Способ получения -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их производных или солей

 

О П И С А Н И Е (и) 472499

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 16.07.70 (21) 1462497/1768848/

/23-4 (51) М. Кл. С 07с 101/44 (32) Приоритет 18.07.69 (31) 843244

12.09.69 13831/69 (33) США, Швейцария

Опубликовано 30.05.75. Бюллетень № 20

Государствеииый комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.233.07 (088.8) по делам изобрвтеиий и открытий

Дата опубликования описания 27.01.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричард Уиллиам Джеймс Карней, Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ СОЛЕЙ получения 1О карбоновых

8< 0

II

C — С вЂ” 0Н

В

20

Изобретение относится к области получения новых третичных аминокислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В патентной литературе известны а-(аминофенил)-алифатические карбоновые кислоты, где аминогруппа представляет собой циклическую третичную аминогруппу, и их производные.

Предложен новый способ а- (аминофенил) -алифатических кислот общей формулы 1 где группа А 1 означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными свя- 25 зями и с 5 — 6 звеньями в каждом кольце;

Ph — замещенный в соответствующем случае фениленостаток;

RI — водород илп низшая алкилгруппа и

R — водород, или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил, циклоалкенил-, циклоалкилнизшая алкил- или циклоалкенилнизшая алкилгруппа, или функциональные кислотные или аминопроизводные, или их соли, обладающие высокими фармакологическими свойствами.

Понятие «низший» и «высший» обозначает, что радикалы, группы и соединения содержат в первую очередь до 7, предпочтительно до

4 атомов углерода.

Низшим алкилостатком является, например, метил-, этил-, н-пропил, изопропил, и-бутил-, изобутил-, втор-бутил-, трет-бутил, и-пентил-, изопентил-, неопентил-, н-гексил-, изогексил, и-гептил- или изогептилостаток.

Низшим алкенилостатком является, например, винил-, аллил-, металлил-, 3-бутенилили пентенилгруппа.

Циклоалкил- или циклоалкенилгруппа содержит предпочтительно 3 — 7 звеньев в кольце и может быть в соответствующем случае замещена максимально четырьмя низшими алкилгруппами. Такими остатками являются циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил- или циклогептил-, 2-циклопропенил-1-, 2- илп 3-циклопентенил-или 1-, 2- илп

472499

З-циклогексенилгруппы, содержащие до 4, предпочтительно 1 пли 2 низший алкил-, в частности метилостатки.

Циклоалкилнизшим алкил- или циклоалкенилнизшим алкилостатком является одна из низших алкилгрупп, содержащая предпочтительно до 4 атомов и содержащая в какомпибудь положении, предпочтительно у крайнего атома углерода, одну из вышеуказанных циклоалкил- или циклоалкенилгрупп; такими остатками являются, например циклопропилметил-, 2-циклопентилэтил-, или 3-циклопентенилметилгруппы.

Фениленостаток Ph, содержащий группу

N вB 1п1о0л о0ж еeнHиHи H 22, предпочтительно 3, и в первую очередь в положении 4, может в соответствующем случае содержать в других положениях один или несколько заместителей, предпочтительно 1 или 2, одинаковых или различных. Такими заместителями являются низшие алкилгруппы, свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир оксиили меркаптогруппы, как низший алкокси-, например метокси-, этокси-, н-пропилокси, изопропилокси, и-бутилокси- или изобутилоксигруппы, низший алкилмеркапто-, например метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы, или атомы галогена, например атомы фтора, хлора, брома или йода, трифторметилгруппы, нитрогруппы, аминогруппы, предпочтительно динизший алкиламино-, например диметиламино-, N-этил-N-метиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, диизопропиламино-, ди-нбутиламино- или диизобутиламиногруппы, чизший алкиленамино- или низший алкениленамино-, например пирролидино-, пиперидино-, пирролино- или пиперидеиногруппы, моноаза-, моноокса- или монотиалкиленамино-, например пиперазино-, 4-низший алкилпиперазино-, морфолино-, или тиоморфолиногруппы, или низший алканоиламино-, например ацетиламино- или пивалоиламиногруппы, далее в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбонизший алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигруппы, замещенные в соответствующем случае, например низший алкилостатками, N-замещенные карбамоилгруппы, как динизший алкилкарбамоил-, например диметилкарбамоилгруппы, или циангруппы, низший алкилсульфонил-, например метилсульфонил- или этилсульфонилгруппы, или в соответствующем случае функционально модифицированные сульфогруппы, как в соответствующем случае N-замещенные сульфамоилгруппы, например динизший алкилсульфамоил-, как диметилсульфамоилгруппы.

