Патент ссср 403181
т я т
О П И С А Н И Е !403181
ИЗОБРЕТЕН Ия
Союз Советских
Соцналнстнческих
Реслублнк Р
К ПАТЕНТ
Зависимый от патента ¹ ——
М.Кл. С 07d 5!/48
Заявлено 23,IV.1971 (№ 1648742/23-4) Приоритет 25.11 .1970 г, Р2020233.9, ФРГ государственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изооретоннй и открытии
Опубликовано 19.X.1973. Ьюллстсиь Х 42
У t К 547.856.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 21.10.74
Авторы изобретения
Иностранцы
Руди Байерле, Ингебург Лидия Катарина Штахель (наследница умершего Адольфа Штахеля), Рольф-Эберхард Ниц и йозеф Шолтхольт (Федеративная Республика Гермаьпш) Иностранная фирма
«Каселла Фарбверке Майнкур АГ» (Федеративная Республика Герман|ш) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4 (ЗН)-ХИНАЗОЛИНОНА
Изобретение относится к области получения т овьгх;производных 4 (3H) -хиназолинона, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти лрименетгие в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения основноэамещеииых 2,4- (1Н, ЗИ) -хиназолидпндиона, заключающийся в том, что окоевпроизводное
2,4- (1H, ЗН) -хииазолид1 нд|гона,подвергают а цилир ованшо алкокспбензой ной:кисл отой ил:i ее функциональным:производным.
Предлагают аснованный на известных реакциях спосоо получения т1роизводных 4 (ЗН)хипазолииоиа общей формулы
СН;CH-СН,— 8 г
О л„, СНт- CH -CHq-R
Х
Л (Rz)„
R, где R, R и и имеют указанные выше значения, R=R или R, содержащий ациклосиостазо ток общей формулы где R — связанный через атом азота остаток вторичного амина алпфатического, циклоалифатпческого или аралифатического ряда с 2 — 10 атомами углерода или остаток 5-, 6- или 7членного гетероцпклического основания азота, содержащего в кольце помимо атома азота еще и соответствующее число метиленовых групп, а такьке,в соответствующем случае дополнительный атом азота, кислорсда пи:серы;
R — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода. бснзиловыи:t:è фениловый остаток,:причем оба последних могуг в соотвсгствеином слччае быть замещены иизиисии алкилагми, нпэшими алкоксилами и,ш галоидом, или же иирндиловый остаток;
R -- водород, нитрогруппа, ампногруциа, трпфторметил, низший à lêîêñïë с
1 — -4 атомами углерода;
R3--- алкокс:гл с — -4 атомами углерода;
ni, — целые числа 1 — 3; а — целые числа 1 — 4.
Способ заключается в том, что 4 (3H)-хиназолиноны общей формулы
Зо
З5
С003
/, Ир) или соответственно ее функциональным производным, в соответствующем случае в присутствии кисловоовязывающего <.popnTIBB.
Связа нный через атом азота остаток вторичного амина в алифатиче ском ряду может быть образован от моно- и диаминов, .например дпалкиламинов, алкилалкениламинов, алкилендиаминов, оксиалкиламиков, алкоксиалкилампнов и алкплцианалкиламинов, алкилалкоксикарбопплалкиламипив и бис- (алкоксикарбонилалкил) -аминов. г ракимн аминами являются, например, диметпламнп, днэтиламнн, аллилметиламип, N, N-диэт гл-N -мечнлэтилепдиамин, N N-диэтил-» -метилпрс пилендиамин, N-метилэтаноламин, N-мет илпроспаноламил<, N-изо пропплэтанолампп, K-бутилэтаноламин, N- I7åíç»ëýòàíîламин, N-метилметокси пропилами н, N-мет»лэтол<с»про»»лам»он, N-.ìnò»ë-р-цианэтила мин, N- метил- (- этокоикарбопилэтиламггн, бис-Р-этоксикарбопнлэтиламин.
Ци|клоалифатическими ам»нам» могут наIIJ7HxI<. р быть: N-метилц»клснпро пилам»н» Х-метилциклогсксиламин.
Амины аралифатического ряда могут представлять собой, например, фенилалк»ламины, такие ки< бензилмст»ламин, фенэтилметиламин.
