Способ получения эфиров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

334684

Союз Советских

Сопиалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 23.1Х.1967 (№ 1187127/23-4)

Приоритет ОЗ.Х.1966, № 583937, США

М. Кл. С 07с 59/26

С 07с 69/76

С 07С 103/30

Комитет по аелатл изобретений и открытий при Совете Министрвв

СССР

Опубликовано ЗО.III.1972. Бюллетень ¹ 12

УДК 547.586.2.07(088.8) Дата опубликования описания 13.IX.1972

Автор изобретения

Иностранец

Вильям Альфред Болхсфер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк эид Компани, Инк» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ (3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНОКСИ)(4-ГАЛОГЕНФЕНИЛ)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ CF3

0- т".Н вЂ” (0011

Изобретение касается способа получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

По предложенному способу на основе общеизвестного способа этерификации галоидангидридов кислот спиртами получают соединения общей формулы где R — моноциклический аралканол, диалкиламиноалканол, алканамидоалканол, бензамидоалканол, уреидоалканол, N -алкилуреидоалканол, карбомоилалканол, галогенфеноксиалканол, замещенный феноксикарбомоил, причем алкильные радикалы содержат от

С вЂ” С4 углеродных атома, Х-галоген.

Способ ведут следующим образом.

К соответствующему спирту при 5 С в присутствии диметилформамида и пиридина приливают раствор хлорангидридрида исходной кислоты в этиловом спирте, причем смесь перемешивают в условиях, предотвращающих попадание влаги. Затем температуру процесса доводят до комнатной и выдерживают до

16 час. После этого приливают воду и эфир, отделяют полученный водный слой, который экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт и вытяжки концентрируют с получением кристаллического остатка целевого эфира (3-трифторметилфенокси) - (4-галогенфенил) - уксусной кислоты.

10 Пример 1. Получение 2-ацетамидоэтил(3 — трифторметилфенокси) - (4 — хлорфенил)ацетата.

К смеси ацетамидоэтанола (6,19 г=0,06лтоль) в 70 мл диметилформамида и 5,4 лл пиридина

1s при 50 С в течение 30 мин приливают раствор хлористого (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетила (20,9 г, 0,06 моль) в 25 мл этилового эфира. Реакционную смесь перемешивают, защищая ее от попадания атмосфер20 ной влаги в течение периода смешения растворов. После дополнительного перемешивания в течение 1 час при 5 С температуру смеси доводят до комнатной и оставляют на

16 час. После этого приливают 300 мл воды и

25 100 мл эфира. Полученный водный слой отделяют и дважды экстрагируют эфиром в количестве 100 мл. Эфирные вытяжки объединяют, концентрируют и получают 23,2 г кристаллического остатка, который плавится при 82—

30 89 С.

334684

Пер екристаллизация из из онропилов ого спирта дает 15,3 г 2-ацетамидоэтил- (3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил) - ацетата с т. пл. 94,5 — 95,5 С.

Вычислено, /о. С 65,88; Н 4,12; N 3,37.

СigНi7С!FgNО4.

Найдено, /о. С 54,82; Н 4,19; N 3,35.

Пример 2. Получение 2-уреидоэтил-(3трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил) -ацетата.

Раствор хлористого (3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил) - ацетила (10,5 г, 0,03 моль) в 25 мл эфира приливают к смеси

2-уреидоэтанола (3,12 г, 0,03 моль), 75 мл диметилформамида и 3 мл пиридина в течение 30 мин при 5 С. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение

30 мин, а затем в течение 4 час при комнатной температуре. Далее приливают 40 мл воды и 125 мл эфира (происходит расслаивание). Водный слой экстрагируют дважды по

100 мл эфира и эфирные вытяжки объединяют и высушивают над безводным сернокислым натрием. Затем эфир отгоняют в вакууме. Образуется кристаллический остаток

11,0 г с т. пл. 101 — 107 С, который перекристаллизовывают из хлористого н-бутила, Получают 2-уреидоэтил- (3-трифторметнлфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетат, который плавится при 111 113 С.

Вычислено, о/о. С 51,87; Н 3,87; N 6,72.

С)зН)зС!РзЫз04.

Найдено, /о. С 52,13; Н 3,92; N 6,65.

Пример 3. Получение 2- (N-этилуреидо)этил- (3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил)-ацетата.

Путем замены указанного во втором примере 2-уреидоэтанола эквивалентным количеством 2- (N-этилуреидо) -этанолом с соблюдением остальных подробностей методики, описанных выше, получают кристаллический остаток, плавящийся при 76 — 83 С. Перекристаллизация из изопропилового эфира дает

2- (N-этилуреидо) -этил - (3 - трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетат с т. пл. 93 — 95 С.

Вычислено, /о. С 54,00; Н 4,53; N 6,30.

СзоНзоС1!."зМз04

Найдено, %: С 53,93; Н 4,54; N 6,23.

Пример 4. Получение кароамоилметил(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) - ацетата.

