Способ получения производных 11 -метилстероидов

Союз Советских

Социалистических

Респуоли»

О П И С А Н И Е 474978

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 20.05.71 (21) 1660128! 1848403! 23-4 (51) Ч. Ь;л. С 07с 169/22 (32) Приоритет 27.07.70 (31) 58682 (33) США

Опубликовано 25.06.75. Вю,летснь ¹ 23

Госудврственнык комитет

Совета Министров СССР ио делам изаоретений н открытий! 53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания !2.05.76 (72) Автор изобретения

Ииостра нсц

Роберт В. Кумбс (Великобритания) (71) Заявитель

Иностранная фирма

<Сандос АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

11Р-М ЕТ ИЛ СТЕРО ИДО В

0В, ---СН=C - CH2

--СН=C=-СН

Изобретение относится к способу получения новых производных 11Р-метилстероидов, содержащих 17а-пропадиенильную группировку и обладающих высокой физиологической ак пивностью.

Известен способ получения Л4-3-кетостероидов путем перегруппиравки Л -3-кетостероидов в щелочных условиях.

При применении известной реакции к Лв-3кето-11р-метил стероидам, содержащим 17апропадиенильную группировку, получают новые производные 11р-метилстероидов, обладающие ценными свойствами.

Предложен способ получения производных

11Р-метилстероидов общей формулы 1

OR, где R — метильная, этильная или я-пропильная группа, R, — атом водорода, летильпая, ацетоацстильная HJIH алка ноильная группа с 2 — 4 атомами углерода, заключающийся в том, что соединение формулы 2 где R и R, имеют указанное значение, о подвергают перегруппировке в кислой или основной среде, после чего целевой продукт выделяют и затем в полученные соединения формулы 1, где R — водород, при необходимости вводят алканоильную группу с 2 — 4 !

5 атомамп углерода илII ацетоацетильную группу известнь1ми приемами.

Перегруппировку соединений формулы 2 можно осуществлять как в кислых условиях, так и в присутствии основания.

Перегруппировку в присутствии основания проводят преимущественно в смешиваемом с водой инертном органическом растворителе, например диоксане, метаноле илп этаноле.

При этом основные условия получают, в частности, при использовании водного раствора гидроокнси натрия или калия, предпочтительно в концентрации от 0,01 н. до 2 н. Перегруппировку можно осуществлять в основных условиях при температуре 20 — 120 С, предлочтительно при температуре кипения реак474978 ционной смеси, причем реакция должна проходить в течение 15 лин — 6 час.

Перегруппировку в кислых условиях можно осуществлять при температуре 0 — 100 С, предпочтительно 20 — 70 С, в смешиваемом с водой инертном органическом растворителе, предпочтительно в низшем спирте, например метаноле. Если водно-:кислая среда образуется водорастворимой органической кислотой, то избыток этой кислоты может заменить растворитель. Но можно использовать и дополнительные растворители. Перегруппировку соед и нен ий формулы 2 можно проводить как в сильнокислой среде, т. е. при рН минимум

3, так и в более слабокислой среде, т. е. при рН 3 — 4; в этом случае время воздействия должно быть дольше, т. е. более 3 «ас.

Сильнокислую среду получают при помощи органических или .неорганических кислот, на пример серной, хлористоводородной, и-толуолсульфо новой или щавелевой. Менее кислую среду получают при помощи органических кислот, например щавелевой,или уксуоной.

Полученные таким образом соединения формулы 1 можно выделять и очищать общеизвестными приемами. Получение исходных соединений, используемых для получения целевых продуктов, проводят аналогично описанному в примерах способу.

Пример 1. 17р-окси-11!?-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-З-он. а. З-Метокои-11(l-,метил-17а-N,N - диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) -диен-17Р-ол.

