Способ получения 3-ацилгидразонометилпроизводных рифамицина

 

1

О П И С -"А-Й Й Е

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 497777 (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл. С 07$ 95/О(2 (22) Заявлено26;03.73 (21) 1896705/23-4 (.3 2 ) Приоритет 2 7 03. 72, (31) 22421 А/72 (33) Италия

Государственный комитет

Совете Министров СССР оо делам изобретений и отирытий (53) УДК547 89 07 (088. 8) (43) Опубликовано 30.12.75.Бюллетень № 48 (45) Дата опубликования описания 09. 11. 7

Иностранцы

Ренато Кричо и Джанкарло Ланчини (И1алия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Группо Лепетит С. и. А. (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЦИЛГИДРАЗОНОМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИШ4НА VSV

Ме Ме

Ме

Н 1

Ме О

Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина. SV .

Основанный на известной реакции ароматических альдегидов с азотистыми соединениями, содержащими Й Н -группу, предлагаемьтй способ позволяет получать 3-ацилгидразоном етилрифам ицины обладающие хорошими противобактериальными свойствами!и тормозящим действием на ДНК-полимеразы.

Описывается получение соединений общей формулы )

2 и их 25-дезацетил- и 16, 17, 18, 18, 2 8, 29«гексагидропроизводных.

В формуле 1 Х означает -СО-, -СЯ -, ° 5

-C(ht Н)- или - 0" -, 2 д,, означает алкил-, циклоалкил-, алкоксил», J арил- или аралкилрадикал или группу Ф 3 А, где Я и g независимо друг от друга

10 означают атом водорода, низший алкил« радикал с 1- 6 атомами углерода, низший алкенилрадикал с 3-6 атомами углерода, нитрогруппу или остаток анилина, или Д означает группу -СО тт Н И =СН-А или

-(5,т )СОМ H И =CH А гле k ф - влифвгиееекик, ликловлифвтический, ароматический или гетероциклический двухосновной остаток, и

А - остаток рифамицина Я форму- лы П

497777

Jg 5

0 — —, Ne 0 или соответствующий остаток 25-дезацее тил-, или гексагидрорифамицина Я V

Д., вместе с соседней группой - ф/HXможет представлять 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее конденсированное бензольное кольцо. Причем, если

Х означает -СО-, или -С(М Н)-, то Rl

l0 не является И Н, а если X означает

- Я О вЂ, R g не является И -толил2

20 представлять собой группу -СОФИ М Н

2 е радикало м.

Согласно изобретению соединение обшей формулы I получают взаимодействием 3-формилрифамицина 9 Ч или его

25-дезацетил-, или гексагидропропзвод, ного с приблизительно эквивалентным количеством соединения формулы ill

Н й-йн-Х-й ш

P. 6 в подходящем органическом растворителе.

В формуле Il! Х имеет указанные выше З© значения, 8g принимает те же значения что и

1 в формуле Г и, кроме того, может

4, или -(Й )СО AH МН, где Ry имеет указанные выше значения.

В q u g g могут образовать карбоциклическую цепь, которая вместе с соседней группой — ф -Х- может составлять 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее конденсированное бензольное ядро.

Обычно реакцию взаимодействия 3-форм илрифам ицина $ V и Щ осуществляют при комнатной температуре. Однако, если скорость реакции незначительна, то смесь можно нагревать и до температуры кипения растворителя.

Общий способ получения соединений обшей формулы I.

К раствору 0,01 моль 3-формилрифамицина $ Q пли его 25-дезацетил-, или ,16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводного в тетрагидрофуране прибавляют при комнатной температуре 0,01 моль соединения обшей формулы н н-йй-х-й

2 5

Реакционную смесь выдерживают 2-3 час при комнатной температуре и если за этот период реакция .не заканчивается, то смесь нагревают с обратным холодильником 1 545 мин, Затем реакционную смесь упаривают досуха, а сырое вещество очищают путем кристаллизации из органических растворителей, например метанола, этилацетата или хлороформа или хроматографией на колонне.

Результаты полученного вещества формулы T даны в табл, 1.