Путем замены ацетамидоэтанола, указанного в примере 1, эквивалентным количеством гликольамида аналогично примеру 3 получают кристаллический остаток, плавящийся при

81 — 90 С (после выпаривания эфирных вытяжек, полученных в ходе реакции). Перекристаллизация этого остатка из хлористого и-бутила дает карбамоилметил- (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетат с т. пл. 96—

98 С, 20

4

Анализ на С)7Н,зС!РзКО4, Вычислено: С 52,66; Н 3,38; N 3,61.

1-!айдено: С 52,62; Н 3,37; N 3,58.

Пример 5. Получение орто-карбамоилфенил- (3-трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил)— ацетата.

Путем замены ацетамидаэтанола (аналогично примеру 1) на эквивалентное количество салициламида получают кристаллический продукт с т. пл. 148 †1 С после выпаривания эфирных вытяжек. Перекристаллизация из ацетонитрила дает чистый орто-карбамоилфенил-(3- трифторметилфенокси) -(4 - хлорфенил)-ацетат, т. пл. 164,5 — 166,5 С.

Вычислено, о/о. С 58,74; Н 3,36; N 3,11.

СззН лС! !. зМ04.

Найдено, : С 58,82; Н 3,49; N 3,16.

Пример 6. Получение 2- (4-хлорфенокси)2-метилп ропил- (3 — трифторметилфенокси) - (4хлорфенил) -ацетата.

2- (4-хлорфенокси) - 2 — метилпропанол - 1 (8,03 г=0,04 моль) растворяют в смеси 70 мл эфира и 4 мл пиридина. Раствор охлаждают до 5 С и приливают к нему в течение 25 мин раствор (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил)-ацетилхлорида (13,96 г= 0,04 моль) в

30 мл эфира в течение 25 мин. Смесь перемешивают еще 30 мин при 5 С, а затем оставляют на 4 час при комнатной температуре.

Приливают 200 мл воды и 200 мл эфира и выжидают до расслаивания. Эфирную вытяжку промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают. Получают маслянистый остаток, который перегоняют при 215 — 218 С/0,1 мм в молекулярном кубе, что дает 12,1 г 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропил- (3-трифторметилфенокси) - (4- хлорфенил) -ацетата, sr, =1,5428.

Вычислено, : С 58,49; Н 4,12.

Сзз Нзi С! Гз04.

Найдено, о/о. С 58,49; Н 4,34.

Пример 7. Получение (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетилглицина.

Раствор глицина (3,75 г=0,05 моль) в

75 мл воды с содержанием 2,0 г (0,05 моль) едкого патра охлаждают до 5 С. Затем приливают к глицину раствор хлористого (3-трифторметилфенокси) -(4 - хлорфенил) - ацетила (17,5 г=0,05 моль) в достаточном количестве тетрагидрофурана для получения 50 мл раствора, а также раствор 2,0 г (0,05 моль) едкого патра в достаточном количестве растворителя для получения 50 мл. Оба раствора приливают к глициновому раствору одновременно в течение 40 мин. Смесь перемешивают при

5 С еще в течение 1 час, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение

1,5 «ас. Затем приливают 75 мл воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой для снижения рН до 4.

Продукт экстрагируют из подкисленной реакционной смеси тремя порциями эфира по

334684

10

150 мл, эфирные вытяжки объединяют и промывают водой. Эфирный раствор затем высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают эфир в вакууме. Получают маслянистый остаток (3-трифторфенокси) - (4хлорфенил) -ацетилглицина.

Пример 8. Получение бензил- (3-трифторметилфенокси) — (4-хлорфенил) -ацетата.

К (3-трифторметилфенокси)- (4-хлорфенил)ацетилхлориду добавляют 100 мл бензола и

17 мл бензилового спирта кипятят 45 мин с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и раствор промывают в 100 мл раствора двууглекислого натрия и дважды водой по 100 мл. Органический слой высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают до образования масла. Это масло растворяют в 100 мл абсолютного спирта, из которого оно кристаллизуется при стоянии с образованием 23,4 г (76,5О/о ) бензил (3- трифторметилфенокси) - (4хлорфенил)-ацетата, который плавится при

90 — 91,5 С.

Вычислено, : С 62,79; Н 3,83; С! 3,43.

С22Н! б С1РЗОЗ.

Найдено, /о. С 62,93; Н 3,93; С1 3,57.

Пример 9. Получение бензил-l- (3-трифторметилфенокси) — (4 — хлорфенил) - ацетата.

К 1-(3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфснил)-ацетилхлориду (0,0189 моль) добавляют

20 мл бензола и 4 мл бензилового спирта.

Смесь кипятят с обратным холодильником

45 мин охлаждают ее до комнатной температуры и добавляют 80 мл эфира, после чего промывают дважды IIBcblIIIeííûì раствором двууглекислого натрия и дважды водой (по

300 мл каждый раз) . Полученный органический слой высушивают над безводным сернокислым магнием, фильтруют и выпаривают в вакууме с образованием масла. Масло растворяют в абсолютном спирте (20 мл) и охлаждают до минус 20 С.

