Патент ссср 420167

»

ОПИСАНИЕ 420167

ИЗОЬЕИтИНИЯ

Союз СоветскиМ

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента

М. Кл. G 07с 87/50

Заявлено 15.Х1.1971 (№ 1715352/23-4) Приоритет

Государстооннь1й ко1,-:!!тот

Соната Ииннотроа СССР по далаь! нзооротеннй и откр ;;тнй

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 09.08.74

УД I(547.233.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Девид Делла Белла, Марио Портелли и Джорджио Ренан (Италия) Иностранная фирма

«Замбон С. п. А.» (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ и-АМИНОФЕНОЛА

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных п-аминофенола общей формулы

R0 — С,Н,— NH — СΠ— СН-- СН,-SR

NHC0CH где R и R — радикалы, имеющие одиноковые или различные значения, и представляют собой водород или СОСН -группу. Новые производные п-аминофенола ооладают ценными фармакологическими свойствами.

:Ш!ироко .известен карбодиимидный способ образования пептидной связи в мягких условиях, обладающий рядом преимуществ по сра внепи!о с другими.

Основываясь на этом известном способе, предлагается способ получения новых фармакологически активных !веществ, обладающих ценными !свойствами. В соотве-,ствии с изобретением новый способ получения соединений при1веденной общей формулы,заключается в том, что соединение RO — С Н,— ИН, где Р имеет указанные значения, конденсируют при температурах ниже 10 С в среде таких о!рганичеоких растворителей, как тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, с:N,S-диацетил-4-цистеином в присутствии такого агента конденсации, как ка рбодиимид,,предпочтительно ди1циклогсксилкар боди имид; целевой продукт выделяют известными приемами.

В тех случаях. когда в полученном соед!гне5 нии R — H,N,S-,÷èàöåòèë-L-цпстепн-п-окспанплид плп Х,S-дпацето!л-1 -цпстепн-п-ацетокспанилид, полученньш списан1ным способом, подвергают гидролпзу в условиях, обеспечивающих избирательное отщепление ацетильной

10 группы, связанной с атомом серы, причем гидролиз пповодят предпочтительно в присутс!вии этплата натрия прп комнатной температ ре. используя ->-лlлонl,!Й спl!рт в начес гве растворителя.

15 По предлагаемому способу, можно в 1 сакцию с N,S-диацстпл-1,-ц!!стеш1о вводить иаминофенол и затем ацегплпровать г. дроксильную группу полученного таким образом соединения при по:;. о1ци подхо 111!пего;1гс11та

20 ацетилирования, папр:,1ер xI!îð!lñòî; о ацетп. а, в среде ппрпдш1а, получая Х,S-д!!ацстпл1 -цис1 С1:.:.l п.11цстс .сп-а.!11 11 т, которыll . lожст

:. i:1òü по, 1уче11 та1.жс прял!0!! реакцпР11 и-япетокспа1111л!.1111 с Х,S-;II:ацетил-1 -цпстеш:ом.

25 П р н м е р 1. X.К-дпацстил-1.-цпстепп-п-окспапилид.

К смеси, охлажденной до 0 С !I состоящей из 20,5 г (0,1 моля) N,S-диацетил-1-цистерна, 420167

Составитель С. Плужнов

Техред 3. Тараненко Корректор М. Лейзерман

Редактор Л. Емельянова

Зака: 1643/15 Изд. № 1333 Тираж 565 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

10,9 г (0,1 моля) п-аминофенола и 200 мл тетрагидрофурана, прибавляют раствор 22,6 r (0,11 моля) дициклогекснлкарбодиимида и

60 мл тетрагидрофурана при температуре не выше 5 С.

После выдержки в течение ночи при тсмперату ре 0 С, выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровыва1от и полученный прозра шый раствор выливают в 1500 мл петролсйпого эфира.

При этом после фильтрования получают

22 г М,S-диацетил-1 -цистеин-п-оксианилида с

74%-ным выходом.

После перекристаллизации из изопропилового спирта продукт имеет т. пл. 161 †1 С; (а) D" — 17,2 (c = 8% в метаноле), Результаты анализа

Найдено, %: С 52,33; Н 5,46; N 9,47, S 10,85.

