Фармацевтическая композиция, включающая производное имидазолина

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и предупреждения рака предстательной железы, содержащей (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазоли н-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в качестве активного ингредиента и гидроксипропилцеллюлозу, которая присутствует в количестве от 0,5 до 10 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции. Также настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции и к применению фармацевтической композиции. Техническим результатом настоящего изобретения является получение композиции, которая обладает хорошими стабильностью, скоростью растворения и биологической доступностью. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 пр., 7 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.

Предшествующий уровень техники

Рак предстательной железы (РСа) представляет собой злокачественное новообразование, возникающее в ткани предстательной железы представителей мужского пола, и является следствием аномального беспорядочного роста ациноцитов предстательной железы. Дифференцировка и рост нормальных эпителиальных клеток предстательной железы, а также развитие рака предстательной железы полностью зависят от андрогена, синтезирующегося главным образом (приблизительно 80-90%) в семенниках. Синтетический андроген после поступления в клетки связывается с андрогенным рецептором (AR), вызывая отделение белка теплового шока (HSP) от AR, после чего AR поступает в ядро клетки и активирует множественные гены, регулирующие последующие звенья сигнальных каскадов, включая простат-специфический антиген (PSA). Ранний рак предстательной железы чувствителен к андрогену, вследствие чего орхиэктомия (кастрация) может в значительной степени ингибировать развитие рака предстательной железы. Однако операция кастрации эффективна в течение определенного периода времени, по истечении некоторого времени после кастрации многие пациенты претерпевают изменение от андрогензависимых до андрогеннезависимых. Рак предстательной железы у таких пациентов развивается в андрогеннезависимый рак предстательной железы (AIPC), и по отношению к ним антиандрогенная терапия становится неэффективной. Протекание AIPC по-прежнему остается связанным с активацией сигнального пути AR в клетках РСа.

Лекарственные препараты первого поколения, направленные на ингибирование активности AR, включают Бикалутамид (или Касодекс) и Флутамид. Лекарственные препараты - антагонисты AR второго поколения для терапии AIPC включают MDV3100 и ARN-509. MDV3100 является первым в мире лекарственным препаратом - нестероидным антагонистом AR второго поколения, он был утвержден FDA (англ. Food и Drug Administration - Управление по контрлю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами) в конце августа 2012 г. Сродство MDV-3100 к AR в 5-8 раз превышает таковое для бикалутамида. MDV-3100 может ингибировать рост AIPC у мыши и человека путем ингибирования активности AR и не ускоряет рост опухолевых клеток.

В патентном документе WO 2014036897 A1 раскрыты новые антагонисты AR, включающие соединение формулы (I), имеющее химическое название (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил. Соединение обладает несколько лучшей активностью in vitro, чем MDV-3100, улучшена также и скорость ингибирования hERG (от англ. human ether a-go-go-related gene - ген специфических калиевых каналов сердца человека) (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50): 24,83 мкМ). Ингибирующие периоды полужизни этого соединения на пяти основных подтипах CYP450 составляют более 50 мкМ. Воздействие этого соединения in vivo на крыс сравнимо с воздействием MDV-3100, а воздействие этого соединения in vivo на собак более чем в шесть раз превышает воздействие MDV-3100 при одинаковой дозе в одном и том же растворителе. Соединение формулы (I) имеет единственный хиральный центр. Хиральный исходный материал легко получать, при этом сложность синтеза значительно уменьшена. Кроме того, соединение формулы (I) не обладает агонистической активностью в отношении AR при 3 мкМ и 10 мкМ, и соотношение концентрации лекарственного препарата в мозговой ткани и концентрации лекарственного препарата в плазме мышей значительно ниже, чем в случае соединения MDV-3100, а вероятность возникновения побочного эпилептического действия меньше. Таким образом, соединение формулы (I) имеет большие клинические перспективы.

Однако в упомянутом выше документе не раскрыто, каким образом можно приготовить стабильную фармацевтическую композицию, содержащую указанное выше соединение, скорость растворения которой будет соответствовать требованиям. Исследования показали, что упомянутое выше соединение обладает низкой стабильностью, так что некоторые традиционные рецептуры не могут обеспечить стабильности композиции; при этом соединение плохо растворимо во многих композициях, приготовленных с использованием обычных вспомогательных веществ. Таким образом, необходимы углубленные исследования, направленные на поиск стабильной композиции с хорошей скоростью растворения.

Краткое описание сущности изобретения

Объектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, обладающей высокой стабильностью и быстрым растворением. Способ приготовления фармацевтической композиции является простым и более удобным для крупномасштабного производства.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя активный ингредиент и простой эфир целлюлозы, где активный ингредиент представляет собой (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил. Активный ингредиент присутствует в количестве от 5 до 50 мас.% и, предпочтительно, от 10% до 25 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.

Простой эфир целлюлозы может быть одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы и гидроксиалкилалкилцеллюлозы, предпочтительно, является гидроксиалкилцеллюлозой. Гидроксиалкилцеллюлоза является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, предпочтительно, является гидроксипропилцеллюлозой и, более предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозой SSL и SL. Гидроксиалкилалкилцеллюлоза является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из гидроксиэтилметилцеллюлозы и гидроксипроп ил метил целлюлозы.