Остаток Ph означает, в частности 1,3- или 1,4фенилен-, (низший алкил)-1,3- или -1,4-фенилен-, (низший алкокси)-1,3- или -1,4-фенилен-, (моно- или дигалоген)-1,3- или -1,4-фенилен-, (трифторметил) -1,3- или -1,4-фенилен-, (нит5

З0

65 ро) -1,3- и, ш -1,4-фенилен-, (а мино) -1,3- игн1

-1,4-фенилеп-, (дпнизший алкиламино) -1,3или -1,4-фенплеп-, и;ш (низший алкиленамино) -1,3- или -1,4-фениленгруппу.

Бициклической алкениленаминогруппой является предпочтительно замещенный в соответствующем случае остаток, содержащий всегда 5 — 6 звеньев в кольце и в изоциклпческой части 1 — 3 двойные связи. Она представляет собой в первую очередь бензоалкениленаминоостаток или соответствующий дигидроили тетрагидробензоалкениленаминоостаток, в котором алкениленаминочасть содержит

5 — 6 звеньев в кольце, и который может быть в соответствующем случае замещен в ароматической части, например фениленостатке Ph, в частности низшими алкилгруппами, свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, например низший алкокси- или низшими алканоилоксигруппами, а также атомами галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогруппами. Такими группами являются, например.

1-индолинил-, 2-изоиндолинил-, 1,2,3,4-тетрагидро-1-хиполинил- или 1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинил-, а также 4,5,6,7-тетрагидро-!индолинил-, 4,5,6,7-тетрагидро-2-изоиндолинил-, 4,7-дигидро-1-индолинил-, 4,7-дигидро-2изоиндолинил-, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1-хинолинил-, 1,2,3,4,4,6,7,8-октагидро-2-изохинолинил-, 1,2,3,4,5,8-гексагидро-1-хинолинил- или

1,2,3,4,5,8-гексагидро - 2-изохинолинилгруппы, которые в соответствующем случае могут быть замещены.

Функциональными производными кислоты являются предпочтительно их сложные эфиры, например низший алкиловый или низший алкениловый; циклоалкиловый, циклоалкениловый, циклоалкилнизший алкиловый или циклоалкенилнизший алкиловый, где циклоалифатический остаток содержит 3 — 7 звеньев в кольце; арил- или арилнизший алкиловый, где ароматический остаток означает замешенную в соответствующем случае фенилгруппу, например остаток Ph; свободные или этерифицированные в простой эфир оксинизший алкил-, например низший алкоксинизший алкил- или циклоалкоксинизший алкилэфиры, где циклоалкил содержит 3 — 7 звеньев в кольце, или трет-аминонизший алкилэфир, где трет-аминогруппа означает, например, динизший алкиламино-, например диметиламиноили диэтиламиногруппу, низший алкиленамино-, напрмер пирролидино- или пиперидиногруппу, или моноаза-, моноокса- или монотианизший алкиленамино-, например пиперазино-, 4-низший алкилпиперазино-, например 4-метилпиперазино- или 4-этилпиперазино-, морфолино- или тиоморфолиногруппу. В остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорода карбоксильной группы минимум двумя предпочтительно 2 — 3, атомами углерода.