К 120 лл этилендиамина прибавляют небольшими частями при .перемешивании в атмосфере азота 1,8 г металлического лития при

50 — 60 С. Затем полученный синий раствор нагревают в течение 1 /z час до 75 — 85 С и при этом получают слабо-желтую реакционную смесь. Ее охла?кдают до 10 С и прибавляют по каплям 20 г N,N-диметилами но-2пропина в течение 5 лия, Затем перемешивают в течение 1 «ас при комнатной температуре и прибавляют раствор 2,6 г 3-метокси11!3-метилэстра-2,5(10) -диен-17-она в 40 лл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают еще

4 час при комнатной температуре и потом охлаждают в смеси лед — вода. К охлажденной реакционной смеси в атмосфере азота прибавляют 100 лл водного насыщенного раствора хлористого натрия (рассола) и затем прибавляют еще 250 лл диэтилового эфира. Слои разделяют и водный слой экстрагнруют три раза бензолом. Обьединеиные ор. аничеокие фазы, промывают одни," рассолом и сушат над сульфатом натр ия. Т осле удаления растворителей остаток перекристаллнзовывают; диами нопропинилэстра-2,5(10) -диеи17!3-ол,плавится между 170 — 175 С. б. З-Метокси-11Р-метил-17а-N,N-димстиламинопропннилэстра-2,5 (10) -диен-17;.-ол — метил иодид.

К раствору 2,5 г З-.метокси-11!3-метил-17иN,N — диметиламинопропинилэстра - 2,5 (10)г

lt0

)o

25 зо

4:?

50 гг

65 диен-17р-ола в 60 лл ацетона прибавляют

15 лл метилйодида. Раствор выдерживают в течение 18 час при 5 С, причем образуется кристаллический осадок. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Полученный таким образом 3-метокси - 11р — метил - 17и - N,N - диметиламинопропинилэстра-2,5(10) -диен-17р-ол метилйодид плавится;между 255 — 260 С (с разложением). в. 3-Метокси-llр-метил - 17u-пропадиенилэстра-2,5 (10) -диен-17Р-ол.

К суспензии 3,1 г 3-метокси-11р-,метил17а-Х,N.äèìåòèëаминопропинилэстра -2,5 (10)диен-17Р-ол метилйодида в 100 лл безводного тетрагидрофурана прибавляют:при охлаждении льдом 3 лл 70 /о-,ного раствора алюмогидр ида диметоксиэтоксинатрия в бензоле, который разбавлен 10 лл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь оставляют стоять до повышения температуры до комнатной и потом перемешивают в течение 2 час. При этом все растворяется. Прибавлением воды избыток алюмоиидрида разлагают и тетрагидрофуран перегоняют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и полученный экстракт сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира/гексана (1: 2), причем получают 3-;метокси- I I Р-метил-17а- пропадиенилэстр а-2,5 (10) дие н-,17!I-ол, т. пл. 135 С.

r. 17р-окси-l l Р-,ìåòèë-17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-3-он.

1 г 3- метокои-11!?-метил-17а пропадиенилэстра-2,5 (10) -диен-17р-ола суспендируют в смеси 20 лл ледяной уксусной кислоты и

2,4 лл воды. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, причем она растворяется. Этот раствор разбавляют ледяной водой и,к нему осторожно прибавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока реакц ионная смесь не показывает кислую реакцию.

Смесь затем экстрагируют диэтиловым эфиром и полученный. раствор сушат над сульфатом натрия. После упаривания эфира получают остаток, который .перекристаллизовывают из эфира/гексана (1:2). Полученный таким образом 17!3-окси-1! P-метил-17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-3-он плавится,при 104—

105 С. д. 17Р-окси- l l р-мстил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-З-он.

К раствору 800 лг 17р-окси-11р-метил-17апропадиенилэстра-5(10)-ен-3-она в 10 лл метанола прибавляют 5 капель концентрированного раствора хлористого .водорода и полученную смесь выдерживают в течение 1,5 час при комнатной температуре. Затем разбавляют ледяной водой и прибавляют медленно по ка,плям .на сыщенный .водный раствор бикарбоната натрия, пока смесь больше не покажет кислую реакцию. Затем экстрагируют

4 49 8

08!

