Способ получения кристалломоногидрата цефалексина

Авторы патента:

Альберт Джонсон Барнз младший Соединенные Штаты Америки

Иностранна фирма Эли Лилли Энд Компани

C07C233/54 - с атомом углерода карбоксамидной группы, связанным с атомом водорода или с атомом углерода насыщенного углеродного скелета

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

3I6239

Союз Советских

Социглкстниеских

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 20.! Ъ 1970 (№ 1432522/23-4)

Приоритет 21 IV.1969, ¹818057,,США.

МПК С 07с 103/44

Коктитет по аелати изобретений и открытий

Опубликовано 01.Х.1971. Бюллетень ¹ 29

УДК 547.582.4 (088.8) при Совете Министров

СССР

Дата опуоликования описания 27.XII.1971

Автор изобретения

Иностранец

Альберт Джонсон Барнз-младший (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли Энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОМОНОГИДРАТА

ЦЕФАЛЕКСИНА

Настоящее изобретение относится к способу получения кристалломоногидрата цефалексина, применяемого в медицинской промышленности.

Цефалексин вЂ” принятый сокращенный термин химического соединения 7- (Д-аминофенилацетамид) - 3- мстил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр эффективности этого антибиотика широк, используется при лечении заболеваний, обусловленных многими разновидностями грамм-положительных и pairs!-отрицательных микробов. Одним из значительных преимуществ цефалоспорина является возмо>кность использования его в качестве перорального антибиотика.

Цефалексин относится к числу полусинтетических цефалоспоринов. Например, он можег быть приготовлен ацилированием цефалоспорипа, 7-аминоцефалоспорановой кислоты, обычно именуемой 7-АСА. Ацилирование ведется в водной среде при наличии смешанной ангидридпой формы Д-фенилглицина, в котором свободная аминогруппа защищена соответствующей группой. В результате получается 7-(Д-а (защищенный амин) фенилацетоамидо)-цефалоспорацовая кислота, которую гидрогенолизом переводят в 3-дезацетоксисоединение вЂ” цефалексин.

При перекристаллизации цефалексина в органических растворителях, таких как ацетонирпл, Х,Х-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и др., получается без5 водный продукт, представляющий собой тонкий волокнообразный кристалл, рыхлый, объемистый и гигроскопический по природе. Он легко электризуется и относительно нестабилен из-за своеи гигроскопичности, что неже10 латсльно для веществ, используемых в лечебных препаратах. Заряженные частицы отталкиваются друг от друга и разлетаются при взвешивании и заполнении капсул. Вода, поглощаемая веществом в силу его гигроскопич15 ности, хотя и снимает статический заряд, но изменяет вес и затрудняет точное взвешивание.

Целью изобретения является способ приготовления цефалексина в иной кристаллической

20 форме.

Предлагаемый способ получения моногидрата гексалексина заключается в том, что цефа лексин смешивается при комнатной температуре с водой, взятой в количестве примерно от

25 20 до 50о/о от веса сУхого цефалексина и последующей сушкой, причем содержание воды в полученном кристаллическом моногидрате цефалексина доводится примерно до 4 вЂ” 8%.

Получаемые кристаллы гсксалексипа большие и черезвычайно плотные и в Оольшей мере пригодны для применения в лекарственных формах, особенно в твердых, например, наполненных капсул и тому подобных. Кристаллы 5 по форме, большие и черезвычайно плотные, и пз них значительно проще составлять лекарственные формы, так как размеры и плотность кристаллов более приемлемы.

Помимо использования указанных кристал- 10 ломоногидратов в приготовлении лекарственных форм, они могут быть подвер1ч1уты вакуумной сушке при повышенных температурах, например при 60 С. Получаемый безводный продукт имеет ту же кристаллическу1о форму, ls что и моногидраты и также мо кет входить в фармацевтические композиции на основе цеф алексин а.

В соответствии с предлагаемым процессом кристалломоногидрат цефалексина получается ZO из цефалексина. Для этого цефалскспп загружается в большой вращающийся сосуд, и туда заливается вода в количестве примерно

20 вЂ” 50,/о от веса сухого цефалексина, В оптимальном случае смесь перемешиваю! 25 во вращающемся сосуде в течение примерно

1 или нескольких «ас при окружающе11 комнатной температуре и в результате получают полное превращение в крис галломоногидрат.

Затем смесь подвергается вакуумной сушке с 3о доведением концентрации воды до 4 вЂ” -8",о.

Добавлять воду в существенно меньших количествах неце лесОООразнО, 1ак как это мотке стать причиной неполного превращения в кристалломоногидрат. Напротив, большее количество воды обуславливает пастообразова1и1 и з атр удн я ет суш ку.

Возможность в соответствии с предлагаемым методом осуществить модификацию кристаллпческой структуры цефалексина является неОжид11ппой. При выдержке цефалексина во влажной атмосфере происходит гидратация молекул с образованием смеси моно- и дигидр атов, но без соответствующего изменения кристаллической структуры. Цефалексин, гидрагированный во влажной атмосфере, не теряе; своей cK;IQIIFIocTH к электризации и разлету.

Пример. Во вращаю1цийся сушильный цилиндр Дэвина с рубашкой для охлаждения загружа1от 17,43 кг цефалексина. Через рубашку циркулируют воду при 20 С в течение всего перио.".а гидратации. Сушилку приводят во вращение и в течение 1 «ас туда тонкой струеи .1од давлением подают воду (6,97 л).