CO

3-1 о

0> т 11

Щ

03

0) о

CO

Я

CQ

Я о

CO Ф

Я

CQ о

CO 1

CQ

ÑO о

CO

»Ф о

CO Ф о

0 Ф о

CO б о

CO Ф о (О

CO

И

l г»

l» ч

1» ф

Е»

Ю

Р

»5

Г» ж

Б

Q.

Гч

I о а

О о

О и

0 о,8 — Б

g / х

К х

U Я о о

У.

1 м л

Л: с 1 х х

Р

Ь»»

Ф о ц г;, о

Е (l$

М (-»

О

U х

О о

Я с 3 х

U х! г

Ь

1» и В и Г1 о m

Г»

Х Е !

» (т) »

f»

2 и. о а

»»

0) 6

0 О о U (Q х

Y BK.5, 6 и х (1

I ("

1-

О

6 л

ы

Г, P) 497777

5 а ! о (о о

u u

49 777 7

Ñ 3 о 4 о

С4

Р3

"4

Ж

ы3 (4 (t3 (О (t3

CD

Р3 (D н1

1-Ч

1 (:3 .Я

03

CD

° 1 н

CD

1-1 (С 3

О3

С 3

03

Ñ 3

Щ

l ь3

Ч» с 3 о (6

i ((3 о

С 4

l и

О! !

»

03 (Q

О

l

g! н (1 е, (:3

С4 о

Щ

С 4 о л

CD с4 о о

O о и о

D о о

v о х » !

l !

1 д х х

Фъ. х" ( х х R -,е !

2й.,й (4 c4 х х

° » ра

t о

И % х, о рг ("4 с) +

Ф

М о

Lf о

П ф

Ф

О, о

М

О. f

Ф ! ( 4

Щ о

CD

С4

С 4

O C3

С9

С0 (О ((О и» 4 т1 4

С 3 03

Л С3

СО Ж

Ч ц ц

И О О 0

C ф ф ((, f»

Ф Ф Ф Ф

:-", (» ф !

»

Ф ф

„"3

I

f»

Р3

f» ф

f»

Ф

И

m (f (7) @

1 х Ц о х х !!»

СO со

CQ

Ф-! о

fQ

1-!

«« ж х !

; о о а

Е;

СО

00 !" о

С0

1-! ! Ф о !

Ю со

С 4 о

00 !

CQ

СО о

CQ

СО !!

I (Q

«

CU! о и ф

О

Ц о

Л

° N и (El

О о о о о о

О о

Я!! м о й,Ц!

Q) tf а о о

Ф о,д о ц ао ц" h

p U

tfI C

Л а

cQ ац о м аж

»о

Д Э

497777

0 О о о

497777

Лнацогично получают гидразоны 3-фор- сдедующими гидразина и общей о следующими гидразинами о ще формулы: миприфамидина Я7. 25-дезацетил- и гексатпдропроизводного путем взаимодействия со

Ne Ие

Таолица 2

Н0

2fe (Ne0

Ne 0

Я02

СО

02

NHp

ОН

МЕОСНз

ГО он осн, /

СО

СО

СО

СО

0СH о -2 4 осн

CO

497777 (О 3 (»Т (Ц

Ж

0(3

t

Т-!

cU

l о

Я

0) (Q

Щ т-1

«

CQ (О

CiI

° !

Щ т1 (О

Т (О т-1

Я т! !Т

CO

f л

lO Ф

У3

lQ о

lO (Т3

Ñ 3 о

CQ с

Ф с

Ñ )

Я (О о (О с (О с (Ъ Т

Ю

CQ

Al

СЧ

2 а р

Q. о

Ф

Ц о (Ц

1«

О

S о и о о

О и

С о л о о с х х

4В о

У !

Е о о

Я

С!

С! ю »! х

Х

ТТ й, 1

И х х" о (О г

В

Ч х °

I х х

С9 у

U о

Я х

1 о х

2. .

I г

C I х

< и

1!

