15 r 7-н-бутилоксиизофлавона, идентичного полученному в примере 1.! 45

Аналогично получают 7-изопропилокви. изофлввон и 7-н-амилоксиизофлввон.

Пример 3. В раствор 18 г 2-окси-4-изопропилоксифенилбензилкетона в

150 г этилового эфира муравьиной кисло- Э« ты неболшими порциями при охлаждении добавляют до 9 r порошкообрвзного натрия.

После выдержки реакционной смеси в течение нескольких часов ее обрабатывают ледяной водой с примесью хлористоводо- йй родной кислоты. Этиловый эфир муравьиной кислоты отгоняют, остающуюся водную смесь кипятят в течение 1 чвса.,:Осажденный при охлаждении продукт перекристаллизовывают из ацетона. Получают 11 и 60 е 7-изопропилоксиизофпавона, т. пл, 115117 С, Аналогично. получают 7«н- бутилокснизофлавон и 7-и-амилоксиизофпавои.

Пример 4, В раствор 13,5 г 2-окси-4-изоцропнпокс ифенилбензилкетона в 120 мл пиридина на холоду добавляют

11 мл хлористого этилоксалила. После суточной выдержки реакционной смеси ее

«««разбавляют водой, екстрагируют хлороформом и многократно встряхивают с 10%-ным раствором соляной кислоты. После испарения раствора осадок обрабатывают в течение 5 час смесью 100 мл метанола и 50

«в мл 10%-ного водного раствора едкого патра. Метанол отгоняют и водный раствор цодкисляют. Продукт отфильтровывают, тщательно высушивают и после добавления 5 г пороткообразной меди нагревают до 250 С.

20 По окончании удаления газа остаток перекристаллизовывают нз метанола. Получают

5 г 7-изопропилоксиизофлввона, т. пл. 116117 С.

IT р и м е р 5. 28,6 г 2-окси-4-н25 -бутилоксифенилбеизилкетона и 25 r безводного уксуснокислого натрия кипятят 14час со 120 мл ангидрида уксусной кислоты с обратным холодильником. Реакционную смесь вливают в воду, дают отстоятьЗО ся и осажденное вещество перекристаллизовыввют из смеси метанол/ацетон. Выход

25 r бесцветных кристаллов 7-н-бутилокси-2-метилозофлввоиа т. пл. 91-93 С. Анао логично получают 7-изопропилокси-2-метио

Зб лизофлввон, т, пл. 152-154 С, 7-н-амилокси-2-метилнзофлввон, т. пл. 87-89 С о и 2-метил-3, 4, 5, 7 -изофлввон, т. пл.

214-215 С.

Пример 6. 16 г хлорокиси фос40 фора смешивают при охлаждении с 50 мл диметилформамидв. Через 15 мин добавляют

27 г 2-окси-4-изопропилоксифенилбензилкетона. Смесь кипятят в течение 18 час с обратным холодильником. После разбавления водой осадок отфильтровывают, сушат и кипятят с 200 мл метанола. Метанольный экстракт испаряют до малого объема. ITe рекриствллизацией отделенного сырого продукта из ацетона получают 10 г 7-изопропилоксиизофлввона, полученного в примере 1.

Пример 7. 23,8 г 7-оксиизофлавона в 200 мл безводного ацетона кипятят при перемешивании с 18 г н-гексилбромида, 18 г углекислого калия и 1 r йодистого калия в течение 72 чвс с обратным холодильником.

Неорганические соли удаляют фильтрованием, фильтрвт подвергают паровой дистилляции для отгонки ацетона и избыточного ревгента Осадок отфильтровывают и

7 перекристаллизовывают иэ ацетона. Получают 20 г 7-н-гексилоксиизофлавона, т.пл.

120-122 С. Аналогично получают 7-но

-пропилоксииэофлавон,), 7-н-бутилоксиизофлавон, 7-н- амилоксиизофлавон, 7-изопропилокси-2-метилиэофлавон, а также 7-и о

-процилоксииэофлавон . т. пл. 162-164 C„ .