472499

Дальнейшими функциональными производными кислот формулы 1 являются замещенные в соответствующем случае амиды или тиоамиды, как моно- или динизшие алкиламиды, ариламиды или арилнизшие алкиламиды, где ароматический остаток представляет собой предпочтительно замещенную в соответствующем случае, например, как остаток Ph, фенилгруппу, или моноциклические низшие алкилен-, моноаза низший алкилен-, монооксанизший алкилен- или монотианизшпе алкиленамиды, далее соответствующие тиоамиды, гидроксамовые кислоты или нитрилы.

Функциональными аминопроизводными являются N-окиси или низшие алкил- и,чи арилнизшие алкилчетвертичные аммониевые соли, где арил означает предпочтительно замещенную, например, как остаток Ph, фенилгруппу.

Солями являются аммониевые или соли металлов, а также кислотно-аддитивные соли.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы II

25 л ) — PP — g

1 где Х1 означает группу формулы — C(R,) (Rg) — Y,, (IIa), где У1 означает металлическую группировку, подвергают взаимодействию с реакционноспособным, свободным от металла производным угольной или муравьиной кислоты.

Металл ическои группировкой Yi является, например, атом щелочного металла, как атом лития, или замещенный атом щелочноземельного металла, цинка или кадмия, как raëîråíмагнийгруппа, и низший алкилцинк- или низ- 40 ший алкилкадмий-, например хлор-, бром- или йодмагнийгруппа, а также метил-, или этилцинк-, далее метил- или этилкадмийгруппа.

Соединение металла или Гриньяра формулы II подвергают взаимодействию с подходящим свободным от металла производным угольной или муравьиной кислоты, предпочтительно с двуокисью yr.перода, или сероуглеродом, но также с соответствующим карбо- 50 патом или сложным эфиром галогенмуравьиной кислоты, например диэтилкарбонатом или диэтилтиокарбонатом, низшим алкиловым эфиром ортомуравьиной кислоты, как ее этиловым или пропиловым эфиром, низшим ал- 55 киловым эфиром галогенмуравьиной кислоты, ее фенил-, или фенилнизшим алкиловым эфиром, где низший алкилфенил- или фенилнизший алкилгруппы могут быть в соответствующем случае замещены, как этиловый эфир 60 хлормуравьиной кислоты, ее трет-бутиловый эфир, аллиловый эфир, 2-метоксиэтило зьш. фениловый или бензпловый эфиры, илп гачогенциан или карбамоилгалогенид, например бромциан или диэтилкарбамоилхлорид. с5

Полученные соединения можно переводить друг в друга известным образом. Так, например, полученные свободные кислоты можно этерифицировать в сложный эфир, применяя спирты в прис .тствип средств этерификации, как сильных кислот, например хлорпстоводоводцой, серной, бензолсульфоновой или и-толуолсульфоновой, и дициклогсксилкарбодиимида, диазосоединешш, или переводить HY в

raлогенангидриды кислоты путем обработки подходящими средствами галогенирования, тионилгалогенидами, например тионилхлоридом или галоге идами фосфора, или оксигалогенидами фосфора, например хлоридом, или оксихлоридом фосфора.

Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты, например, обработкой подходящими основньпш средствами, как водными гидроокисями щелочных металлов или переэтерпфпцировать в другие сложные эфиры с помопц ю спиртов в присутствии кислых или щелочных средств, как минеральных кислот или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов или алкоголятов щелочных металлов. Обработкой аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно превращать в амиды.

В сложные эфиры, га чогениды. ангидриды, амиды, тиоамиды пли нптрилы, смотря по выбору исходных веществ и употреблешпо реактивов, можно переводить полученные га.чогенангидриды кислоты с помощью спиртов, и также аммиака или аминов, и полученные соли металла или аммония с помощью спиртов или соответствующих галогенидов, например хлорпдов илп бромидов, или соответствующих хлорсульфитов, тионилгалогенидов, например тионилхлорида, пятиокиси фосфора, пентасульфида фосфора, галогешгдов фосфора, например пептахлорпда фосфора, или оксигалогенидов фосфора, например оксихлорида фосфора, или других аци,чгалогенпдов, например ацилхлорпдов.

