Способ получения алкилацетиленовых эфиров цитизина

 

нб <,;@

ИЗОБРЕТЕНИЯ

349689

Союз Соевтскиз

Социзлистическиз

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 1|З.XI.1970 (№ 1492839/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 04 1Х.1972. Бюллетень ¹ 26

Дата опубликования описания 9.Х1.1972

М. Кл. С 070 43/ОО

Комитет по делом изобретений и открытий при Совете екинистроо

СССР

УДК 547.829.07(088.8) Авторы изобретения

А. Г. Махсумов, П. Ильхамджаиов, С. Х. Носиров и А. Абдурахимов

Ташкентский политехнический институт

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АЛКИЛАЦЕТИЛЕНОВЫХ ЭФИРОВ ЦИТИЗИНА

Изобретение относится к области получения новых производных алкилацетиленов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ основан на известной реакции взаимодействия формалина и пропаргилового эфира карбоновых кислот с аминами при нагревании в среде органического растворителя в присутствии катализатора.

Благодаря применению известной реакции при получении соединений цитизинового ряда получают алкилацетиленовые эфиры цитизина, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения алкилацетиленовых эфиров цитизина заключается во взаимодействии цитизина с формалином и пропаргиловым эфиром жирных кислот состава С2 — Ст„в среде органического расгворителя в присутствии солей меди в качестве катализатора.

Реакцию ведут при температуре 100 †1 С.

Синтезированные алкилацетиленовые эфиры цитизина представляют собой жидкости и белые кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, бензоле, дающие водорастворимые соли — гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, йодметилаты. Выходпродуктов 75 — 85%. Выход 4-(N-цитизино) -бутин-2-ол-1-ацетата составляет 26%.

Пример 1. 4- (N-Цитизино) -бутин-2-ол-1ацетат.

В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, нагревают в течение

6 час при температуре 100 — 105 С, смесь, состоящую из 2,1 млн. (0,02 г л оль) пропаргилацетата, 4 ял 37% -ного формалина, 3,82 г (0,02 г л оль) цитизина, 0,2 г однойодистой меди и 50 л л свежеперегнанного диоксана.

1р Содержимое колбы охлаждают до комнатной температуры, переносят в стакан и подкисляют 7%-ным водным раствором соляной кислоты до рН 3 — 2. 1-1епрореагировавшую часть пропаргилацетата экстрагируют серным эфиром и отделяют. Водноыьслотный слой подщслачивают водным амиаком до рН 8 — 9, экстрагируют многократно эфиром, эфирные вытяжки объединяют, сушат над безводным поташом, фильгруют, эфир отгоняют. Остаток

20 представляет кристаллический 4- (N-цитизино) - бутин - 2 - ол - 1 - ацетат, который очищают пропусканием через колонку, заполненной окисью алюминия (соотношение вещества и сорбента (1: 30), десорбируют серным эфи2s ром. Индивидуальность соединения контролируют с помощью тонкослойной хроматографией на А40з.

Получено 1,56 г (26% от теории) 4- (N-цитизино) - бутин - 2 - ол - 1 - ацетата с т, пл. зо 62 — 63 С.

349689

Найдено, %: С 67,78, 67,65; Н 6,57, 6,49;

N 9,38, 9,41.

Вычислено для C17H20N Og, %: С 67,98;

Н 6,71; N 9,32.

Предполагаемое строение 4-(N-цитизино)бутин-2-ол-1-ацетата в

Ђ”СБ2 С= C Си — Π— С вЂ” Нз

A подтверждено ИК- и ЯМР-спектроскопией.

Получен кристаллический бромгидрат соединения с т. пл. 156 — 157 С.

Пример 2. 4- (N-Цитизин) - бутин - 2ол — 1 - масляной кислоты.

В условиях примера 1 нагреванием в течение 10 час из 4 г (0,82 г иоль) цитизина, б мл формалина, 2,53 г (0,2 г иоль) пропаргилового эфира масляной кислоты, 0,25 г ацетата меди в 50 мл диоксана получено 5,91 г (89,9% от теории) 4-(N - цитизино) - бутин - 2 - ол1 - масляной кислоты, представляющей собой медообразную жидкость. Продукт очищают пропусканием через колонку заполненной окисью алюминия.

Найдено, %: С 69,12, 69,23; Н 7,03, 7,24;

N 8,27, 8,41.

Вычислено для COq, %: С 69,49;

Н 7,36; N 8,53.

Предполагаемое строение 4- (N-цитизино) бутин - 2 - ол - 1 - масляной кислоты

N — Сн2 — С=-с — CH2 — о — С вЂ” (cH2 )2 — Сн

11

0 подтверждено ИК-спектроскопией.

Пример 3. 4-(N-Цитизино)-бутин - 2-ол1 - капронат.

