Способ получения этилового эфира дипептидов

3837I2 о Н-И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Сощивпистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 16.II.1971 (№ 1620216/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 23.V.1973. Бюллетень № 24

Дата опубликования описания 4.Х.1973

М. Кл. С 07с 103/52 государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.466.07(088.8) Авторы изобретения

Е. Н. Шкодинская, О. С. Васина и В. С. Мартынов

Институт экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ДИПЕПТИДОВ

О-ДИ-(2-ХЛОРЭТИЛ)-АМИ НО-N-АЦЕТИЛ-DLФЕНИЛАЛАНИНА

Изобретение относится к способу получения новых соединений — этиловых эфиров дипептидов о-ди-(2-хлорэтил)"амино-N-ацетил-И.фенилаланина, которые могут найти применение в органическом синтезе пептидов.

Известны способы получения пептидов на основе и-ди- (2-хлорэтил) -амино-N-ацетилфенилаланина, применяющиеся,как физиологически активные соединения.

Для получения дипептидов о-ди-(2-хлорэтил) -аминофенилаланина обычно применяемые способы не могли быть использованы, так как последний малодоступен для препаративного получения.

Предлагаемый способ получения э l.èловых эфиров дипептидов о-ди- (2-хлорэтил) -аминоN-ацетил-DL-фенилаланина заключается в том, что этиловые эфиры о-нитро-N-ацетилфенилаланинаминокислот восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея, продукты реакции конденсируют с окисью этилена в

40 — 70%-ной уксусной кислоте при 20 С с ооразованием этиловых эфиров о-ди- (2-оксиэтил) -амино-N-ацетил-DL- фенилалаиинамииокислот, которые взаимодействием с хлористым тионилом превраигают в этиловые эфиры дипептидов о-ди-(2-хлорэтил)-амино-N-ацетилDL-фенилаланина.

Предлагаемый способ представляет практический и теоретический интерес, так как позволяет синтезировать дипептиды о-изомера без использования труднодоступного о-ди-(2хлорэтил) -аминофенилаланина, получение которого связано с циклизацией промежуточных

5 соединений по ортоположению.

Пример 1. Этиловый эфир о-нитро-N-ацетилфенилаланилфенилаланина. приливают раствор 2,06 г (0,01 люль) N, N Iа. К суспензии 2,52 г (0,01 люль) о-нитро10 N-ацетилфенилаланина в 20 лил хлороформа приливают раствор 2,06 г (0,01 моль) N,N дициклогексилкарбодиимида в 20 мл хлороформа и 1,93 г (0,01 моль) этилового эфира фенилаланина в 20 лил хлороформа. Встряхи15 вают 3 час и оставляют на ночь в холодильнике. Фильтруют, упаривают в вакууме и после кристаллизации n= спирта получают кристаллическое вещество с т. пл. 181 — 182 С. Выход

3,42 г (80% ) .

20 Найдено, %: С 61,48; N 9,98.

C 22 H 25 N 306

Вычислено, %: С 61,83; Н 5,80; N 9,84.

Iб. Вещество имеет т. пл. 156 — 157 С.

Найдено, %: С 57,18, Н 6, 72; N 10,95.

25 С isH2sN20 .

Вычислено, %: С 56,99; Н 6,59; N 11,07.

Is. Полученное подобным образом вещество имеет т. пл. 138 — 148 С (смесь диастереоизомеров с т. пл . 163 — 165 и 140 — 142 С).

30 Реакция данных веществ протекает по приведенной ниже схеме.

383712

3 4

О NO С Н4СН СНСООН + R СН COOC Н5 ! 1

NHCOCH3 NH, R

Π— NO С,Н,СН,CHCONHCH

NHCOCH, СООС2Н5

- N — NH,С,Н,CH,CHCONHCH!

NHC0CH СООС2Н2

l — Π— (HOCH,СН,), — N — С,Н,СН,СН вЂ” CONHCH CO0C,Н5

У вЂ” Π— (СI С Н, С Н,),N — С,Н,СН,С Н вЂ” CONH CH

NHC0CH, СООС Н (IV)

R = а) — СН,С,H„CH (СН,),; в) — СН,СООС,Н, 50

Пример 2. Этиловый эфир о-амино-N-ацетилфенилаланилфенилаланина, 11а.