Гетсроцикличес|<ими азотсодержащсими основаниями, например, могут быть: 5-, 6- и 7членные гетероцикл I lecI Радикал Rg находится обыч»о св определенных положениях. Один сстаток R2 находится в частности <в »слажен»и 7, два — в IIIîëi0æåниях 6, 7 или 7, 8, а три —.преимущественно в положениях 5, 6, 7 илп 6, 7, 8. Согласно,способу IIIJ7H яопользовании исходных продуктов, в которых связанный через атом азота остаток амина R содержит оксиалкиловую труппу, при,использовании 2 моль алкаксибензойной кислоты пли соответственно ее функцианальпого производного получаются соответствующие сложные диэфиры. Используемые в качестве исходных продуктов 3- (у-амино-р-оксипропил) -4 (ЗН) -хи назолиноны можно получить, как видно из примеров, разными спосооами. П р сн м е р 1. 37,9 г (0,1 моль) 2-метил-3-(ув виде масла; 00 где Я и пг имеют указанные выше значе.шя, ацилирусют с помощью алкокси бензойной гкпслоты общей структурной формулы -д»этплампнс+оксппропил) -6, 7, 8-триметокси-4(ЗН)-хпназолинона растворяют в 300 мл безводного бензола, после чего добавляюг 11,1 г (0,11 моль) триэтиламина. Затем по Ка»ЛясМ добаВЛян7т, раЗМЕШИВая, СПрИ .КОМНатцой температуре раствор 25,3 г (0,11 моль) 3, 4. 5-триметоксибензоилхлорида в 80 мл безвод»ого бензола и 1 час размешивают ари комнатной температуре. После этого реакционную смесь с размешиванием кипятят 10 «ас с ооратнгям хотодильни ком. По охлаждении выделив<» ийся гидрохлсрид триэтиламина отсась.вают и фильтрат концентрируют в ваксууме. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и отфильтровывают нерастворившее;Н вещество. Солянокислый фильтрат доводят твердым поташом до щелочной реакции, выделяющийся в,виде .масла гпрИукт,реакции .растворяют IB этилацетате. После высушивания »ад поташем in раствор этилацетата вводят сухой хлористый водород. Получают гидрохлорид 2-метил-3(у-диэтиламино+(3, 4, 5-триметоксибензокси) -пропсил) -6, 7, 8-триметокси-4(ЗН)-хиназолинона:в ице бесцветных игл, т.,пл. 148 С. Выход 47 г (78,7%). Получение исходного продукта: а) 2-.М е т и л-б, 7, 8-т р и м е т о к с »-4Н-З,!-б е и з о к с а з и н-4-о н. 22,7 г (0,1 моль) 3, 4, 5-триметоксиантраннловой кислоты растворяют в 200 мл уксусного ангидрида и размешивают 15 час с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток смешивают с 10%-ным водным ра|створом бпкарбоната паприя. Не растворяющийся в воде продукт реакции растворяют в этилацетате и затем еще несколько раз:промывают разбавлен»ым водным раствором бик арбоната натр»я. Этилацетатный слой высушивают над псташе<м и упарива1от in вакууме досуха. Полу чают 2-метил-б, 7,8-триметокси-4Н-3,1-бензоксазин-4-ссн в виде слабо желтых итл, т. н. 112 C. Выход 22 т (87,6%). Лналогпчно;получают следующие .»родукты: 2-этил-б, 7, 8- при метокси-4Н-3,1-бензоксазин4-он, т. »л. 69 С; 2-н-пропил-б, 7, 8-триметокси-4Н-3,1-.бензоксазин-4-он, т. пл. 46 С; 2-метил-5, 6, 7-триме77окси-4Н-3,1бензоксазин-4-он, т. пл. 134 С; 2-метил-5, 6, 7, 8-тетраметокси-4Н3,1-бснзоксазин-4-он, 2-метил-6,7-дпметокси-4Н-3,1 -бензоксазин-4-он, т. лл. 189 С; 2-метил-хлор-4Н-3,1-бензоксазин4-он, т. пл. 149 С; 2-метил-б, 8-дихлор-4Н-3,- бензоксазин-4-он, т. »и. 144 С; 2-метил-7-трифторсметил- 41-1- 3,1бензоысазин-4-он, т. пл. 76 С; 2-метил-7-нитро-4Н-3,1-бензоксаз и и -4-о н, т. »л. 140 С. б) 2-Ме»л — 3- (у-дпэт»л а м ин î-р-!)