Полученный кристаллический продукт отфильтровывают при этой температуре, промывают 1 мл абсолютного спирта с температурой минус 30 С и высушивают в вакууме до постоянного веса, Получают 4,7 г (73,8 /о ) бензил-l- (3-трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил) - ацетат, т, пл. 46 — 47,5 С, (а)р=+41,8 (c=0,5, метиловый спирт) .

Пример 10. Получение бензил-а-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата.

К d- (3- трифторметилфенокси) — (4 - хлорфенил)-ацетилхлориду (0,0189 моль) добавляют 20 мл бензола и 4 мл бензилового спирта.

Смесь кипятят 45 мин с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и приливают 80 мл этилового эфира. Раствор промывают дважды насыщенным раствором двууглекислого натрия и дважды водой (каждый раз по 300 мл). Эфирную вытяжку

65 высушивают над безводным сернокислым магнием, отфильтровывают осушитель и раствор выпаривают до образования масла. Масло растворяют в 20 мл абсолютного спирта и охлаждают до минус 20 С. Продукт отфильтровывают при этой температуре, промывают

1 мл абсолютного спирта с температурой минус 30 С и высушивают в вакууме при 30 С до постоянного веса.

Получают 2,1 г (ЗЗО/о) бензил-d-(3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата, который плавится при 46 — 47,5 С (а)р= — 42,3 (с=0,05, метиловый спирт).

Пример 11. Получение ацетамидоэтил-1(3-трифтор метил фенокси) - (4-хлор фенил) — ацетата.

Хлорангидрид l- (3-трифторметилфенокси)(4-хлорфенил) -уксусной кислоты (0,0346 моль) растворяют в 40 мл эфира и к раствору добавляют 2-ацетамидо-этанола (5,3 г, 0,0522 моль) при температуре ниже 5 С в смеси 150 мл диметилформамида и 4,6 мл пиридина. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще около 16 час, приливают 300 мл воды и 100 мл эфира и перемешивают. Водный слой отделяют и экстрагируют дважды эфиром (по 100 мл каждый раз). Эфирные вытяжки объединяют, трижды промывают их водой по 100 мл и сушат над безводным сернокислым магнием.

Высушенный эфирный раствор выпаривают с получением масла, которое растворяют в

10 мл изопропилового спирта и помещают в холодильник с температурой минус 20 С на

72 час. Полученную суспензию отфильтровывают при минус 20 С и твердую фазу промывают 10 мл изопропилового спирта с температурой минус 30 С.

Полученный продукт высушивают в течение

36 час при комнатной температуре до постоянного веса с получением 3,3 (или=22,9 /о) ацетамидоэтил - l- (3 — трифторметилфенокси)(4-хлорфенил) -ацетата, т. пл. 77 — 79 С, (а)р= — 54,8 С (с=0,5, метиловый спирт).

Пример 12. Получение ацетамидоэтил-d(3 - трифторметилфенокси) - (4 - хлорфенил)ацетата.

Хлорангидрид а- (3-трифторметилфенокси)(4-хлорфенил) -уксусной кислоты (0,0227 моль) растворяют в 25 мл эфира и раствор приливают к раствору 2-ацетамидоэтанола (3,52 г, 0,0341 моль), хранящегося при температуре ниже 5 С, 3,1 мл пиридина. Затем полученный раствор оставляют для самонагревания до комнатной температуры и перемешивают около 16 час. Добавляют 300 мл воды и 100 мл эфира и перемешивают раствор. Водную фазу дважды экстрагируют эфиром по 100 мл и эфирные вытяжки объединяют, трижды промывают водой (по 100 мл) и высушивают над безводным сернокислым магнием, Абсолютированный эфирный раствор выпаривают в вакууме, полученное масло растворяют в 10мл

334684

Составитель Г. Лндион

Техред Т. Ускова

Редактор Е. Кравцова

Корректор Т. Миронова

Заказ 2584/10 Изд. 11ь 1095 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская паб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2 изопропилового спирта и охлаждают 72 час до минус 20 С. Полученную смесь фильтруют при минус 20 С и продукт промывают 10 л1л изопропилового спирта, который держат при минус 30 С.

Конечный продукт сушат Зб час в вакууме при комнатной температуре с получением

4,0 г (42,3 /о ) ацетамидоэтил-d- (3-трифторметилфенокси) - (4-хлорфенил) -ацетата, т. пл.

77 — 79 С; (а)о=56,1 (с=0,5, метиловый спирт) .

Предмет изобретения

Способ получения эфиров (3-трифторметилфенокси) - (4-галогенфенил) -уксусной кислоты, отличающийся тем, что галоидангидрид (3-трифторметилфенокси) - (4 - галогенфенил)уксусной кислоты подвергают этерификации соответствующим спиртом, включающим мо5 ноциклический аралканол, диалкиламиноалканол, алканамидоалканол, бензамидоалканол, уреидоалканол, N -алкилуреидоалканол, карбомоилалканол, галогенофеноксиалканол, замещенный феноксикавбомоил, в которых

10 сложный радикал содержит от С1 до С4 углеродных атома в алкиле, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.