Способ получения солей производных 6,11-дигидродибензо (в,е) тиепина

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАЕЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 506297 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.03.74 (21) 2008022/23 — 4 (23) Приоритет — (32) 26.03.73 (31) 4335/73 (33) Щвейцария (43) Опубликовано 05 03 76 Бюллетень № 9 (45) Дата опубликования описания 29.09.77

Государственный номитет

Совета Министроа СССР по делам изооретений и отнрытий (53) УДК 547.891.1.07. (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец фульвио Гадннт (Швейцария) Иностранная фирма

"Саццос АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ПРОИЗВОДНЫХ

6,11- ДИГИДРОДИБЕНЗО- (в, e) - ТИЕПИНА

Низший алкил R3 или R4 содержитдо4атомов углерода, преимущественно один из них — метил, а другой — этил, изопропил, н-бутил.

Известен способ получения 11 - (3 — тропанилокси) -6,11 -дигидродибензо - (в, е) — тиепина формулы

10

0 0

I сн или их солей при взаимодействии производного

6,11 -дигидродибензо - (в, е) -тиепина общей формулы

20 3

R где R — галоген или органосульфонилоксил, с

25 тропан -3- (0;-или P--) -олом с последующим

Изобретение относится к новому способу полу- чения солей производных 6,11 -дигидродибензо° (в,е) - тиепина общей формулы где Ri u Rq — водород, галоген, трифторметил, низший алкил или низшая алкоксигруппа; R3 .и R4низший алкил,: п — 0,1 или 2, Х@ — анион кислоты, обладающих физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Галоген представляет собой преимущественно фтор, хлор или бром, à R> и Rq содержат 1 — 4 атома углерода. (51) М Кл С 07 О 337/12

506297

l5

3 где R» — Яэ и и имеют укаэанные выше значения, обрабатывают алкилирующим аге»»том о ще формулы " » rye 8 Kax yxnaao 20 выше; X» — хлор, бром, йод или низший а псилSO4, и в полученном соединении общей формулы

Вещества общей формулы

НоР

3 выделением целевого продукта в свободном виде или в вида соли.

Предлагаемый способ получения солей производных 6,11 -днгидродибензо - (в,е)- тиепина заключается в том, что соединение общей формулы где В» — Я,», ;и и Х» имеют вышеуказанные значения, при желании производят анионный обмен с последующим вьщелением целевого продукта известным способом.

Алкнлирование обычно проводят при 0 — 150 С в присутствии органического растворителя, такого, как низы.ие спирты или ацетон.

При проведении реакции без растворителя используют избыток алк»»лирующего.агента, Время реакции зависит от ее температуры. При

0-6 С оно составляет 1б — 80 час, при комнатной температуре 10 — .40час прн температуре кипения растворителя — 1 — 16 час.

Когда Вэ и R4 неодинаковы, возможно образование изомеров положения (осевое и экваториальное положейие заместителя — иэомеры ряда А и Б) .

Исходные соединения, в которых один иэ радикалов Й» или Rq представляет собой водород, могут быть получены при взаимодействии соединения общей формулы

1 гле На! — галоид, веществом общей формулы где RB имеет указанное вьнпе значение, в инертном растворителе, например ароматическом углеводороде, таком, как бензол или ксилол, при темпеl0 ратуре кипения реакционной смеси с последующим окислением вещества общей формулы в присутствии щелочной или щелочноэемельной соли перкислоты, стехиометрического количества

25 органической надкислоты или стехиометрического количества перекиси водорода при 0 — 50 Ñ в среде уксусной кислоты или ацетона в течение 10-20 час до соединения общей формулы

ЗО 1

10 которое в кислом растворе (уксусная кис.,ота илн ацетон) с помощью избытка перекиси водорода или органической надкислоты окисля»от при 50-150 С в течение 3-10 час в соединение общей формулы

02

506297 могут быть получены при в сстановлении соегпгнений общей формулы

О боргидридом натрия при комнатной температуре с последующей обработкой полученного соединения общей формулы

0Н галоидводородом в безводном органическом растворителе, например в бензоле.

