Способ получения фениламиноалканов

1п1 440825

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.04.71 (21) 1649251/1821349/

23-4 (51) М. Кл. С 07с 87/60 (32) Приоритет 02,05.70 (31) P 2021620.0 (33) ФРГ

Опубликовано 25.08,74. Бюллетень № 31

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 22.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп и Рихард Рейхль (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАМИНОАЛКАНО — C„Н,„COR где n= l или 2;

R — низший алкил или фенил, — СΠ— R, В СН

С вЂ” СН вЂ” NHR ! ь

15 гc

R СНъ

С вЂ” СН вЂ” Y

В., 25

Предлагается способ получения новых фениламиноалканов, которые обладают фармакологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известен способ получения 1- (2-цианфенокси) -2-окси-3-этиламинопропана и его солей, которые обладают ценными терапевтическими свойствами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении фениламиноалканов общей фор- 10 мулы 1 где Cl — хлор в 4- или 6 — положении;

Rt и R — водород или метил; 20

Кз — водород, низший алкил, бензил, теофиллин- (7) -этилгруппа или группы — С„Н,„ — R, где n= l или 2;

R4 — карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил, — C Н, — R или — С Нз,. i — (C,H-,) — R, 30 где т=2,3 или 4;

Кз — галоген, окси, амино- или ациламиногруппа, где R< — низшая алкокси-, алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, обладающих ценными свойствами, Предлагаемый способ получения фениламиноалканов общей формулы 1 или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где Ri и Кз имеют указанные значения;

Y — остаток реакционно способного замещенного сложного эфира, например атом га440825 логена, алкильный или арильный радикал сульфо кислоты, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

R — NH3 где R — водород, низший алкил, бензил, теофиллин- (7) -этилгруппа или группы — С„Н,„— R, где n= 1 или 2;

R7 — карбоксил, алкоксикарбонил или аминокарбонил; или — С,„Н„„— Rg Или — С H2m 1 — (С,Н5) 1 8 где т=2,3 или 4;

R8 — окси-, амино- или ациламиногруппа.

В получаемые соединения общей формулы 1, где R> — водород, далее можно известными методами вводить другие, указанные для Ra радикалы, кроме водорода, например, путем алкилирования или ацилирования.

Кроме того, в соединениях, где R> — радикалы, содержащие функциональные группы, можно превращать одну группу в другую известными приемами.

Целевой продукт выделяют известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Пример 1. 1- (4-Хлор-3-трифторметилфенил) -2-бензиламинопропан.

1- (4-Хлор-3-трифторметилфенил) -2 - пропаном восстанавливают боранатом натрия в соответствующий 2-пропанол (т. кип. 134 С/

12 мм рт. ст.) и хлоридом метансульфоновой кислоты переводят в 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-пропанол-метансульфонат (т. пл.

70 С). 15 г этого соединения, 5,5 г бензиламина и 7 г К СОз в 50 мл ксилола в течение

8 час кипятят с обратным холодильником, осадок затем отсасывают и ксилол отгоняют.

Остаток растворяют в ацетонитриле и 1-(4хлор-3 - трифторметилфенил) бензиламинопропан-метансульфонат (т. пл. 158 — 162" С) оставляют выкристаллизовываться.

Аналогичным образом получают:

1- (4-хлор - 3-трифторметилфенил) - 2-оксиэтиламинопропанхлоргидрат, т. пл. 127—

128 С;

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - этиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 199 — 200 С; хлоргидрат N-(4-хлор-3-трифторметил - аметилфенэтил)-глицинэтилового эфира, т. пл.

165 †1 С;

N-(4-хлор-3- трифторметил - а - метилфенэтил) глицин-хлоргидрат, т. пл. 208 — 210 С (разложение);

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2 - аминопропан-хлоргидрат, т. пл. 196 †1 С;

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - (3-оксипропиламино) пропанхлоргидрат, т. пл. 141—

143" С;

1- (6-хлор - 3-трифторметилфенил) 2 - метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 146—

148 С;

1-(4 - хлор-3-трифторметилфенил) - 2- метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 195—

198 С;

1-(6-хлор - 3-трифторметилфенил) -2 -аминопропан-хлоргидрат, т. пл. 226 †2 С, Пр имер 2. Этиловый эфир 4-хлор-3-трифтор метил-а-метилфенэтил кар 6 аминовой кислоты.