Па. 4,27 г нитросоединения (0,01 моль) в

100 мл спирта гидрируют в,присутствии никеля Ренея при 45 — 50 С. Теплый раствор фильтруют, упаривают,в вакууме и получают 3,37 г (85%) аминосоединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 166 — 168 С (из спирта).

Найдено, : С 66,59; N 10,46.

С22Н27И304.

Вычислено, %. .С 66,49; Н 6,80; N 10,57.

Пб, т. пл. 214 — 216 С.

Найдено, . .С 61,86; Н 7,88; N 12,21.

С18Н271 1304.

Вычислено, %. С 61,89; Н 7,73; N 12,03.

IIs, т. пл. 155 — 158 С.

Найдено, %. С 58,10; Н 7,00; N 10,98.

С ИН27К306.

Вычислено, %. С 58,01; Н 6,86; N 10,68.

П р и и е р 3. Этиловый эфир о-ди-(2-оксиэтил)-амино- N- ацетилфенилаланилфенилаланина.

IIIa. Смесь 1,55 г (0,0026 моль) аминосоединения, 10 мл окиси этилена и 60 мл 40%-ной уксусной кислоты оставляют на 48 час при

20 С. После обычной обработки .растворитель отгоняют, остаток выдерживают в холодильнике с серным эфиром 48 час Твердое вещество перекристаллизовывают из спирта и получают 0,76 г (42%) 1Па с т.,пл. 90 — 94 С.

Найдено, %. С 64,20; Н 7,08; N 8,98.

С26H35N306.

Вычислено, /ц. С 64,33; Н 7,21; N 8,66.

35 111б — без выделения.

П1в — без .выделения.

Пример 4. Этиловый эфир о-ди-(2-хлорэтил) -амина- N- ацетилфенилаланилфенилаланина.

40 I Va. 2 43 г (О 005 моль) оксисоединения, 50 мл сухого хлороформа и 3,35 мл хлористого тио нила кипятят 25 мин и упари вают досуха. Полученное масло, растворяют в абсолютном спирте, нейтрализуют диэтиламином, 45 фильтруют и снова упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, фильтруют и высаживают петролейным эфиром. После кристаллизации из они рта получают 0,54 г (20,7%) вещества с т. пл. 117 — 119 С.

Найдено, %. C 60,03; Н 6,49; СI 13,23; N 8,18.

С22НззС1Л304.

Вычислено, % . С 59,77; Н 6,32; Сl 13,60;

N 8,04.

55 1Чб, т. пл. 140 — 142 С.

Найдено, %.. С 55,79; Н 7,07; Cl 14,72;

N 8,79.

С22Н35С12Х304.

Вычислено, %. С 55,69; Н 7,35; CI 14,91;

60 N 8,82.

IVo, т. пл. 88 — 92 С.

Найдено, %, С 53,60; Н 6,36; С!13,17; N8,01.

C23H33Cl2N306.

Вычислено, %. С 53,26; Н 6,48; CI 13,51;

65 N 8,10.

383712

П р едм ет изобретения Составитель Л. Ивановская

Редактор Л. Герасимова Техред 3. Тараненко

Корректор А. Дзесова

Заказ 2642/4 Изд. ¹ 1676 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения этилового эфира дипептидов о-ди- (2-хлорэтил) -амино-N-ацетил-DLфенилаланина, отличаюцийгя тем, что этиловый эфир о-нитро-М-ацетил-DL-фенилаланинаминокислоты восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея, полученный продукт конденсируют с окисью этилена,в уксусной кислоте с образов нием этилового эфира о-ди-(2-оксиэтил)-амино-N-ацетил- И- фенилаланинаминокислоты, который взаимодействует с хлористым тионилом,в хлороформе превращают в этиловый эфир дипептидов о-ди-(2хлорэтил) -амино-iN-ацетил-DL - фенилалан ина и целевой продукт выделяют известным способом.