СБз ---сн= =сн,т.! б

Ой, I!

"-н= с =сн

Зо

Составитель В. Пастухова

Техред Е. Годуру!нина 1 о !;!v:;ò00," !. С!!мкинл

3аа: а; 283/:82 Изд. ¹ 867 Тираж 829 1л(! .,с

Ц! . :111РП1 Государственного ко.:ит:та Совета !1пн;!ст",.ов ССС? по дела..! изобретений и открытий

Москва. Я-85, Рау!некая наб., д. 4/б

Тип, Харьк. фиск пред. «Па, ент» эфиром,,полученный экстракт суш-.г.;!ад сульфатом натрия и упаривают. О.таток псрекристаллизовывают из эфира/гексана (1: 2) .

Полученный таким образом 17Р-окси-11(-метил-17а-,пропадиен!илэстра4-ен-3-оп плавится при 137 †1 С. При применении описанно.о в примере 1 способа и соответствующих исходных,соединений получают 17р-метокси-l l l3метил-17а-,пропадиенилэстра-4-ен-З-он.

Пример 2. 17Р-окси-l l р-метил-17а пропадиенилэстра-4-ен-3-он.

К раствору 1 г 17Р-окси-11Р-метил-! 7апропадие!нилэстра-5(10)-ен-3-она в 10 мл меTn Io;Ia пр ибав ля!о 10 i 1JL водного 0,1 и. рпствора гидроокисп калия и .полученную смесь нагревают в Tp÷åIIèã 1 часа до кипения. Смесь выливают в воду и образующийся осадок отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции и затем сушат. После перекристаллизации из хлористого метилена/эфира получают !7Р-окси-!1Рметил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-3-он с т. пл.

137 — 139 С. !

Пример 3. 17Д-Ацетокои-11р-метил-17сгпропадиенилэстр а-4-ен-3-он.

Смесь 0,05 г гидрида кальция и 5 мл уксусного ангидрида .нагревают в течение 1 час до ки!пения. Затем прибавляют 0,5 г 17Р-окси17а-пропад!иенилэстра-11Р-метил-4-ен-3-он и кипятят еще 3 час. Смесь охлаждают и выливают на лед. Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 17р-ацетокси-11Р-метил- !7апрападиенилэстр а-4-ен-З-оп.

П р и и е р 4. 17(f!-Листов!.:етокси-1 0-мстил17и-пропадиенилэстра-4-еп-3-он.

К раствору 1 г !7р-окси-11р-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-3-она в смеси 18,5 лл бензола, 9,25 мл толуола и 0,23 л г пиридина

:ц,:!бавляют по каплям пр!и 0 С раствор

1,8 .!гл дпкетона " 9 мл бензола. Смесь выдер:кивают и тс!!еп!пе 3 час при 25 С и затем

-.ромывают ледяным водным 0,1 н. раствором сульфата натрия. По выпаривании смеси досуха остается 17р-ацетоацетокси-11Р-метил-!

7а-пропадиеннлэстра-4-ен-З-он.

Предмет изобретения

Способ получения производных 11Д-метилстероидов общей формулы 1 где R означает метильную, этильную или н-пропилыную группу:

R! — атом водорода, метильная, ацетоацетильная группа или алканоильная группа с

2 — 4 атомами углерода, отличагощийся тем, что соединение общей формулы 2

88 где R и R! имеют указанное значение, подвергают перегруппировке в кислой или основной среде, после чего целевой продукт выделяют и затем в полученные соединения формулы l, где R! — водород, при необходи40 мости вводят алкапоильную группу с 2 — 4 атомам!и углерода или ацетоацетпльную группу известными,приемами.