К смеси из 7 г 1(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 4 r карбоната натрия и 50 мл ацетонитрила прибавляют по каплям 3,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение 15 мин нагревают до

40 С. Затем смесь перемешивают в течение

12 час, отсасывают и выпаривают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавленной соляной кислотой и выпаривают эфирную фазу. После фракционной дистилляции получают этиловый эфир 4-хлор-3трифторметил-а - метилфенэтилкарбаминовой кислоты (т. кип. 135 — 140 С/0,35 мм рт. ст.), который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. пл. 56 — 58 С).

Аналогичным образом получают этиловый эфир N- (1- (4-хлор-3 - трифторметилфенил) -2пропил)-тиолкарбаминовой кислоты, т. пл.

67 С.

П.р и м е р 3. 2- (4-Хлор-3-трифторметил-аметилф енэтил а мино) а цетонитр ил.

К 13,7 г 38 /о-ного водного раствора бисульфита натрия добавляют 5 г 30 /о-ного раствора формалина и размешивают в течение

l0 мин. Затем к смеси прикапывают 12 r

1-(4-хлор-3 - трифторметилфенил)-2 - аминопропана, причем температура повышается до

60 С. После прибавления по каплям раствора 3,75 r цианида калия в 7,5 мл воды массу размешивают еще в течение 1 час, затем добавляют воду и извлекают эфиром, Эфирную фазу сушат и выпаривают, а остающееся масло подвергают фракционной дистилляции, оно превращается в 2- (4-хлор-3-трифторметил-и - метилфенэтиламино) ацетонитрил при

130 — 150 С/0,02 мм рт. ст., его растворяют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисляют метансульфокислотой и выкристаллизовавшийся после добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта (т. пл. 181 С,,разложение).

П р и м ер 4. 1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил)-2-(3 - хлорпропиламино)пропан.

3 г.полученного аналогично примеру 31-(4-) хлор-3 -трифторметилфенил) - 2- (3 - оксипропиламино)пропан-хлоргидрата в 50 мл ацетонитрила с 1 мл тионилхлорида в течение

30 мин кипятят с обратным холодильником, реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический

1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (3 - хлорпропиламино) -пропан-хлоргидрат отсасываю г и он плавится после перекристаллизации из воды при 1 50 — 152 С.

440825

Аналогично получают из 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)-2- (2 - оксиэтиламино)пропана с тионилхлоридом 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2- (2 - хлорэтиламино) пропанхлоргидрат, который плавится при 154—

156 С.

Пример 5.

А. 1-(4-Хлор - 3-трифторметилфенил)-2-(2хлорацетиламино)пропан.

Смесь 62,8 г (0,2 моль) 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана и 10,2 мл 2хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают осадившуюся соль, сгущают фильграт и осаждают указанное сосдинение пстролейным эфиром, т. пл. 59 — 63 С (основание).

Б. 1- (4-Хлор - 3-трифторметилфенил) -2- (2бензиламиноацетиламино) пропан.

12,6 r 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) 2(2-хлорацетиламино) пропана, полученного по пункту Л взаимодействием 1- (4-хлор-3 — трифторметилфенил) -2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение 2 час. После удаления бензиламинхлоргидрата и растворителя промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2 - бензиламиноацетиламино) пропан-хлортидрат, который после,перекристаллизации из воды плавится при 161—

164 С.

Пример 6. 1-(4 - Хлор-3-трифторметилфенил)-2-(2-аминоацетиламино)пропан.

Путем взаимодействия 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2 - хлорацетиламино) пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при

100 С получают 1- (4-хлор - 3 - трифторметилфенил) -2 -(2 - фталимидацетиламино) пропан.

16 r этого соединения в 250 мл этанола в течение 1 час кипятят с обратным холодильником с 3,8 г гидразингидрата, затем подкисляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают. Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают аммиаком, экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют метансульфокислотой. 1-(4Хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2 — аминоацетиламино) пропанметансульфонат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из спирта он плавится при 193 †1 С.

Пример 7. 1- (4-Хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-окси-2-фенилэтиламино) пропан.

Полученное из 7 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2 - (фенациламино) пропанхлоргидрата основание при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этанола 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения избыточного боргидрида натрия в эфире добавляют расчитанное количество соляной кислоты в эфире. 1-(4-Хлор-35

65 трифторметилфенил) -2- (2-окси-2 фенилэтиламино) пропан-хлоргидрат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из небольшого количества ацетонитрила он плавится при 1 65 — 167 С.