В условиях примеров 1 и 2 из 1,91 г цитизина, 2 мл формалина, 1,6 мл пропаргилового эфира капроновой кислоты, в присутствии

0,15 г однойодистой меди, в среде 40млдиоксана получено 3,03 г (84,8% от теории) 4-(Nцитизино) - бутин — 2 — ол - 1 - капроната, представляющего собой медообразную жидкость.

Найдено, %: С 70,57, 70,43; 1-1 7,81, 7,75;

N 7,74, 7,89.

Вычислено для СдН зК Оз, %: С 70,75;

Н 7,92; N 7,85.

Предполагаемое строение 4-(N-цитизино) бутин-2-ол-1-масляной кислоты

-СН2 С С-СН2— - С вЂ” С(СН2)4-СН5 (l

0 подтверждено ЯМР- и ИК-спектроскопией.

Получен кристаллический хлоргидрат взаимодействием насыщенного спиртового раствора НС1 со спиртовым раствором соединения; т. пл. 184 — 185 С.

Пример 4. 4- (N-Цитизино) - бутин — 2ол - 1 - каприлат.

В условиях предыдущих примеров из 1,91 г цитизина, 2 мл формалина, 1,9 мл пропарги10 лового эфира каприловой кислоты в присутствии 0,15 г уксуснокислой меди, в среде

40 ил диоксана получено 3,26 г (86 — 84,6% от теории) — 4 - (N - цитизино) - бутин - 2-ол - 1 - каприлата, представляющего собой

15 неперегоняющуюся медообразную жидкость, водорастворимый хлоргидрат которого имеет т. пл. 192 — 193 С.

Найдено, %: С 71,22, 71,35; Н 8,17, 8,30;

N 7,31, 7,37.

20 Вычислено для С Нз И О, %: С 71,58;

Н 8,39; N 7,28.

Предполагаемое строение 4-(N-цитизино) бутин-2-ол-1-каприлата

25 подтверждено ЯМР- и ИК-спектроскопией.

Пример 5. 4 - (N - Цитизино) - бутин2 - ол - 1 каприновой, лауриновой, миристиновой, олеиновой кислот.

В условиях примеров 1 — 4 из 0,01 г.моль цитизина, 0,015 г ° моль пропаргиловых эфи40 ров каприновой, лауриновой, миристиновой, и олеиновой кислот в присутствии 0,001 г моль катализатор CuI или Си (СООСНЗ) q в среде растворителя диоксана получены соответствующие алкилацетиленовые эфиры цитизина.

45 Строение полученных соединений подтверждено физико-химическими методами анализов.

Получены водорастворимые соли соединений: хлоргидраты, бромгидраты, йодгидраты, йодметилаты. Физико-химическая характеристика

50 синтезированных соединений дана в таблице.

Предмет изобретения

Способ получения алкилацетиленовых эфиров цитизина, отличающийся тем, что цитизин подвергают взаимодействию при нагрева60 нии с формалином и пропаргиловым эфиром жирных кислот состава С9 — Ci4 в среде органического растворителя в присутствии солей меди в качестве катализатора с последующим выделением целевого продукта извест65 ным способом.

О

К л

IXI

Ю см О м

Ch г»

1 О

V) л л м О О

CO

О" х

О

1 и

ы

0 ,0

Щ л л

О1 г»

00 г»

СЧ г»

О л м г

СЧ м Ф г о

z х

v о а

z сУ о

z х

О"

О и

Ф:(РИ х

Г 00 лм

Ch Ch

СО л4

Ю СЧ Ф Ф г» гО Q)

О О (» м

v =С

С.!

СЧ х

1 с

С

111 o

С4 х

С) 1

I с.4 х

Ю

Ю

У

III

Т,)

С 4 х

ЪЭ

О и

О

ы и

C(О

О и

63 х ж и

04

00 о а

Ф

8 х

I0

О

0!

I» и

С0

И

Х с0

М д ж а

Й х

С0 а

С0 х

Ф

Щ

Х

Е

Я и и

О

Ф и î

Е" аС0

° О О

С а

° (0

О

f" ъ ф, а а о

СО

О Р4

l» CO О 1О

Ch С

Оа

0O CO

С О 40 IE)

СЧ СЧ г» г» и г>

W CV О О

ЮМ ла

Ch 00 мю мм мм

I Г» м

Ю х СЭ

I с

С>

СЧ х

Т !

С

III .) I х 2

349689

ЕЮ лл О О. СЧ

0 л

Ы!

О а,г х л Ф г» ам м ч

° Фг сч м

О О

t гОМ аа г- г х т

I х ! х

7>

11 )

С 4 х

Т

Ю .)

Ю

I с0 х г

Т>

01

ТЭ

I х .Э