Способ получения производных алканоламина

 

ь

О П И -С-А- Н И Е

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

Зав .свмый от патента ¹

Заявлено 06.1Х.1968 (¹ 1270254. 23-4) М. Кл. С 07с 93/00

Приоритет 07.IX.1967, № 40961i67, Великобритания

Опубликовано 20.Х11.1972. Бюллетень ¹ 3

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий

УДК 547.233.07(088.8) Дата опубликования описания 9.Х.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Рольф Хоув и Лесли Гарольд Смит (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛКАНОЛАМИ НА

Предлагается способ получения новых производных алканоламина общей формулы

+5

RzHN ОСНОВCHOHCHRqNHRq

Вв

„, р, водород или алкил, содержащи"

12 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, являющимися оксигруппой, алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, а также фенильной и феноксигруппами, которые могут быть также замещены одним или несколькими атомами хлора или брома или низшим алкилом, метокси- . или этоксигруппами, или

К1 — циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода,:или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода;

Ро — формил, алканоил, циклоалкилкарбонил, аралканоил, аралкеноил или арилоксиалканоил, каждый из которых содержит до

10 атомов углерода, или ароил, содержащий до 10 атомов углерода, который может быть замещен атомами галогена или алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, или галоидалканопл, алкеноил, алкансульфонил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода;

R3 алкил, содержащий до 10 атомов углерода;

R4 и Rs могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкил, сот0 держащий до 4 атомов углерода, а также их солей.

Зтн соединения обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

15 Известен способ получения производных алканолампна общей формулы

ОЖ, СЯОНСН КНК, 20

В где Ri — алкильный, оксиалкильный, арил25 оксиалкильньш, аралкнльный или алкенильный радикалы;

363241

OCHg7 а

25 5

К2ню осн Х

Таблица

30

Температура плавления, С

Вг

Этил

Метил

То же

Этил гг-Тол ил

Фенил гг-Толил

Этил трет-Бутил

Изопроп ил

Изопропил

Изопропил трет-Бутил

Изопропил трет-Бутил

Этил

То же

То же

40 Изопропил трет-Бутил и-Тол ил

То же

Этил

То же

Изопропил

45 mpem-Бутил

Фенил

То же

Изопропил

mpem-Бутил

Этил

Метил

То же

Метил трет-Бутил

Изопропил

Изопропил

Этил

Изопропил

Rz — алкильный, галоидалкильный или алкенильный радикалы, заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы

О б где R — группа — СН вЂ” СН2, R> имеет указанные значения, с амином формулы NH2R, где R имеет указанные значения. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений, отличающихся от известных наличием замеШенной аминогруппы в и-положении по отношению к группировке

ОСН2 СНОН CHR4 NHRr

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы где Rz, R3 и Кз имеют указанные значения;

Х вЂ” группа — СН вЂ” CHR или — СНОН вЂ” CHR Y, б

О где R4 имеет указанные значения;

Y — атом галогена, подвергают взаимодействию с амином формулы ХН2Кь где R> имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания:или соли.

Процесс проводят при комнатной температуре или при нагревании, при атмосферном давлении или при повышенном в присутствии растворителя или без него.

Пример 1. Смесь 4,5 ч. 1-(2-этил-4-пропионамидофенокси)-3-хлорпропанола-2 и 40 ч. трет-бутиламина нагревают в запаянной ампуле при 100 С в течение 10 час, затем избыток трет-бутиламина удаляют из реакционной смеси упариванием при пониженном давлении.

Остаток взбалтывают со смесью этилацетата и воды, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния. Высушенный раствор упаривают досуха под вакуумом,и обрабатывают ацетоном. Таким образом получают 1-(2этил-4-пропионамидофенокси) - 3 - трет-бутиламинопропанол-2 с т. пл. 146 С.

1- (2-Этил - 4-пропионамидофенокси) -3-хлорпропанол-2, используемый в качестве исходного соединения, может быть получен следующим образом. Смесь 3 ч. 4-амино-2-этилфенола, 30 ч. пропионового ангидрида и 30 ч. воды нагревают и перемешивают при 100 С в течение 1 час. Смесь упаривают досуха при пониженном давлении и твердый остаток пере5 кристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают 2-этил-4-пропионамидофенол с т. пл. 152 С.

Сме ь 6 ч. 2-этил-4-пропионамидофенола, 80 ч. эпихлоргидрина и 1 ч. пиперидина на10 гревают при 100 С в течение 6 час. Затем из реакционной смеси удаляют избыток эпихлоргидрина путем упаривания при пониженном давлении и получают таким образом 1-(2-этил

4-пропионамидофенокси) - 3-хлорпропан-2-ол в

15 виде масла.