Затем вращение прекращают и стенки цилиндра выскребают. В течение последующих

2 «ас в сушилке поддерживают вакуум, IIpH этом сам цилиндр не вращается, Затем сушилку открывают. Всю смесь выдерживают в сушилке 18 «ас при комнатной температуре.

В течение последующих 12 «Ос смесь выдержива1от в вакууме при температуре 30 С. Откачку продолжают до тех пор, пока внутренIee давление не достигнет 8 лтл рт. ст. Затем образец загружают в мельницу Фитцпатрика для предварительной обработки.

Предмет изобретения

Способ получения кристалломоногидрата цефалексипа, от ги«атошийся тем, что, с целью улучшения качества кристаллического цефалексина, цефалексин подвергают смешиванию с водой, взятой в количестве 20 вЂ” 50о1о от веса сухого цсф алексин 11, при темпер атуре окруж ающей среды - последующей сушкой полученного кристалломоногидрата цефалексина до остаточной влажности 4 вЂ” 8%, Состp;IIIòåë! Т. П. Калинина

1 сдактор Л. Г. Герасимова Тсхрсд Е. Борисова Коррскторьн Е. H. ×èðîíîâà и Е. Г. Михеева

3; каз 3341.13 Изд. ¹ 1404 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета ио делам изоорете нн1 и открьлий II;!!I Сонете Министров ССС Москьп, К-35, Раушскаи иаб., д. 4,5

Типографии, IIp. Саи1нова, 2

Способ получения кристалломоногидрата цефалексина

Способ получения з'б'-дикарбоксианилида 4- нитробензоилуксусной кислоты // 185887

Патент 154284 // 154284

N-аллил (3-хлорбутен-2-ил)-n-ацетилантраниловые кислоты, проявляющие противовоспалительную активность // 2170726

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R является -СН2-СН=СН2 или Эти соединения проявляют противовоспалительную активность и поэтому могут найти применение в качестве новых противовоспалительных лекарственных средств

Производные 2,6-дигидрокси-4-аминометилбензоата // 2171250

Изобретение относится к новым соединениям формулы СI, где группа Z обозначает спейсер, выбранный из насыщенной или ненасыщенной цепи, длина которой равна от приблизительно 0 до 6 атомам углерода, неразветвленной насыщенной или ненасыщенной цепи, длина которой равна 6 - 18 атомам углерода, по крайней мере с одним промежуточным амидным или дисульфидным фрагментом и полиэтиленгликолевой цепи, длина которой равна 3 - 12 атомам углерода; R1 обозначает электрофильный или нуклеофильный фрагмент, пригодный для вступления производного в реакцию с биологически активными компонентами и выбранными из группы, включающей такие фрагменты, как акриламид, аминогруппа, бром, дитиопиридил, бромацетамид, гидразид, N-гидроксисукцинимидный эфирный остаток, N-гидроксисульфосукцинимидный эфирный остаток, имидатный эфирный остаток, имидазолил, йод, йодацетамид, малеимид и тиол, R2 обозначает одну из таких групп, как алкильная и метиленовая, несущая электроотрицательный фрагмент с отрицательным дипольным моментом

Натриевая соль n-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, проявляющая гемостатическое действие // 2294324

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к натриевой соли N-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты Технический результат - натриевая соль N-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, обладающая гемостатическим действием, для применения в медицине в качестве гемостатического средства

Антагонист casr // 2315036

Изобретение относится к новому соединению, представленному следующей формулой (1), его фармацевтически приемлемым солям или оптически активным формам: где каждый символ является таким, как определено в формуле изобретения

2,3-дикарбокси-5-ацетиламино-7-метоксиантрахинон // 2404961

Изобретение относится к получению 2,3-дикарбокси-5-ацетиламино-7-метоксиантрахинона как исходного соединения для синтеза металлокомплексов тетра-(5-ацетиламино-7-гептилокси)антрахинонопорфиразина, которые могут быть использованы в качестве красителей и катализаторов

Новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в медицине и в косметических изделиях // 2440973

Производные циклогексана или тетрагидропирана, или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, или сольваты этих соединений, или их солей, промежуточные соединения для их получения и фунгицидное средство // 2084439

Изобретение относится к новым производным циклогексана и тетрагидпропирана, способу их получения, фунгицидной композиции на их основе и использованию этой композиции для борьбы с грибками

Способ получения производных бензиламина или их солей // 640657

Гидрирование иминов // 2476422

Фазоселективное гелеобразование с алкилированными ароматическими кислотами // 2624728

Изобретение относится к способу, включающему смешивание ароматической кислоты со смесью, содержащей первую жидкость и вторую жидкость, вызывая тем самым образование органогеля, содержащего ароматическую кислоту и первую жидкость, причем ароматическая кислота имеет формулугде R1, R3 и R5 представляют собой водород, R2 представляет собой -X1-Rc1, R4 представляет собой -СООН или -X2-Rc2, X1, Х2 представляют собой -NH-C(O)-, Rc1 и Rc2 представляют собой разветвленную незамещенную алкильную группу или линейную незамещенную группу формулы -(СН2)nCH3, где n представляет собой целое число, которое составляет по меньшей мере 15; либо ароматическая кислота имеет формулу:, где R1, R2, R1', R2' представляет собой СООН группу, a Rd представляет собой бифункциональную группу, которая соединяет мостиком группы ароматической кислоты. Изобретение также относится к способу экстрагирования и к способу обработки органического загрязнения, включающему внесение ароматической кислоты в нефть нефтяного загрязнения. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 пр.