Полученные амиды или тиоа миды можно гидро,чизовать. алкоголизовать илп переамипировать при кислых I>ëè щелочных условиях, например, обработкой водными минеральными и (пли) карбоновыми кислотами. илп гидроокисями |целочных металлов, далее их можно десульфировать, например, обработкой окисью ртути (II) и низшими алкплгалогенидами, с посчедуюцшм гидролизом.

Полученные нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать с помощью концентрированных водных или спиртовыx кислот или щелбчных средств гидроокисей щелочных металлов, а также щелочной перекиси водорода.

Соединения, содержащие оксогруппы, можно переводить в соответствующие тионосоединения, например, обработкой пентасул- .-" "м фосфора. В бициклпческий остато л » ф

К

Ф.: . без оксогрупп последние можно вводить пу

472499 тем окисления, например, кислородом или другими мягкими окислителями в содержащук> соединяющий атом азота в качестве члена кольца часть, в частности, в одно и,ли оба положения у циклического атома азота, причем получают из амина соответствующие лактамовые или имидовые соединения.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых по меньшей мере одна группа RI и К означает водород, можно металлизировать в и-положении в функционально модифицированную карбоксильную группу, например обработкой щелочными металлами или их производными — органическими соединениями щелочных металлов, например фениллития или трифенилметилнатрия, или алкоголятами щелочных металлов, как гидридами, амидами или алкоголятами натрия, и затем подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы RI — ОН и (или) R> — ОН как соответству.щим галогенидом и таким образом вводить в а-положение органическую группу RI или Rz.

Полученные соединения можно в ароматическом остатке Ph галогенировать, применяя, например, галоген, предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса — галогенида железа (I II), галогенида алюминия, сурьмы (III) или олова (IV), или средства галогенирования хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например хлората натрия, нитрозилгалогенида — нитрозилхлорида, или -бромида, галогенида — бромсукцинимида или бромфталимида.

В ароматический остаток Ph можно далее вводить нитрогруппу обработкой азотной кислотой или нитратными солями при кислых условиях в присутствии серной или трифторуксусной кислоты. В полученном нитросоединении можно восстанавливать нитрогруппу обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановителями (образующимся в момент выделения водорода), получая аминогруппу.

При этих или других операциях восстановления надо следить за тем, чтобы сохранялся ненасыщенный алкениленаминоостаток.

Полученные соединения, содержащие первичную аминогруппу, можно подвергать взаимодействию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов или гликолей, а также реакционноспособными функциональными производными, как галогенидами хлоридамч или ангидридами кислот и таким образом превращать в соединения, содержащие вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, а также ацилированные аминогруппы. Если полученные соединения со свободной аминогруппой обрабатывают азотной кислотой, то получают диазониевые соли, которые согласно реакции

Зандмейера, например, гидролизом при повышенной температуре, обработкой галогенпдом меди (II) или цианидом меди (II), или ши5 о

4О

G5 шим алканолом или низшим алкилмеркаптаном, предпочтителbHQ при нейтральных или слабокислых или щелочных условиях, можно переводить в соответствующие окси-, галоген-, циан, низший алкокси- или низший алкпл меркаптосоединения.

В полученных продуктах фенолпческие окси- или меркаптогруппы можно этерифицировать в простой эфир с помощью соответствующих фенолятов металлов — фенолятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакционноспособнымп сложными эфирами низших алканолов или циклоалканолов, как низший алкил- или циклоалкилгалоге идов, сульфатов или сульфонатов, а также диазосоединений, как диазонизших алканов. Полученные простые эфиры фенола можно расщеплять, например, обработкой сильными кислотами или кислыми солями, как бромистоводородной и уксусной кислотами, а также гидрохлоридом пиридина. Алифатические оксисоединения можно дегидратировать описанным выше методом.