Пример 2. Поступают аналогично примеру 1, но в качестве исходных соединений используют соответствующий амин и 1-арилокси20 3-хлорпропан-2-ол. Таким образом получают соединения, представленные в табл. 1.

1 с <0 Н?4 OCHgCHOHCH @И11

Въ

136

165

170

130

142

230 (хлоргидрат) 222 (хлоргидрат}

230 (оксалат, с разложением) 138

216 (хлоргидрат) 134

194 †1 (хлоргидрат) 136 — 139

228 †2 (хлоргидрат}

134 — 136

1-Арилокси-3-хлорпропанольные производ55 ные, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены методом, аналоги и ым тому, который описан в примере 1 для получения 1- (2-этил-4-пропионамидофенокси) -З-хлорпропан-2-ола.

Пример 3. Процесс, описанный в примере 1, повторяют, но в качестве исходных соединений используют соответствующий амин и

1-арилокси-3-хлорпропан-2-ол. Полученные со65 единения приведены в табл. 2, :363241

Таблица 2

Температура плавления, С

R, Re

Re трет-Бутил

Изопропил

Винил и-Хлорфеиил

Стирил о-Хлор феиил

Метил о-Хлорфенил

Этил и-третБутилфеиил

То же

Этил и-Пропил

То же и-Гексил и-Пропил и-Нонил

Изопропил

Этил

То же

137 — 140

162 трет-Бутил трет-Бутил

137,5 †1

210 (хлоргидрат) 137 — 138

200 (хлоргидрат) 134 — 135

Масло

Изопропил

Изопропил и-Пропил

Этил

Изопропил трет-Бутил и-Пропил

Этил

Изопропил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил

Изопропи л

Изопропил

Изопропил трет-Бутил

То же и-Пропил

То же

Этил и-Пропил

Этил и-Пропил

Э тил

Масло

134 — 137

116,5 †1

127 †1

132

112 †1

216 (хлоргидрат) 130 †1

140

155 †1 и-Пропил

Этил и-Пропил трет-Бутил

Изопропил трет-Бутил

Хлорметил

Изопропил

Циклопропил и-Бутил

Метил

Пропеиил-1

Этил

То же трет-Бутил трет-Бутил

mpem-Бутил

mpem-Бутил трет-Бутил

Изопропил

Иэопропил

Изопропил трет-Бутил трет-Бутил

Этил

То же

130 — 133

Масло

148

Масло

111 †1

Масло

То же

Метил трет-Бутил и-Бутил

Метил

Изобутил

То же третПеитил

1-Метилгептил и-Бутил

Изопропил трет-Бутил

Этил

То же трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил

90 — 92

225 †2 (кислый оксалат полугидрат) Масло л-Тол ил трет-Бутил Этил

То же

Пример 4. Смесь 2,5 ч. 2,3-эпокси-1-(2этил-4-пропионамидофенокси) - пропана и 20 ч. аллиламина нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и затем упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток встряхивают с 25 ч. водного раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют 25 ч. серного эфира. Водную фазу отделяют и нейтрализуют водной 11 н. натровой щелочью, после чего смесь дважды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз порции по

50 мл. Объединенный этилацетатный экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают таким образом

RgC0 И3 i OCHqCHOHCHgМНБ

Кв

3-аллиламино-1- (2-этил-4 - пропионамидофенокси)-2-пропанол с т. пл. 142 — 144 C.

2,3 — Эпокси — 1 - (2-этплпропионамидофенокси) пропан, используемый в качестве исходного соединения, может быть получен следующим образом. 18,7 ч. эпихлоргидрина медленно прибавляют при постоянном перемешивании к раствору 7,9 ч. 2-этил-4-пропионамидофенола и 3,5 ч. гидроокиси натрия в 50 ч. воды, причем температуру реакционной смеси поддерживали около 10 — 15 С.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и дважды экстрагируют хлороформом порциями по 75 ил. Объединенный хлороформный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток представляет собой 2,3-эпокси-1- (2-этил-4-пропионамидофенокси)пропан.

Процесс, описанный выше, повторяют неоднократно, используя в качестве исходных веществ соответствующий амин и 2,3-эпокси-1арилоксипропан. Таким образом получают целый ряд соединений, которые представлены в табл. 3.