П,ример 8. 1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил) -2-12-(7 - теофиллинил) этиламино)пропан.

Смесь 15 r 1- (4-хлор - 3 - трифторметилфенил)-2-аминопропана и 7,6 г 6-(2-хлорэтил) теофиллина нагревают до 190 С, происходит экзотермическая реакция. Затем массу в течение 1 час размешивают при 170 С, охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фильтрат соляной кислотой в эфире. Выкристаллизовавшийся 1- (4-хлор-3трифторметилфенил)-2- (2-(7 - тсофиллинил) этиламино)пропан-хлоргидрат после перекристаллизации из метанола плавится при

244 — 248 С.

Пример 9. 1- (4-Хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (ацетониламино) пропан.

В,кипящую смесь 6,45 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 50 мл ацетонитрила и 2,93 г карбоната натрия прибавляют по каплям 2,53 мл хлорацетона и в течение 1 час кипятят с обратным холодильником. После отсасывания и выпаривания остаток растворяют в уксусном эфире и соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4хлор-3-трифторметилфенил) -2 - (ацетониламино) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 191 — 194 С.

Пример 10. 1- (4-Хлор-3 — трифторметилфенил) -2 - (2-цианэтиламино) пропан.

Смесь 5 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)2-аминопропана и 1,2 г акрилонитрила в течение 5 час размешивают при 90 С, затем отгоняют непрореагировавший еще амин (т. кип. 124 С/15 мм рт. ст.) и из растворенного в уксусном эфире остатка соляной кислотой в эфире и эфиром выделяют 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2 — (2 - цианэтиламино) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из небольшого количества воды плавится при 170 †1 С.

При мер 11. 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2-оксиэтиламино) пропан.

Смесь 23,7 r 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида, 120 мл метанола и 1,25 мл воды в аппарате, работающем под давлением, в течение двух суток встряхивают при комнагной температуре. После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной дистилляции. Полученный 1- (4-хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (2оксиэтиламино) -пропан (т. кип. 140 — 145 С/

0,2 мм рт. ст.) в уксусном эфире соляной кислотой в эфире и эфиром переводят в «лоргидрат (т. пл. 127 — 128 С).

Пример 12. 1- (4-Хлор - 3-трифторметилфенил) -2- (фенациламино) пропан.

Смесь 23,8 r 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-аминопропана, 9,3 r а-бромацетофено440825

F3C

Предмет изобретения

ЮC или где n= l или 2;

R — низший алкил или фенил, — СΠ— R, Составитель Т. Власова

Редактор О. Кузнецова Техред 3. Тараненко Корректор А. Васильева

Заказ 160/9 Изд. № 174 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 на и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин и выпаривают. После добавки эфира отсасывают и выпаривают фильтрат.

Из растворенного в ацетонитриле остатка соляной кислоты в эфире выделяют 1- (4-хлор3 - трифторметилфенил) - 2 - (фенациламино) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из метанола/воды плавится при 210 †2 С.

Способ получения фениламиноалканов оощей формулы 1 где Cl — хлор в 4- или 6-положении;

К1 и К2 — водород или метил;

R3 — водород, низший алкил, бензил, теофиллин- (7) -этилгруппа или группы — С„Н,„— R, где п=1 или 2;

R4 — карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил, — С„Н, — Rp или — С,„Н2т — 1 — (С,Н,) — R, где m=2 3 или 4;

Яз — галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа, — С„Н„,COR где Ка — низшая алкокси-, алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

5 где RI и R2 имеют указанные значения;

15 Y — остаток реакционноспособного замещенного сложного эфира, например атом галогена, алкильный или арильный радикал сульфокислоты, 20 подвергают взаимодействию с амином общей формулы

R — NH, где R — водород, низший алкил, бензил, 25 теофиллин- (7) -этилгруппа или группы — С„Н„,— R где n= I или 2;

Кт — карбоксил, алкоксикарбонил или ами50 нокарбонил, — С,„Н„„— R, или — CmH2m 1 — (C,Н,) — К, 55 где т=2,3 или 4;

R8 — окси-, амино- или ациламиногруппа, выделяют или переводят полученные при этом соединения общей формулы 1, где Кз— водород, в соединения общей формулы 1, где

40 R3 остальные указанные для R2 значения, известными методами с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.