Полученные ненасыщенные соединения можно насыщать обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановителями (образующимся в момент выделения водородом), с удалением двойных связей, например, в R.-группе и(или) группе сложного эфира.

В полученных соединениях с отщепляемыми, в соответствующем случае этерифицированными в сложный эфир оксигруппами в остатке А N можно отщеплять такие группы в соответствующем случае вместе с водородом, т. е. путем введения двойней связи, например согласно вышеописанному методу.

Полученную свободную кислоту можно превращать в соль известным способом, например путем взаимодействия со стехиометрическим количеством подходящего солеобразующего средства — аммиака, амина или гидроокиси карбоната, или гидрокарбоната щелочного или щелочноземельного металла.

Получаемые таким образом соли аммония или металла можно переводить в свободнуьо кислоту, доводя их до нужного значения рН обработкой кислотой †солян, серной или уксусной.

Полученное основное соединение можно переводить в кислотно-аддитивную соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой или анионитом, с последующим выделением образующейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно переводить в свободное соединение обработкой основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или оксиионообменником. Фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли представляют собой сод и с неорганическими кислотами соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азот472499

10 ной или надхлорной, или органическими кислотами, в частности органическими карбоновыми или сульфокислотам, как муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, 4аминобензойной, антраниловой, 4-оксибензойной, салициловой, аминосалициловой, эмбоновой или никотиновой, а также метансульфоновой, эта нсульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бензолсульфоновой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотами.

Эти и другие соли, например пикраты, можно применять также для очистки, как и определения свободных соединений. Так, свободные соединения можно превращать в их соли, отделять их от неочищенной смеси и из выделенных солей затем получать свободные соединения. Ввиду тесных связей между новыми соединениями в свободном виде и в виде их солей под свободными соединениями или солями следует понимать, в зависимости от смысла и цели, соответствующие соли или свободные соединения.

Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры известным образом, например путем фракционированной перегонки или кристаллизации и(или) хроматографии. Рацемические продукты можно расщеплять на оптические антиподы путем разделения диастереоизомерных солей, как фракционированной кристаллизации смесей диастереоизомерных солей, например d- или lвинной кислотой, или d-n-фенилэтиламином, с1-а- (1-нафтил) -этиламином или 1-цинхонидином и, если желательно, выделения свободных антиподов из солей.

Реакции проводят в присутствии или без разбавителей, предпочтительно инертных по отношению к участникам реакции или растворяющих последние разбавители, если необходимо, в присутствии катализаторов, кон-! енсационных или нейтрализующих средств, в инертной атмосфере атмосфере азота, при охлаждении или нагревании и (или) при повышенном давлении.

Пример !. 1 смеси 0,25 г магния, 10 мл тетрагидрофурана и 1 капли метилйодида прибавляют при перемешивании по каплям раствор 3 r а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил)этилбромида в 5 мл тетрагидрофурана, смесь кипятят с обратным холодильником, пока реакция не окончится. Затем пропускают при сильном перемешивании в течение 50 минут при 0 С углекислый газ, разбавляют водой, доводят соляной кислотой до значения рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром: Органи еский экстракт сушат и упаривают. Остаток перскристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а-(2-(4-изоиндолинил)-феиил)-проиионовую кислоту; т. пл.

247 †2 С. эти.човый эфир а- (4- (1,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагндро — 2 - изохино IHHIIJI) -фенил) - уксусной кислоты; т. пл. 89 — 91 С (после перекристал40 лизации из этанола); этиловый эфир а-(3-хлор-4-(1-оксо-2-изопндолинил)-Фенил)-пропионовой кислоты; т. пл. ! 1 — 113 С; а- (3-хлор - 4- (1 - оксо-2 - пзоиндолпнпл) -фе45 нил)-пропионовую кислоту; т. пл. 178 — 180 С; а-(4-(1-оксо - 2-изоиндолинил) - фенил)-уксусную кислоту, т. пл. 206 †2 С; этI ëoâI n, эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-уксусной кислоты, т. пл. 111—

50 14 С; метиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-пзоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты; т. пл. !