RICO HN OCHyCHOHCHgN" В

Еэ

Т абл ица 3

Температура плавления, С

R, 132 †1

Этил

То же

Циклопеитил

Изобутил

2-0кси-l,l-диметилэтил

1 1 Диметил 2 феиилэтил

Этпл

То же

102 †1

162 — 164 (пикрат, перекристаллизоваи из водного этаиола) Метил

2,3-Эпокси-1 - (2-метил-4-пропионамидофенокси) пропан,,используемый в качестве исходного соединения, может быть получен по методике, описанной для синтеза 2,3-эпокси-1-(2этил-4-пропионамидофенокси) пропана, но в качестве исходного вещества вместо 2-этил-4пропионамидофенола применяют 2-метил-4пропионамидофенол.

Многие из 4-ациламино-2-алкилфенолов, которые используют в качестве промежуточных продуктов при синтезе производных алканоламина, описанных в примерах 2, 3 и 4 — новые соединения. Эти фенолы, которые являются кристаллическими веществамн, представлены в табл. 4.

Некоторые 2-алкил-4-аминофенолы, которые используют в качестве промежуточных соединений при получении 4-ациламино-2-алкилфеполов, описанных выше, также являются новыми соединениями и могут быть получены

363241

Т аблица 4

Температура плавления, С

198

221

162

156

126

190

166

142 †1

139 †1

182

164

124

140

Метил

То же

Фенил л-Тол ил

Этил трет-Бутил трет-Бутил л-Толи л

Фенил

Метил

Метил и-Хлорфе ил о-Хл орфенил и-Пропил

Изопропил и-Бутил л-mpem-Бутилфенил

Пропен-1-ил

Этил

Этил

Этил и-Тол ил

Этил и

Этил

То же л трет-Бут ил

Этил

То же

122

88 — 90

82 — 84

145 †1

102 — 108 л трет-Бутил и-Бутил

Изобутил

Изопропил

То же при помощи следующего метода, описание которого дается на примере получения 4-амино2-трет-бутилфенола, но который является оощим методом получения любых 2-алкил-4аминофенолов.

Раствор о,5 ч. безводной сульфаниловой кислоты и 1,77 ч. безводного карбоната натрия в 34 ч. воды охлаждают на ледяной бане и быстро обрабатывают, раствором 2,48 ч. нитрита натрия в 6,6 ч. воды. Затем полученный раствор выливают при перемешивании в смесь 40 ч. льда и 8,25 ч. концентрированного водного раствора соляной кислоты, Полученную таким образом смесь прибавляют к энергично перемешиваемому раствору 5 ч. 2-третбутилфенола и 7,33 ч. гидроокиси натрия в

40 ч. воды и 31 ч. льда, причем температуру смеси поддерживают не выше 8 С, Получен.ный раствор кроваво-красного цвета перемешивают в течение 1 час при 5 — 10 С, а затем нагревают до 45 С. К этому раствору прибавляют 16 ч. дитионита натрия, в результате температура реакционной смеси повышается до 70 С, после чего красный цвет раствора постепенно исчезает (если красный цвет не исчезает .при нагревании, то к реакционной смеси необходимо осторожно по каплям прилить

2 ч. уксусной кислоты до тех пор, пока цвет не исчезнет). Затем раствор охлаждают и перемешивают, при этом сырой продукт постепенно выпадает в виде кристаллического осадка. Реакционную смесь отфильтровывают и получают 4-амино-2-трет-бутилфенол в виде твердого кристаллического вещества, 5

Пример 5. Процесс, описанный в примере 1, повторяют по аналогичной методике, но и качестве исходного соединения вместо 1-(2этил-4-пропионамидофенокси) - 3-хлор-2-пропанола используют 1- (2,5-диметил-4-пропионамидофенокси) -3-хлор-2-пропанол. Зтим способом получают 1- (2,5-диметил-4-пропионамидофенокси) -3-трет-бутиламино-2-пропанол с т. пл.

139 — 141 С (продукт перекристаллизован из этилацетата).

1- (2,5 - Диметил-4-пропионамидофенокси) -3хлор-2-пропанол, используемый в этом случае в качестве исходного соединения, может быть получен по следующей методике. Раствор 10 ч, 2,5-диметил-4-нитрофенола в 150 ч. этанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 5 ч. 5 /,-ного палладия на активированном угле при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 45 мин. Реакциснную смесь фильтруют и фильтрат отбрасывают. Катализатор, оставшийся на фильтре, перемешивают с 200 ч. 2 н. водного раствора соляной кислоты и смесь снова фильтруют.