Ч х

U

I о

Ч

I б

И

С. =О

ЛсУ I f Г

CO

LQ

«О

Gj

tQ

«Q

CD

Я

Ч

1-(Я

IQ

«о

1- о с со (О

CD

Ч"

Ю

Я

Щ о сО Ф о

Ф

03

Щ

Ч

И

03

Щ о

CO б о

CO

l сО

Г» о

t н » о ф о

Р о

U о о

0 и о и

Я х

II х

1 х 2 о о

f» м

С4 ф

I о

I п1 х, И

I о !

CU х сй

„I х а

Ч б 3

Х вЂ” Г. " « :> ten

r о !

4 х о о о, х

U-R о

hj ( о и в

t .а

Р х б (° о

Я я о

Я

«О о и О (3=х о

Т о (— х о

Y х

«О

Ч х

У

cq x х (3

М

Ф

Ц о и

Ф

3 о

Х ф

v р

tf, 2

497777

СО н

СО

СО

СО

СИH

СО

СО

СО

С2нб

СО н

СО

СО

Адам антил н

СО

802

8О2

2 5

SO2

ЗОг

802 (СН2) l4 СН3

-(сн ) -снэ (сн2) 18 снз

Ф сн (Ос н ) Он

-сн о о-ск, -(СН ) -CH

-(СН ) -СООН

С4Н

/X .„

sq<)qf.

ХО, (I .

Продолжение табл . 2

497777

0СН

ЗО

СО

СО

СО сйн

-ИБ C3, сД

СО с$

CS со

СО

СО

СО

СО со со со

3 3

ЮН 1 О .

-О (сн ) -сн — и н-(с(() -c(( (Н .ЗН С1 ©

Н 1 с мнg

-(сн ) -соин чн

-снон.снон-сой н и н

-(сн ) -сойнйн продолжение табл.

Г J) 497777

Ne О

Ме

Ме

МеО

N-М-Х- R

Ne 0

40 форл" улы

Составитель Б, Чернов едактор П.Герасимов техред Н Ха"еева Корректор Г,добровольская

Заказ 1741

Изд. N, )1- .

Тираж 549

Подписное

ЦНИИ!1И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва„113035, Раушская наб., 4

Предт1рнятие «Латент», Москва, Г-59, Бережковская наб. 24 >

2 5

Формула изобретения

1, Способ получения 3-ацилгидразонометилпроиэводных рифам ицина Я 17 формулы 1 5 или их 25-деэацетил-, или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводных, 20 где Х означает -СО-, С,$ -, -C-4 Н или - 41 О

I ,т11 ОЗНаЧаЕт аЛКИЛ-, ЦИКЛОаЛКИЛ-, amoKcH > арил, аралкилрадикал или груп

@ AF83 где g и А независимо друг от друга означают атом водорода, низншй алкилрадикал с 1-6 атомами углерода, низший алкенилрадикал с 3-6 атомами углерода, иитрогруппу или остаток акилина, незамещенный или замешенный галоидом и/или метилгруппами фенил, или Д означает группу -СО- И H- М/=СН-A л

-(311) СО/1(Н-)Ч=СН-А, где Ry означает алифатический, циклоалифатический, ароматический илн гетероциклический двухосновный остаток, и

А - остаток рифамицина $

11 или соответствуюший остаток 25-дезацетил- или 16, 17, 18, 19, 28, 29- гексагидрорифамицина $ Ч

Я1 вместе с соседней группой — И H-Xможет представлять 5-7-членную бензоконденсированную гетероциклическую систему, причем, если X означает -СО- или

-С hlH-, то R4 не является ЙН или, если Х означает -5 Π—, R g не может означать 11 -толилрадикал, о т л и ч ак ш и и с я тем, что 3-формилрифамицин

SV или его 25-дезацетил-, пли 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроиэводное подвергают взаилюдействию с соединением обшей формулы Ш н и-йн-х-й

2 5 гдс Х имеет указанные вьппе значения, Я имеет значения, указанные для 8 и, кроме гого, может означать группу

-СО-ИН- hlH или -(Rq )СОИ H-ЮН где 11 имеет указатппле выше значения; кроме того, Н и R5 с соседней группой — ф11X- люгут образовывать 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержашее ко1щонсирова нное бензольное коль-

f цо, в среде органического растворителя.

2. Способ по п, 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что процесс проводят при нагревании.