29 †1 С. этиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндолп55 нил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. пл.

104 †1 С;

Il-пропиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. п.ч.

87 — 89 С;

60 изопропиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндо.чинил)-фенил)-проппоновой кислоты; т. пл.

118 †1"С; изобутпловый эфир а- (4- (1-оксо-2-пзоиндолшшл) -феипл) -про.. ионовой кислоты; т. пл.

05 110 — 1 13 С", 5

10 !

Зо

Исходный материал можно получать следующим способом.

К раствору 2,4 г 4- (2-изоиндолинил) -ацетофенона в 30 мл этанола прибавляют 0,75 г боргидрида натрия и кипятят в течение 2 час с обратным холодильником, затем разбавляют водой и концентрируют при пониженном давлении. Разбавляют заново водой и экстрагируют диэтиловblм эфиром; органический экстракт высушивают и упаривают при пониженном давлении. Получают таким образом а- (4- (2-изоиндол1шил) -фенил) -этанол.

Раствор 2,5 r а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил)этанол в 20 мл бензола обрабатывают 0,43 г пятихлорпстого фосфора, смесь кипятят с обратным хо.чодн.чьником в течение 2 час и охлаждают. Промывают водой, высушивают и упаривают при пониженном дав.чении. В результате проведенных операций получают о- (4- (2 - изоиндолпнил) -фени i) — этилбромид, который для переработки не надо очищать.

Аналогичным способом можно получать при выборе подходящих исходных веществ и в соответствующем случае после дополнительного превращения, следующие соединения: этиловый эфир а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил)-уксусной кислоты, т. пл. 118 — 120 С (после перекристаллизацпи из простого эфира); этиловый эфир а- (3-хлор-4- (1,3-диоксо-2изоиндолинил) -фени i) -пропионовой кислоты; т. пл. 107 — 110 С (после перекристаллизации из простого эфира; этиловый эфир а- (4- (2-изоиндолинил) -фениi)-проппоновой кислоты; т. пл. 111 — !13 С (после перекристаллизацпи из этанола);

472499

5 !

О!

Зо

G5 этиловый эфир а- (3-хлор-4- (2-изоиндолипил)-фенил)-пропионовой кислоты; т. пл. 67—

70 С и т. кип. 190 — 200 С (0,4 мм рт. ст.); а- (3-хлор - 4- (1-оксо - 2-изоиндолинил) -феппл)-масляную кислоту; т. пл. 191 †1 С; этиловый эфир а-(3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил1-масляной кислоты; т, кип.

230 — 240 С (0,35 мм рт. ст.); а- (3-хлор - 4- (1-оксо - 2-изоиндолинил) -фепил)-а-циклопропилуксусную кислоту; т. пл.

242 †2 С; этиловый эфир а- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) - а - циклопропилуксусной кислоты; т. кип. 225 — 235 С (0,33 мм рт. ст.); этиловый эфир а- (4- (1,3-диоксо-2,5,6,7-тетрахлор-2-изоиндолинил) -фенил) -уксусной кислоты; т. пл. 197 — 199 С; а-циклопропил - а- (4- (1 — оксо-2-изоиндолипил)-фенил)-уксусную кислоту; т. пл. 186—

188 С; метиловый эфир а-циклопропил-а- (4- (1-оксо-2-изопндолинил) -фенил) -уксусной кислоты; т. пл. 98 — 101 С; и этиловый эфир а-циклопропил-а- (4- (1-оксо2-изоиндолинил) -фенил) - уксусной кислоты; т. пл. 1! 1 — 113 С.