к403181 го раствора продукт реакции выделяется в виде,кристаллов. Текнпческпй продукт отсасывают, промывают водой п высушивают. Для очистки продукт перекристаллизовывают нз бензина. Получают 2-метич-3-(1-диэтнламнно-P-окснпропнл) -6, 7, 8-триметоксн-4 (3H) -яшазолпнон в виде бесцветны); кристаллов, т. пл. 83 C. Выход 17 г (45%). Аналогичным способом получают 4(3H)-2 и)о назолиноны. приведенные в табл. 1. Т а В.л. па 1 о С Х- СН вЂ” СК вЂ” СноВ I ,C — Rf fОн N ги о 76 сазлаженае CHq - N (С Н-,? ) 88 спада:ие 7- -"Ог G,0-С1 6;7-(OCHER)g 5,6,7-(ОСН,), Х(С7Нз) ) 1 2 Ú цсн05ание 142 пснпаанние 115 разна) етые -М(сгНь)г — N О l н -ы о Г )) 21 СНэ -N(rt-С К,) 6,7,8-(ОСН ) 92-95 аснпаание сн 2) 72 разламенне 89-91 ocíî 5àíf)è -1 1 (СН,) С,Н, -N(CH5) С,Н, — N(CH ) СН -СН=СН вЂ” N(CH )-CH» СН-„ОН сипроиил) — 678- трнметоксн- 4(311)кн азолинон. 25,1 г (01 лоль) 2-метил-6, 7, 8-трнметокси-4Н-3,1-бензоксазин-4 она и 44 г (0,3 лоль) 1)-диэтиламино+оксипропиламина 6 час размешивают в атмосфере азотного газа прп 140 С. Затем в вакууме отгоняют избыточньш у-днэтилампно-Р-оксипропиламин, остаток растворяют в 200 л,г кипящей воды. После длительного отстаивания прн охла)кденип водно147 есис))ание о 150 сс 2пдание 1Б ссне5анае о 90 o;;: с ануе 110-111 аснаеанае о 14 2,оазис)) ение 95 азлеяение »о 97 разг,синее 60 ес)н)6анае It родо.т.кение таблицы 1 Тл Ц1 агидрахлц,ппД) N(Н>) СНг СН>N ((СCа zН5)7 — 5(CH )CHz CHzCHz0CzHs б5 разл(тригцдрахлорл3) ма слп 80 разлпж нпг БО 117 — И(СН;) СНг — CeHs б — М Х вЂ” СН вЂ” К S — Х Х-СН СН ОН 197 (тригадрпхлпрпд) масла 120 — N(CHg)-СН СН СН ОСН 12> — Ь(СН )-СН -СН=СН вЂ” Х(СН ) Н вЂ” 0 D7 масл7 CzHq — N(CzH ) z 70 разлпм ела 108 пс»ппаеаа 30% псипйанае 15Ü (трагидрпхлпрпд) 118 псипйанае 403181! Дродол)кение топ)лины 1 T. u. (ОСНдЪ 2Н5 И-С5Н7 Cf;H5 — N(C Н) Х(С2Н5)2 11? осноос2 ние С,нч(гC1) С Н ЙА;- ОСН4 88 "оснооание (ЙгоОрохпород) 90 розтолент I1 с,н,(-сн,) )1 — CH;r Í t2,),S-(OCH ):,) N О б 90 основание -Х(С Н5).> М оснооание СН,, — М(СН;)СН СН СООС2Н5 маю7о о 80,оаз.жажа, 1 е 50,оаъю) тенг, е 9? оснооание - Х(СН-..) СН2(Н2CN -W(CH2CH2COOC H5), 5,6,7,8 — (ОСНОВ) „ М(С „Hq) фильтруют и фпльтрат доводят твердым поташем до щелочной реакции. Выделяющийся в виде масла продукт реакции растворяют в 55 3I fiлацетате. Путем введения газообразного хлористого водорода в высушенный над поташем раствор получают тригпдрохлорид 2-метил-3- (- (4 -р-3, 4, 5-триметокспбензоксиэтилпппер азин fë-1 ) + (3, 4, 5-трпметоксибензокьо сп) -пропил) -6, 7, 8-триметокси-4 (3H) -хиназолпнопа в виде бесцветных игл, т. п. 204 С, Вы.,од 59 г (63,2 оо ) . Лналогпчпо примерам 1 и 2 еполучьпот соедп65 ..еппя приведенные в таол. 2. Пример 2. 54,5 г (0,1 лоль) 2-метил-3-(у- (4 +оксиэтилпиперазинил-1 )+оксипропил)-6, 7, 8-триметокси-4 (ЗН)-хиназолинонтр игидрохлорпда суспеизируют при добавлении 55,5 г (0,55 моль) трпэтпламиíа в 400 ял без водног0 бензола. Затем при размешпвании в комнатной температуре по каплям добавляют 46 г (0,2 лоль) 3,4, 5-трпмстокс>ибензолхлорида в 120 ил безводного оензола. После этого 1 час размешивают прп комнатной температуре и еще 8 час с обратным холодиль иком. Выделившийся трпэтпламингидрохлорид отсасывают, а фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, ЙО основание 1"-9 аснооаниь 156 оснобание 140 основание 99 основание 403181 Таблица 2 (aг,), R, R Т и. (duzudpux nopud) ®гоп , )6 (ОСНОВ СН,. 