С,." Н|вМ,О.Ь.

Вычислено, %: С 52,69; Н 5,44; N 9,45;

S 10,82.

N,S-диацетил-1.-цистеин-п - окснанилид iioжет быть выделен из реакционного раствора путем отфильтровывания дициклогсксилмочевины,;выпаривания тетрагидрофурана и последующей кристаллизации остатка из нзопропилового спирта.

П р и м eip 2. N-а цетил-1 -цистеип-п-оксиа;1илид 29,6 г (0,1 моля) N,S-диацетил-1 -цистеинп-оксианилида, приготовленного, «ate бы,:o описано в предыдущем примере 1, растворяюг в 29,6 мл 1 и. раствора этила:а натрия в этиловом спирте.

После выдерхкки в течение 5 мин при коiiнатной температуре раствор охлаждают до

0 С и подкисляют по конго красному концентрированной соляной кислотой.

Выпавший хлористый натрий отфильтровывают и раствор выпаривают в вакууме досуха.

При этом получают кристаллический остаток, который после кристаллизации из 50%-ного водноэтанольного раствора весит 17,2 г (67%ный выход) и плавится при температуре 205--206 С; (о) = — 53 (с= 3% в метаноле).

Найдено, %: С 51,69; Н 5,60; N 10,99;

S 12 60.

C „H t NCt, S.

Вычислено, %: С 51,95; Н 5,55; N 11,01;

S 12,61.

Пример 3. К,S-диацетил- --цнстенн-и-ацетокспанилид.

М е т о д А. К раст во ру 29,бг (0,1 моля)

N,S-диацетил-1 -цистеин-и — о ксианилида, приготовленного по примеру 1, в 100,мл пиридина прибавляют 8,6 г хлористого ацетила (0,11 моля) inри температуре ниже 40 .

3О

После выдержки в течение 1 часа при комнатной температуре, раствор выливают в

600 мл ледяной воды, выпавший продукт отфильгро вывают, промывают и сушат.

При этом получают 31,4 г N,S-диацетилL-цистеин-п-ацетоксианилида с 98%-ным IBbtходом.

После кристаллизации продукта из этилового спирта D о,н имеет т. пл, 197 †1 С; (cd) Р"= — 44,3 (c=2% в метаноле).

Найдено, %: С 53,27; Н 5,40 N 8,40; $ 9,44.

Ci;,H, N,G,S.

Вычислено, %: С 53,24; Н 5,36; N 8,27;

S 9,47.

Метод Б. К раствору, охлажденному до

0 С и |состоящему из 20,5 г (0,1 моля) N,Sдиацетил-1 -цистеина и 15,1 r (0,1 моля) пацетоксианилипа в 200 мл тетрагидрофурана, прибавляют раствор, содержащий 22,6 г (0,11 моля) дициклогексилкарбодиимида в 60 мл тетрагндрофурана при температуре не выше

+5 С.

После выдержки в течение ночи при перемешивании прп температуре О С, растворитель выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают 100 мл диметилформамида.

Дициклогексилмочевину отфильтровывают и профильтрованный раствор выливают в

300 мл воды, При этом получают Х,S-диацетил-1 -цистеин-п-ацетоксианилид, обладающий арактеристиками, идснги гными тем, которые были получены для продукта, приготовленного по методу А.

Предмет изобретения

Способ получения произ водных и-аминофенола общей формулы

R0 — С,Н,-NH — CO--СН вЂ” CH,— SR

NHC0CH, 1 — форма, где li и R — одинаковые или различные радикалы, представлякпцие собой водород или

COCi1з — группу, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение формулы КΠ— СвН,— NH>, где К имеет указан11ые значения, конденсируот с N,S-диацетил-4-цистеином при температурах ниже 10"С в среде органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, ацетottèòðèë и этилацетат, в присутствии агента конденсации, такого как кар бодиимид, предпочтительно дициклогексилкарбодиимид и полученный продукт или выделяют,,или подвергают дезацетилированию в условиях, обеспечивающих избирательное отщепление ацетильной группы, связанной с атомом, серы.