Наиболее предпочп! гельными являются ггодлгс. тилат 6,11 -дигидро -11- (За- тропацилоксп) -дибензо -,(в,е) -тиепина и броммепглат 6,11 -дпгидро-11- (8 -и- пропил За - нортропанилокси) -дибецзо- (b,е) -тиепина, бромэтилат 6,11 -дигидро -11- (За-.ропанилокси) -дибензо -,(в,е) -тиепина, его 2-хлор- или 2 -метоксипроизводные, а также 11- (8- этил- 3 - а- нортропанилокси) -, 11- (8- иэопропил-3- анортпропанилокси)- и 11 -(8,-я-бупгл За

-нортропанилокси) -производные.

Пример 1. В раствор 21 г 6,11 -дигидро -11- (За - тропанилокси) -дибензо- (в,е) -meEEEEE!a в

150 мл этанола добавляют по каплям раствор 12,7 г метилйодида в 90мл этанола, нагревают 1,5 час с. обратным холодильником, разбавляют 100 мл мета:гола, охлаждают и выделяют йодыептлат, .т.пл.

170 — 200 С (разл.), При использовании метилбромида получают бромметилат 6,11 -дигидро -11- (За -тропанилокси) -дибензо- (в,e) -.тиепнна, т.пл. 218 — 223 С.

П р н м е р 2. При обработке 6,11 äèãèäðî -1(За- тропанилокси) -дибензо -,{B,e! -пленил -5-оксида или 6,11 -дигидро -11- 3n - тропанилокси)*дибензо - (в,е) -тиспин -5,5 -диоксида метилйодпдом аналогггчгго примеру 1 получают их йодметилаты, т.пл. 270 — 275 С или 335 — 340 С (разл,) соответственно.

Пример 3. Бромметилат 6,11 -дигицро -11-(За -тропацилокси) -дибензо -.(в,e) -тиецин -5,5-диоксида получают, как в примере 1, пз 6)1 I -дигидро -1-. (За - тропанилокси) -дпбсизо (e,е) -нгепин -5,5- диоксида и метилбромида, т.пл.

335 — 340 С (разя.) ..

Пример 4. В раствор 21,7 г 6,11 -дигнцро-11- (За - троиапилокси) дибензо -(в,е) -тиспин -5- оксида в 150мл этапола добавляют по каплям раствор 8,5 г метглброыггда в 70 мл зтанола, выдерживают 18 «ас при компапгой температуре, сгушиот, обрабатывают маслянистый остаток аггегонолл и вьщеляют броммстилат, т.пл.

195 — l98 С.

П р и и е р 5. В раствор 4 г 11 -(8 -зпш .."..нортропанилокси) -6,11- цигидродибсиэо - .(в,e)6

-тиепина в ЗОмл этанола добавляют !3 r 40 o-ного раствора .;етилбромида в зтаноле и оставляют на

48 час в ящике со льдом при 2 С. Затем в вакууме обрабатывают остаток ацетоном и получают брОллметтщат исходного вещества, т.пл. 160 С.

Аналогичным образом нз 6,11 -дигидро -11! (8-я- пропил -За -нортроцанилокси) -дибензо

-)(в е) -тиепина получают его бромметилат (изомер ряда А), т.пл. 205-206 С, Пример 6. Как в примере 5, из 6,11 -дигидро11- (8 -изопропил1 За-нортропанилокси) -дибензо,(в,e) -тиепина и этанольного раствора метилбромг ида при 2 — 4 С в течение 72 час получаютг бромметилат, т.пл. 2. 9 — 260 С (этанол — эфир) .

Пример 7. Подобно примеру 9 иэ 2 -хлор-6,1 l.- дигглцро -11- (За - троцашглоксп) -цибензо !

-fe e) -тиепина пол!гзют его бгролглгетгглаг, т.пл, 190--192 С (!глагол)

Для синтеза исхолного 2 -хлор -6,1!- дгггп!гро(За- тропанилокси) -дибс:гзо - (в e) -пгепГ!на смесь 26г 2 -хлор -6,11- дипгдродггбег!зо -г(в,е)

-тиепиг! -11- о«а и ",6г боргидрпда натрия в

1 о

250 мл эталона размсшивагот 1,5 час прн 65 С и

1 час при комнатпой температуре, настанвагот на Т и воды, гззбаптывают с хлороформом, прог ц.гвают экстракт водой, сушат сульфатом натрия, сгугьга!От,. разбавляют остаток эфиром и выделяют 2 -хлор

6,11 -дигидродибензо - (в,е) -Twe!EEEEE -l l-ол, т.пл.