Пример 2. Смесь 1 г этилового эфира а- (3-хлор - 4- (2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20О Оного водного карбоната калия кипятят в течение 1 час с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и смесь доводят 6 н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а- (3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовую кислоту; т. пл. 148 — 150 С.

Пример 3. Смесь 4,5 r этилового эфира а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) -пропионовой кислоты и 1,6 г гидроокиси калия в

2 мл воды и 250 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом,а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовую кислоту; т. пл. 208 — 210 С.

Пример 4. Смесь 2,1 r хлорангидрида а- (4 - (1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил) -пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бензола кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают

N- (4-хлорфенил) -амид а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты; т. пл.

240 †2 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

Смесь 2,0 r а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил)-пропионовой кислоты и 25 мл тионплхлорида кипятят с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя бензол; получаемый таким образом ангидрид а-(4-(1 - оксо — 2-изоиндолинил)-фенил) -пропионовой кислоты; т. пл. 129 †1 С.

Пример 5. Смесь 4,6 г этилового эфира а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) - уксусной кислоты и 80 мл 25О/О-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом а-(4(2-изоипдолинил) - фенил)-уксусную кислоту; т. пл. 237 †2 С.

Пример 6. К раствору 0,5 r этилового эфира а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям 6 мл насыщенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемешивании и смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (бензол — гексан 1: 1) . В качестве основного продукта- получают этиловый эфир а- (3 - хлор-4- (2 — изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты, со значением Rf 0,30 (исходный материал: Rf 0,26) и в качестве второго продукта этиловый эфир а-(3,5-дихлор-4(2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты со значением Rf 0,395.

Пример 7. Если пропускают в течение

2 час при перемешивании воздух через концентрированный раствор этилового, эфира а- (3-хлор - 4 - (2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты в диметилформамиде и выдерживают температуру при 60 С, то получают этиловый эфир а- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты, который выделяют путем упаривания реакционной смеси при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка; соединение получают в виде Кипящей при 200 — 210 С (О 4 мм рт. ст ) фракции.

Согласно описанным выше методам можно также получать а- (3-хлор-4- (5-хлор-1-оксо-2изоиндолинил) -фенил) -пропионовую кислоту, ее метиловый и этиловый эфиры, или натриевые или калиевые соли, применяя подходящие исходные вещества.

472499

14

Предмет изобретения

R1 0 !

Рь — С вЂ” С вЂ” Он 1

I 2

Приоритет по признакам:

18.07.69:

25

12.09.69:

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Герасимова Техред T. Миронова Корректор Л. Орлова

Заказ 199/19 Изд. № 1552 Тираж 593 Пздписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения и- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот общей формулы 1 где группа, 1 означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями и с 5 — 6 звеньями в каждом кольце;

Ph — замещенный в соответствующем случае фенилостаток;

RI — водород или низшая алкилгруппа и

Кз — водород, или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низшая алкил- или циклоалкенил-низшая алкилгруппа, или их производных или солей, . отличающийся тем, что соединение формулы 11 где Х1 означает группу формулы IIa — С (К1) (R2) — 1 IIa где У1 означает металлическую группировку;

R и Кз — имеют вышеуказанные значения; подвергают взанмодействшо с реакционноспособным, свободным от металла производным угольной или муравьиной кислоты, например углекислый газ, сероуглерод, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в производные или соли, или разделением полученной смеси изомеров на отдельные пзомеры известными при1о емами. — бициклическая алкенилеHàìèíогруппа с 1 — 3 двойных связей и с 5 — 6 кольцевых членов в каждом кольце, которую в соответствующем случае можно замещать низшим алкилом, свободной или этерифицированной в простой или сложный эфир оксиили меркаптогруппами или оксогруппами; представляет собой бициклическую

30 алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями и 5 — 6 кольцевыми членами в каждом кольце, которая в соответствующем случае

35 может быть замещена тионогруппой.