7-н-пропилокси-2-метилизофлавон, т, пл.

120-122 С; 7-н-гексилокси-2-метилизоо флавои, т. пл. 62-64 С; 7-бенэилокси-2- 1)

-мегилизофпавон, т. пл. 139-141 С; 7(4-хлорбенэилокси)-иэофлавон, т. пл. 1821 84 С; 7- (4-хлорбензилокси) -2-метилизоо флавон, т. an. 154-156 С: 7-(4-нитробензилокси)-2-метилиэофлавон, т. пл.201-203 N с

7-карбэтоксиметокси-3, 4 -диметоксииэо о флавон, т. пл. 149-152 С; 7-карбэтоксиметокси-3, 4 -диметокси-2-метилизофлавон, т, пл, 132-134 О, 7-(2-этоксиэтокси) о

-изофлавон, т, пл. 139-140 С; 7-(2-эток- 90 сиэтокси)-2-метилизофлюон, т. пл. 104—

105 С; 7-(2-этоксиэтокси)-3,4 -диметокси-2-метилизофлавон, т. нл. 132-133 С: 7-(2-оксиэтокси)-нзофлавон, т. пл. 144146 С; 7- (2-оксиэтокси)-2-метилизофла- И о вон, g, пл. 151-153оС; 7-(2-окснэтокси)-3,4 -диметоксиизофлавон, т. пл. 145—

156 С; 7-(З-хлорпронилокси)-изофлавон, т. пл. 137-138 СПример 8. 12 r 7-оксиизофлаво- ЗО на кипятят в течение 2 час с обратным холодильником с 10 r углекислого калия и 9 г вторичного бромистого бутила в 40 мл диметилформамида. Реакционную смесь выливают в воду. отделяют продукт и перекристаллизовывают из ацетона. Получают

12 г 7-втор.-бутилоксинзофлавона, т. пл.

87-89 С. Аналогично получают 7-втор.—

-бутилокси-2-метилизофлавон с т. пл. 107109 С и другие производные изофлавона, о описанные в примере 7.

Пример 9. 10 г 5,7-диацетоксно

2-метилиэофлавона с т. пл. 177-178 С полученного аналогично примеру 5, кипятят в течение 10 мин с 50 мл метанола и раствором 5 г едкого натра в 30 мл воды. После подкисления раствора 10%ной водной серной кислотой осажденный продукт отфильтровывают. Выход 6 г 5,7-диоксио 5О

-2-метилизофлавона, т, пл. 228-229 С.

П р н и е р 10, 10 г 7-окси-2-мети» лизофлавона, 10 r безводного углекислого калия, l г йодистого калия и 12,5 г хлористого бензипа кипятят в 200 мл безвод65 ного ацетона в течение 2 час при размешивании с обратным холодильником, После дистилляции пара осажденный нз воды сырой продукт отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси 100 г метанола / 40 мл «цетона, Получают белые

8 кристаллические иглы 7-бензилокси-2-мео тилизофлавоиа. т. an. 139-141 С.

Пример 11, A. В раствор 12 г

2-окси-4-метоксифенилбенэилкетона в 1 20 мл безводного пиридина при охлаждении и раэмешивании по каплям добавляют 11 мл хлористого этоксалила. Смесь выдерживают в течение ночи и вливают в воду, экстрагируют хлороформом. промывают «0% ной соляной кислотой для очистки от лиридина, а затем водой дчя очистки от кислоты.

После сушки и испарения получают маслянистый этиловый эфир 7-метокси-2,3-дягидроизофлавон-2-ол-2-карбоновой кислоты, который нагревают со 120 мл ледяной уксусной кислоты н 12 мл концентрированной соляной кислоты в течение 30 мин на водяной бане. 3атем охлаждают и:выливают в воду, в результате чего выпадает

2-карбэтокси-7-метоксиизофлавон. После перекристаллизации из метанола т,.пл. 130132 С.

