Способ получения гидрохлорида метилового эфира трео- -фенил- (пиперидил-2)-уксусной кислоты
Г . ».1,, \
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ, t :с
»111 466229
Сок»з Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 23.01.73 (21) 1874299/23-4 (51) М. Кл. С 076 29/16 с присоединением заявки №
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (32) Приоритет
Опубликовано 05.04.75. Бюллетень № 13
Дата опубликования описания 12.12.75 (53) УДК 547.827.07 (088.8) (72) Авторы изобретения
Л. Н. Яхонтов и Е. И. Левкоева (71) Заявитель
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА МЕТИЛОВОГО
ЭФИPA ТРЕО-а-ФЕН ИЛ-а-(ПИПЕРИДИЛ-2)-УКСУСНОИ
КИСЛОТЫ
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира трео-а-фенила-(пиперидил-2)-уксусной кислоты, который находит широкое применение в медицине.
Известен способ получения гидрохлорида метилового эфира трео-а-фенил-а-(пиперидил-2)-уксусной кислоты из а-фенил-а-(пиридил-2) -ацетопитрила, который омыляют в кислой среде до соответствующего амида. Полученный амид в присутствии платинового катализатора гидрируют до а-фенил-а-(пиперидил-2)-ацетамида, омыление которого соляной кислотой приводит к гидрохлориду а-фенила-(пиперидил-2) - уксусной кислоты. Последний в щелочной среде превращают в треоизомер, выделяют трео-а-фенил-а- (ппперидил-2)-уксусную кислоту и переводят ее обычными методами в гидрохлорид метилового эфира трео-а-фенил-а-(пиперидил-2)-уксусной кислоты.
Недостатками такого способа являются многостадийность процесса и применение плагинового катализатора, приготовление которого в больших количествах технологически сложно для промышленного производства.
Кроме того, при использовании платинового катализатора гидрирование пиридинового кольца сопровождается частичным восстановлением фенильного ядра до циклогексильного., что приводит к загрязнению целевого продукта трудно отделяемой примесью гидрохлорида метилового эфира а-циклогексил-а- (пиперидил-2) -уксусной кислоты, легко обнаруживаемой методом тонкослойной хроматографии.
С целью устранения указанных недостатков и упрощения процесса предлагается омылять а-фенил-а-(пиридил-2) - ацетонитрил водноспиртовым раствором щелочи. Полученную соль а-фенил-а- (пиридил-2) -уксусной кислоты
10 гидрируют на никелевом катализаторе при нагревании, давлении водорода 50 — 60 атм и рН 7 — 9, образовавшуюся смесь трео- и эритро-изомеров солей а-фенил-а- (пиперидил-2) -уксусной кислоты подвергают изоме15 ризации нагреванием в щелочной среде с последующим подкислением реакционной массы до рН 6, полученный при этом трео-изомер а-фенил-а- (пиперидил-2) -уксусной кислоты отфильтровывают и этерификацией переводят в
20 гидрохлорид метилового эфира трео-а-фенила- (пиперидил-2) -уксусной кислоты.
Сложность разработки предлагаемого способа заключалась в том, что в производных а-фенил-а- (пиридил-2) - уксусной кислоты
25 имеются два реакционноспосо6ных центра (фенильное и пиридиновое ядра) с близкой способностью к восстановлению.
Кроме того, в указанных соединениях присутствуют лабильные группировки, способные
30 изменяться в условиях проведения процесса в Ф: / - .Фар - ... 4.66229
Редактор 3.
Составитель В. Ковтун
Изд. пр, Сапунова, 2
Типография, восстановления. На основании многочисленных опытов было найдено, что при гидрировании солей а-фенил-а-(пиридил-2) -уксусной кислоты в строго определенных условиях происходит избирательное восстановление только пиридинового кольца и не затрагивается бензольное ядро.
По предлагаемому способу процесс гидрирования предпочтительно проводят в присутствии никелевого катализатора в автоклаве при
70 С, рН 7 — 9 и начальном давлении водорода
50 — 60 атм.
Маточный раствор после выделения треоизомера а-фенил-а-(пиперидил-2) - уксусной кислоты содержит ее эритро-изомер. Последний можно непосредственно подвергнуть дальнейшей изомеризации, что позволяет повысить общий выход целевого продукта, который по предлагаемому способу составляет 31,4 .