1(СгААдг )) И 7 — ХОг 7-NH «> )) )) 160 1 >8 — 1 t0 l 5.ô 120 108 6,7,8-(ОСН-„, 110 7-СГ 6,8- Ci 6,7- (ОСН-. ),. 5,6,7-(ОСН,,). 0 и С 5— - СН - С1-1-СНг-3, 1 Ф-1 1 СО ! М О „Г . Б О б 166-170 209-212 260 (mpuzudjm, лерид) 403181 7.д (ды2Уф0ллариР) (к,)„к, ®2 п Л0 N(tl СЬН7)2 м(сн,) с,н, л(сн,1 с„н„ 129 ьь 135 (и псьф3 хил аР) 105 эь асса,)Q нСсн,)-с,н ;>ь 95 ьь )ь 122 ьь 112 ьь 180 ь) ьь 1÷2109 Ж Б г 15" ьь 678 (0СНъ 3,h,5 (ОСНь Снь 7) )> )) )) 1) ь) П р о д о л ж е н и е т а б.1 и ц ы 2 М(СНь) СН - С11=СН2 N(CHg) СН СБ М С НД К(СН ) СН ьСН ьСНь ОС «ьН N(CH ) СН СБН Х М1,0 н ) н, ) н -сн., 16 Продолжение таблицы 2 N(CHg)-СН СН,СН -0-СН,, 1У 169 КСН )-СН,-СН-СН N(Ckk ú) Г М б б 177 125 100 100 12ч Ф ) R, Тпл.(диыйродлорид) Т пл.(А и >рп1 лаана) 107 Ъ 5 (ОьНЪ)ъ C6Í (27 Снъ} У(С2Н5) СН2 C6HZb>Ç> ã(ÎÑÍ ), N 6, >,8- (ОСН=} 105-ИО ОСН СН: Ж(СН,}СН2СН;О-СО ОСН» ОСНОВ g(r. Н,}„ 86-92 сн 70 разя » )2 о 86 д>>з > 7) С Н 110 разл СН 3,27,5- (ОС НДЗ > Ъ>5-(ОСНЪ) — 27(ОС>,нэ} 5Я,Т,v -(0CHq)>> 5,27,5 (ОСНОВ)ь ПРОДО>>жЕ««Е табл»ЦЫ 2 ЯСН,)СН СН2СЫ NKH,}СН,СК-„.СООС,Н, Х(Н,СН,СОО>..Нь} 7 б М О 35qнq z 403181 П р с д м с т и з о о р с 1 e II . .l II О ю СН - СК-СНт-М он 11, ! à — Г)(Ri) 0 25 ГО(IH (В,) Состава)ель С. Полякова 1скред Т. Ускова 1с,орректор T. Добровольская Редактор Л. Новожилова Заказ 997 Изд. М !07! Тираж 506 11одииснос Ц11И11П11 Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открь)тий Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/о Обл, тип. костров)ского управлеи)!я издательств, пол)ирафт)и и к)шжной торговли Способ получения про;!зво IIII,lx -Ф 1311)-,i,lназолииоиа, об!цей формулы О "ъ СН - СН вЂ” СН -3, ! (R ) О ®Йи. 2 )т СО ! В, С Ъ где К вЂ” связанный черсз атом азота остаток вторичного амина алифатичсскогi), lll)клоа 1!!фатиче Kого ))ли арали(1)а— тического ряда с 2 — 10 II ï)мам:! углерода ил. остаток 5 — 6- или 7членного гстероцикличсского азотсодержащего основания, содержащего и кольце помимо атома азота еще, соответствующее гисло метилсисвык групп, а так)ке в соответствующем случае доио7нительный атом азота, кислорода или серы; RI — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, бспзиловый llли феиилозый остаток, причем оба последнии могут,в соответственном случае быть замещены низшими алкилами, низшими алкоксилами или галоидом, или же кшрпдиловый остаток; R —:водород, нитрогру)г!па, аминогру )и!), трифто)метил, низший алкоксил с 1 — 4 атогпамп углерода; Кз -- алкоксил с 1 — 4 атомами углерода:. т — — целые числа от 1 до 3; n — целые числа от 1 до 4, отличающийся тем, что 4 (31-1)-диназолинон оощей формулы.дс RI, Рз и и име)от указанные выше значе:!:!я, К=-1с !ли R, содержащий ацилоксиоста15 ток оои!си форму 7hl ГДЕ Яа II Пг ИМЕЮТ УКаЗаННЫЕ ВЫШЕ ЗНаЧЕНИЯ, ацилируloT алкоксибеизойной кислотой общей формулы 30:!ли фуикциоиальиыин производным этой кислоты с последующим выделением продуктов г)звест!!ым способом.