Б. 13 мл 2 н. едкого патра добавляют в раствор 8,25 r сложного эфира, полученного согласно варианту А в 240 мл ацетона. Смесь размешивают в течение 5 час. После отгонки большей части ацетона осадок подкисляют 107ной соляной кислотой, затем добавляют небольшое количество воды, в результате чего осаждается 7-метоксиизофлавон-2-карбоновая кислота о белоснежного цвета, т. пл. 241-243 С (с разложением).

Пример 12. 10,5 г 7-оксиизофлавона в 200 мл безводного ацетона кипятят

2 часа с 11.8 г и- нитробензилйолнда присутствии 5,7 г безводного углексилого натрия в цротивоточном конденсаторе. После отгона примерно половины ацетона остаток выливают в 1000 мл воды. Осажденный сырой продукт отсасывают и перекристаллиэовывают из ледяной уксусной кислоты. Получают легкие желтые пластинки 7— A --нитробензилоксииэофлавона, т, пл. 225226 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных изофлавона общей формулы 1 где Г а 4 —:лъ» водород:< ичп га1

508205 1

4 — СН и

Составитель 3. Латыпова

Редактор Т. Загребельная fexpep N. Левицкая Корректор Л. Анджиевская

Заказ 2604 . Тираж 57@ Подписное

UHHHnH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и откр1тий

j 13035, Москва, (-35, Раушская иаб., д, 4/5

Филиал ППП "11атент". г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 логена или алкокси-, нитро-, сульфо- или оксигруппа

R - атом водорода, алкил-или карбокси

3 группаг

R — незамещенный или замещенный алкил или алкенил, или их солей, о т л и ч а ю m и и -. с я тем, что соединение общей формулы И где Р и 9 имеют укаэанные значе1 2 ния:

1. .

Я вЂ” атом водорода или иезамещенная или замешенная .алкнльная, алкенильная или ацильная группа, подвергают взаимодействию с соедине нием обшей формулы Ш ф

Я -С = — Х

3 где R3 имеет значения, указанные для

R3, или алкоксикарбонил, аиХ означает: а) (апкокси-)3 и 6 3 - атом водорода;

6) ьИ и Я атом водорода;

I в) =О, алкокси- и R3- етом водорода;

3 д) О, алкилкарбокси —. m R3 -атом во1 дорода или алкил; е) =О, диалкиламино- и К - агом во1

3 дорода или алкил; и выделяют целевой продукт, или в случае, если

- алкоксикарбоиил, омыляют его, или, 1J

3 . / еслн - атом водорода, алкилнруют его, 4 или переводят в соль обычными приемами.

2. Способ по п. 1 о т л и ч а юшийся тем, чт, соединение формулыИ

:, подвергают:взаимодействию с соединени ем формулы Ш, гдеиХ означает (алкокси-}3

L, В/ и - атом водорода. в присутствии аэот1 соде3ржащих щ клических вторичных или третичных аминов, напрИмер морфолина.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулыц: подвергают взаимодействию с соединением

)5 1 5:формулы1П, гдеИХ .означает g и R3атом водорода, в присутствии галогенводородной кислоты, например соляной.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы11

; подвергают взаимодействию с соединением формулый, где «Х, означает О, ал1 кокон- и R3 — атом водорода, в присутствии щелочного металла, например натрия.

5. Способ по и. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение фоомулыИ подвергают взаимодействию с соедийением формулы1Ц где =X означает О, алкил. карбокси- и "- атом водорода или ал 3 кил, и присутствии основного катализатора, например соли щелочного металла.

6. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы Ц подвергают взаимодействию с соединением формулы И1,где = Х означает 0, диалкил1 амина - и R - атом водорода илк алкил, ;.в присутствий хлорокиси фосфора,