По способу согласно изобретению получают чистый фармакологически активный трео-изомер гидрохлорида метилового эфира а-фенила,-(пиперидил-2)-уксусной кислоты (меридила) — без примесей эритро-изомера и гидрохлорида метилового эфира а-циклогексил-а(пиперидил-2)-уксусной кислоты.
Пример. Раствор 19 г а-фенил-и- (пиридил-2) -ацетонитрила и 38 г едкого кали в
400 мл 50о -ного метанола кипятят 7 час, метанол и часть воды отгоняют, уменьшая объем реакционной массы до 200 мл, затем концентрированной соляной кислотой доводят рН раствора до 8,0, прибавляют 20 г никелевого катализатора и гидрируют в автоклаве при
70 С и начальном давлении водорода 50 атм.
Далее катализатор отфильтровывают, промывают водой и из фильтрата извлекают хлороформом 1,95 r побочного продукта — 2-бензилпиперидина. К водному раствору прибавляют 40 г едкого кали .и полученный раствор упаривают постепенно до объема 160 мл (в процессе упарки проходит частичная изомеризация эритро-изомера в трео-изомер), после чего раствор охлаждают и подкисляют до рН 6,0. Выпавший осадок трео-изомера а-фенил-и- (пиперидил-2) -уксусной кислоты отфильтровывают и высушивают. К фильтрату добавляют 40 r едкого кали, кипятят 5 час, охлаждают до 20 С и прибавляют концентрированную соляную кислоту до рН 6. Выделившийся осадок трео-а-фенил-а- (пиперидил-2) -уксусной кислоты отфильтровывают, высушивают и присоединяют к первой порции трео-кислоты, после чего их дополнительно обезвоживают отгонкой следов воды в виде азеотропа с бензолом и этерифицируют кипячением в течение 8 час со 100 мл метанола в присутствии 15 мл концентрированной серцниипи Заказ 2805/16
l0
Зо
55 ной кислоты. После подщелачнвания реакционной массы избытком 50о -ного водного раствора поташа извлекают хлороформом
5,1 г метилового эфира трео-а-фенил-а-(пиперидил-2) -уксусной кислоты.
Водный маточный раствор, оставшийся после отделения второй порции трео-кислоты, упаривают досуха, остатки воды отгоняют в виде азеотропа с бензолом и путем этерификации, как описано вы ше, получают 4,4 г метилового эфира эритро-а-фенил-а- (пиперидил-2)-уксусной кислоты, который кипятят с
4,4 г едкого кали в 10 мл воды в течение
5 час. После охлаждения до 20 С раствор подкисляют до рН 6,0. Выделившийся осадок трео-кислоты отфильтровывают. К маточному раствору прибавляют 8,8 г едкого кали и
10 мл воды, кипятят 5 час и снова выделяют при рН 6 трсо-кислоту. После высушивания и этерификации обеих порций трео-кислоты, которые проводят, как описано выше, получают еще 2,44 г метилового эфира трео-а-фепил-а(пипер идил-2) -уксусной кислоты. Переведя все основание трсо-изомера меридила обычными способами в гидрохлорид, получают 8,3 r (31,4 на исходный нитрил) гидрохлорида метилового эфира трео-а-фенил-а- (пипери дил-2) -уксусной кислоты, т. пл. 205 — 206 С.
По данным тонкослойной хроматографии препарат представляет собой чистый трео-изомср, без примеси эритро-изомера и метилового эфира а-циклогексил-и- (пиперидил-2) -уксусной кислоты.
Предмет изобретения
1. Способ получения гидрохлорида метилового эфира трео-а-фенил-и- (пиперидил-2) -уксусной кислоты из и-фенил-а- (пиридил-2)ацетонитрила с использованием процессов омыления и гидрирования, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, к-фенил-я- (пиридил-2) -ацетонитрил омыляют водноспиртовым раствором щелочи, полученную соль а-фенил-а-(пиридил-2)-уксусной кислоты гидрируют на никелевом катализаторе при нагревании, давлении водорода 50—
60 атм и рН 7 — 9, образовавшуюся смесь трео- и эритро-изомеров солей а-фенил-а(пиперидил-2) -уксусной кислоты подвергают изомеризации нагреванием в щелочной среде с последующим подкислением реакционной массы до рН 6, полученный при этом трео-изомер а-фенил-а- (пиперидил-2) -уксусной кислоты переводят в целевой продукт известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс гидрирования BpIIvT пои 70 С.
Горбунова Корректор А. Степанова № 636 Тираж 529 Подписное