160 — 162 .С.

В раствор 8г 2 -хлор -6,11- дигидродпбснзо

: - г(в,e) -пгеппн -11-Ола в 60 мл абсогцопгого бенэола при охлаждении в течение l0 миц пропускают хлорпстый водород, добавгглют 3,7 г хпорида кальция, отфильтровывают через 5 мип, удаляют растворитель в вакууме, раст!.Оряют остаток в 50 мл абсолюпього ксилола н по каплям вводят в кипящий раствор 4,3 r тронипа (тропан За-o») в 40 мл абсолютного ксилола, Реакционную смесь нагревают 1 час с обратным холодцлыгпком, охлаждагат до

4О Комнатной температуры, разбавлгяют 50 лгл эфира, ЭКС!ра! ц)!) гот z. ц. СОГгацОИ КИСЛОтон, Проыьгяагвт экстракт эфггролг, обрабатывают едким цатром и эфиром, охлаждают и экстрагпруют водную фазу.

Органичсскуто фазу промывагот водой сушат сульфатом натрия, упаривают и получагот 2-хлор -6,11дигидр! -11- (За - тропанилоксн) -дпбснзо- (в,е).-тиспил в шгцс масла, г1 f 0,7 (силикагеэп, в системе хлорог)горл!-э!виол коцценгрироваицш .гмиак, 90:10:2).

П р и и е р 8. В раствор 4 r 6,11 -plo идро -2ьлгс !o! сг! - l l- (За - гроианп,;!окоп) -гвгбеггзо - (e.e)-тиепнца в 50 мл згэцола добавляя>т 5,2 г мспглброМгца., вы!lcj ë:E!Ela!Îò 16 qac EE Ящике со льдг!м, ушают в вакууме, раство! яют остаток в 30мл зтанола и выделяют бромметилат, т.пл.

175 — 177 С.

Лггя с!!!;газа исход! Ог0 6,11 -дгигидро-2- мсгокси - 1 l- (3!> - г:роплшлсгкси) -Дибензо - (в,e) - гн пина

6,11 -дигидро -2- м..оксицибсцзо - (в,е) -тисции- I I-oí восстаггаьлггггают бордигидридом натрия ло

506297

20 (03, 30 о В

Составитель Т. Титова

Редактор Т. Шарганова Техред 3. Фанта

Корректор А. Лакида

Заказ

1311/247 Тираж Д5,3 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

6,11 -дигидро -2- метоксидибензо - (в,e) -тиепин-11- ола, т.пл. 142 — 144 С (эфир-пентан) .

К 6,11 -дигидро -2- метоксидибензо - (в,е)-тиепин -11-олу добавляют тропин и выделяют 6,11-дигидро -2- метокси -11- (За - тропанилокси)-дибензо -(в,е) -тиепин в виде масла, Р0,65 (силикагель, в системе хлороформ — этанол — концентрированный аммиак, 90: 10:2) .

Пример 9. Раствор 7 г 6,11 -дигидро -11- (За

-тропанилокси) -дибензо - (в,е) -тиепина.в 25 мл н- пропилбромида нагревают 12 час на масляной бане при 90 С, охлаждают его эфиром, высушивают и получают бромметилат (изомеры ряда Б), тпл.

160 С.

Пример 10. В раствор 3,7 r 11 - (8 -н- бутил(За - нортропанилокси) -6,11 - дигидродибензо-{в,е) -тиепина в 40мл этанола добавляют 12г

40 o-ного раствора мстилбромида в этаноле, выдерживают 72 час в янике со льдом при 2 С, сгущают в вакууме, обрабатывают остаток этилацетатом и выделяют бромметилат, т.пл. 140 С.

Формула изобретения

Способ получения солей производных 6,11 -дигидродибензо - (e,е) -тиепина общей формулы

8 где R, и R — водород, галоген, трифторметил, низший алкил или низшая алкоксигруппа; Яз и R4 — низший алкил; n — 0,1 или 2, 3P — анион кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы

3 где R> — Вз и и имеют вышеуказанное значение, обрабатывают алкилирующим агентом общей формулы

И4 — Х где R4 — как указано выше; X> — хлор, бром, йод или низший алкил — $0„, и в полученном соединении общей формулы где Я1 — R4, и и Х, имеют вышеуказанное значение, при желании производят анионный обмен с последующим выделением целевого продукта известным способом.