Способ получения 7-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-5-(2- фторфенил)-1,3-дигидро-2н-1,4-бензодиазепин-2-он- моногидрохлорида

О П И С А Н И Е 1п1 475776

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента! (22) Заявлено 29.11.71 (21) 1721027/1959119/

23-4 (51) М. Кл. С 07d 53/06 (32) Приоритет 08.06.71 (31) 8325/71 (33) Швейцария

Опубликовано 30.06.75. Бюллетень ¹ 24

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892(088.8) Дата опубликования описания 22.09.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Жозеф Хеллербах (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн — Ля Рош и Ко, АГ.» (Швейцария) (71) Заявитель (54) CIIOC05 llOJI YN EH H3 7-XJ10P-1-(2-P H3THJIAMH H03TH Jl)5-(2-ФТОРФЕН ИЛ)-I,З-ДИГИДР0-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИ Н2-ОН МО НО ГИДРОХЛОР ИДА

И зобретение касается способа получения нового производного бензодиазепина, обладающего ценными терапевтическими свойствами.

Предложенный способ, основанньш на известной реакции, позволяет получить новое соединение, обладающее лучшими терапевтическими свойствами, чем известные соединения подобного действия, например дигидрохлорид

7-хлор-1- (2-диэтиламиноэтил) - 5 — (2-Чзторфснил) -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензоди азепин-2-он.

Способ заключается в том, что 7-хлор-1-(2диэтиламиноэтил) -5- (2-фторфенил) - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - ондигидрохлорид подвергают реакции с эквимолярным количеством основания или с водой, после чего выделяют полученный 7-хлор-1- (2-диэтиламиноэтил) -5- (2-фторфенил) -1,3-дигидро - 2Н-1,4бензодиазепин-2-онмоногидрохлорид.

Реакцию взаимодействия 7-хлор-1- (2-диэтиламиноэтил) -5- (2-фторфенил) - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - ондигидрохлорида с эквимолярным количеством основания целесообразно проводить в органическом растворителе: метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе и т. п. или в смесях этих веществ. В качестве оснований применяют гидроокиси щелочных металлов — натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов (бария), амины, триэтиламины и т. п. Предпочтительно применять основание, образующее с хлористоводородной кислотой соль, растворимую в применяемом растворителе или смеси раство5 рителей. В другом варианте осуществления способа по изобрстсншо дигидрохлорид растворяют в воде, после чего полученный 7-хлор1- (2-диэтилампноэтил) -5- (2-фторфенил) - 2Н1,4-бензодиазепин-2-онмоногидрохлорид экст10 рагируют соответствующим растворителем, например хлористым метиленом.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ согласно изобретению. Все температуры даны в градусах Цельсия. Используемый

15 эфир — диэтпловьш эфир.

Пример . В смесь 56,20 кг воды, 10,60 кг

28%-ного раствора едкого натра и 60,50 кг толуола при 25 С при тщательном размешивании по порциям добавляют 15,54 кг (33,72

20 моль) 7-хлор-1- (2-диэтиламиноэтил) -5- (2фторфснил) -1,3-дигпдро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-ондигидрохлорида. После этого реакционную смесь размешивают еще полчаса.

Добавляют 36,5 кг толуола, после чего отде25 ляют водную фазу, которую, в свою очередь, экстрагируют 48.5 кг толуола. После этого оба толуольных экстракта дважды промывают водой по 40 кг и один раз 25 кг воды. Затем

475776

Предмет изобретения

Составитель Г. Коннова

Редактор Е. Дайч

Техред Л, Казачкова

Корректор Т. Добровольская

Заказ 2264/17 Изд. Ко !561 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 растворитель отгоняют при пониженном давлении при 35 — 45 С.. По растворении маслянистого остатка в 31,0 кг абсолютного этанола в течение получаса добавляют 5,62 л 6,0 н. этанольной соляной кислоты; при этом температуру поддерживают охлаждением между

25 и 30 С. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении при 30 — 35 С, остаток растворяют в 7,5 кг абсолютного этанола при

25 С, добавляют 31,5 кг диэтилового эфира и дают затравку. После фильтрации на нутчфильтре кристаллический продукт дважды промывают предварительно охлажденной до

0"С смесью эфира и спирта (5,3: 1) по 5,5 л и затем при пониженном давлении при 60 С высушивают, при этом получают 12,66 кг

7-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил) - 5- (2-фторфенил) -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - онмонохлорида; т. пл. 203,5 С.

Пример 2. 2,3 г (5,0 ммоль) 7-хлор-1-(2диэтиламиноэтил) -5- (2-фторфенил) - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - ондигидрохлорида и 2,1 r (5,4 ммоль) 7-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил) -5 - (2-фторфенил) -1,3-дигидро-2Н1,4-бензодиазепин-2-она совместно растворяют в 5 мл этанола, затем добавляют 15 мл эфира. После затравливания и отстаивания в течение ночи получают 3,6 r 7-хлор-1-(2-диэтила миноэтил) -5- (2-фторфенил) -1,3-дигидро — 2Н1,4 - бензодиазепин - 2 - онмоногидрохлорида; т. пл. 203 С.

Прим ер 3. 2,3 г (5,0 ммоль) 7-хлор-1-(2диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил) - 1,3 - дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - ондигидрохлорида взвешивают в 2,5 мл этанола, затем

4 добавляют раствор 0,33 г (5 ммоль) КОН в

2,5 мл этанола и 30 мин встряхивают на впбрационной машине. После этого отфильтровывают выделившийся хлористый калий, фильт5 рат концентрируют при пониженном давлении до 3 мл. После добавления 3 мл эфира слабо мутный раствор фильтруют, добавляют еще

3 мл эфира и дают затравку, при этом получают 7-хлор-1- (2-диэтиламиноэтил) -5- (2-фтор1о фенил) -1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2онмоногидрохлорид; т. пл. 202 †2 С.

Пример 4. 1 г (2,17 ммоль) 7-хлор-1- (2диэтиламиноэтил) - 5 - (2-фторфенил) - 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - ондигидроI5 хлорида растворяют в 20 мл воды и трижды экстрагируют хлористым метиленом по 25 мл.

Экстракты хлористого метилена высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении досуха. Кристаллизация остатка

20 из этанола — эфира дает 7-хлор-1- (2-диэтиламиноэтил) -5-(2-фторфенил) -1,3 - дигидро-2Н1,4-бензодиазепин-2-онмоногидрохлорид; т. пл.

202 †2 С.

Способ получения 7-хлор-1- (2-диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил)-1,3 - дигидро - 2Н-1,4бензодиазепин-2-онмоногидрохлорида, о т л и30 ч а ю шийся тем, что 7-хлор-1- (2-диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил)-1,3 - дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-ондигидрохлорид подвергают реакции с эквимолярным количеством основания или с водой с последующим выделе35 нием целевого продукта обычным способом.