К фильтрату прибавляют бикарбонат натрия до тех пор, пока рН раствора не достигнет 4, далее добавляют 50 ч. пропионового ангидрида, затем реакционную смесь перемешивают и нагревают при 70 С в течение 1 час, после чего упаривают при 70 С до тех пор, пока в реакционной колбе не останется примерно половина от первоначального объема жидкости.

Полученный раствор охлаждают и фильтруют, оставшийся твердый продукт промывают диэтиловым эфиром и сушат. В результате г олучают 1- (2,5-диметил-4-пропионамидофенокси)-3-хлор-2-пропанол с т. пл. 146 — 150 С.

Пример 6. Смесь 2,09 ч. 1- (2-этил-4-пропиона.;;ндофенокси-2,3-эпоксибутана, 4 ч. третбутиламина и 6 ч. метанола нагревают в запаянной ампуле i",ðï 110 С в течение 12 час, ..0сле чего полученную, реакционную массу упаривают досуха при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 50 ч. этилацетата и полученный раствор экстрагируют двумя IIOp циями по 50 ч. 2 н. водного раствора соляной кислоты. Объединенный водно-кислотный экстракт подщелачивают и экстрагируют двумя порциями этилацетата по 50 ч. каждая. Объединенный органиче кий экстракт сушат и упаривают досуха. Полученное в остатке свободное основание превращают в хлоргидрат обычным методом. Хлоргидрат перекристаллизовыгают из смеси метанола и этилацетата, в результате получают чистый 1- (2-этил-4-пропионамидофенокси) -3-трет-бутнламино-2-бутанол с т. пл. 211 — 213 С.

1- (2-Зтил - 4-пропионамидофенокси) -2,3-эпоксибутан, используемый в качсстве исходного соединения в этом синтезе, может быть получен по следующей методике. Смесь 1,93 ч.

2-этил-4-пропионамидофенола, 1,6 ч, 1,2-эпокси-3-хлорбутана, 50 ч. этанола и 0,44 ч. гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, а затем фильтруют. Фнльтрат упаривают досуха и полученный

363241

25 остаток встряхивают с 50 ч. воды и 100 ч. этилацетата. Органический слой высушивают и упаривают досуха, в результате получают в остатке 1- (2-этил-4-пропионамидофенокси) -2,3эпоксибутан.

Пример 7. 0,6 ч. 1- (2-этил-4-пропионамидофенокси) -2,3-эпоксипропана прибавляют к раствору 5 ч. аммиака в 20 ч. метанола, который содержит 0,02 ч, триэтиламина, и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 час, после чего упаривают досуха.

Полученный остаток обрабатывают 3 ч. диэтилового эфира, смесь фильтруют и осадок на фильтре перекристаллизовывают из этанола. В результате получают чистый 1-(2-этил-4пропионамидофенокси) - 3-амино-2-пропанол с т. пл. 151 С.

Пример 8. Способ, описанный в примере 1, повторяют, но в качестве исходного материала применяют 1- (4-этансульфамидо-2-нпропилфенокси) -3-хлорпропанол-2 вместо 1- (2этил-4 - пропионамидофенокси) -3-хлорпропано ла-2. Получают 1- (4-этансульфамидо-2-н-пропилфенокси) - 3 - трет - бутиламинопропанол с т. пл. 153 — 156 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных алканоламина формулы

1 5

В,Н11 — ОСИ,СНОНСНВ ЛНЯ, Зь где я1 — водород или алкил, содержащий до

12 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, являющимися оксигруппой, алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, а также фенильной и феноксигруппами, которые могут быть, в свою очередь, замещены одним или несколькими атомами хлора или брома или низшим алкилом, метокси- или этоксигруппали, или R, — циклоалкил, содержащий до

8 атомов углерода, или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода;

R — формил, алканоил, циклоалкилкарбонил, аралканоил, аралкеиоил или арилоксиалканоил, каждый из которых содержит до

10 10 атомов углерода, или ароил, содержащий до 10 атомов углерода, который может быть замещен атомами галогена или алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, или галоидалканоил, алкеноил, алкансульфонил,или ал15 коксикарбонил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода;

Я3 алкил, содержащий до 10 атомов углерода;

R., и R5 могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы зо где Кь R5 и R5 имеют указанные значения;

Х вЂ” группа — СН - CHR4 или б

35 — CHOH — CHR, Y где R4 имеет указанные значения;

Y — атом галогена, подвергают взаимодействию с амином формулы ХН2Кь где RI имеет указанные значения, 40 с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.