Содержание простого эфира целлюлозы не ограничено особым образом. Согласно предпочтительному варианту осуществления, простой эфир целлюлозы присутствует в количестве от 0,5 до 50 мас.%, предпочтительно, от 0,5 до 15 мас.% и, наиболее предпочтительно, от 0,5 до 10 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает в себя гидроксипропилцеллюлозу, которая может значительно улучшить совместимость с активным ингредиентом, а также повысить скорость растворения и улучшить биодоступность лекарственного препарата.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполнитель, где наполнитель может быть одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы и предварительно желатинированного крахмала. Наполнитель присутствует в количестве от 30 до 95 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, в качестве наполнителей используют лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, а их общее количество составляет от 40 до 80%, предпочтительно, от 60 до 75%.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполнитель, где разрыхлитель может быть одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона. Разрыхлитель присутствует в количестве от 3 до 20 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполнитель, где смазывающее вещество может быть одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из стеарата магния, стеариновой кислоты и бегената глицерина. Смазывающее вещество присутствует в количестве от 0,1 до 2 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.

Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя следующие ингредиенты:

1) от 5 до 50 мас.% (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила;

2) от 0,5 до 10 мас.% гидроксипропилцеллюлозы;

3) от 40 до 80 мас.% наполнителя, где наполнитель представляет собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы;

4) от 3 до 20 мас.% разрыхлителя, где разрыхлитель является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия и карбоксиметилкрахмала натрия; и

5) от 0,1 до 2 мас.% смазывающего вещества, где смазывающее вещество является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из стеарата магния, стеариновой кислоты и бегената глицерина.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена с помощью способов, обычно применяемых в данной области техники. Например, для приготовления гранул фармацевтической композиции, которые затем прессуют с получением таблеток или заполняют в капсулы, используют такой способ, как влажная грануляция с высоким усилием сдвига, сухая грануляция и одностадийная грануляция и т.д.

Благодаря присутствию простого эфира целлюлозы, такого как гидроксипропилцеллюлоза, улучшена стабильность фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. После испытания, при котором композицию по настоящему изобретению выдерживают в замкнутом пространстве при температуре 60°С в течение 4 недель, увеличение родственных примесей не превышает 0,3%, предпочтительно, 0,2%, более предпочтительно, 0,1 и, наиболее предпочтительно, 0,05%.

В то же время, растворение композиции по настоящему изобретению является по существу полным. Испытание на растворение композиции по настоящему изобретению проводят в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи (редакция 2015 г.), используя в качестве среды для растворения 0,5% водный раствор додецилсульфата натрия (англ. SDS) (объем, предпочтительно, составляет 1000 мл), при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Скорость растворения становится большей или равной 95% через 45 минут или через 60 минут.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Описание примеров осуществления изобретения Примеры с 1 по 4 (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (далее называемый соединением А), лактозу или маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия взвешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 1, затем подвергали влажной грануляции с помощью гранулятора с высокой скоростью сдвига, используя в качестве связующего 5% водный раствор поливинилпирролидона K30. Влажный и мягкий материал подвергали мокрому измельчению и сушили, после этого сухие гранулы (содержание влаги менее 3%) подвергали сухому измельчению. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и тщательно смешивали с гранулами. Полученные в результате общие смешанные гранулы прессовали в таблетки.

Экспериментальный пример 1: Испытание на растворимость

Скорости растворения таблеток Примеров с 1 по 4 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому IV Китайской фармакопеи (редакция 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды для растворения 1000 мл 0,5% водного раствора додецилсульфата натрия (SDS), при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Результаты показывают, что растворение соединения А в Примерах с 1 по 4 является полным. Результаты растворения представлены в Таблице 2.

Примеры с 5 по 6

(S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (далее называемый соединением А), лактозу, микрокристаллическую целлюлоза и кроскармеллозу натрия взвешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 3, затем подвергали влажной грануляции с помощью гранулятора с высокой скоростью сдвига, используя в качестве связующего водный раствор поливинилпирролидона K30, водный раствор предварительно желатинированного крахмала и водный раствор гидроксипропилцеллюлозы SSL, соответственно. Влажный и мягкий материал подвергали мокрому измельчению и сушили, после этого сухие гранулы (содержание влаги менее 3%) подвергали сухому измельчению. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и тщательно смешивали с гранулами. Полученные в результате общие смешанные гранулы прессовали в таблетки.

Экспериментальный пример 2: Испытание на растворимость

Скорости растворения таблеток Примеров 2, 5 и 6 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому IV Китайской фармакопеи (редакция 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды для растворения 1000 мл 0,5% водного раствора додецилсульфата натрия (SDS), при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Результаты показывают, что растворение соединения А в Примере 5 является неполным; растворение соединения А в Примере 6 является полным. Результаты растворения представлены в Таблице 4.

Примеры с 7 по 8

(S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (далее называемый соединением А), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия или карбоксиметилкрахмал натрия или гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения взвешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 5, затем подвергали влажной грануляции с помощью гранулятора с высокой скоростью сдвига, используя водный раствор гидроксипропилцеллюлозы SSL в качестве связующего. Влажный и мягкий материал подвергали мокрому измельчению и сушили, после этого сухие гранулы (содержание влаги менее 3%) подвергали сухому измельчению. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и тщательно смешивали с гранулами. Полученные в результате общие смешанные гранулы прессовали в таблетки.

Экспериментальный пример 3: Испытание на растворимость

Скорости растворения таблеток Примеров с 6 по 8 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому IV Китайской фармакопеи (редакция 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды для растворения 1000 мл 0,5% водного раствора додецилсульфата натрия (SDS), при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Результаты показывают, что растворение соединения А в Примерах 6 и 7 является полным; растворение соединения А в Примере 8 является неполным. Результаты растворения представлены в Таблице 6.

Экспериментальный пример 4: Исследование совместимости

Путем исследования совместимости вспомогательных материалов было обнаружено, что при использовании в качестве связующего повидонов родственные примеси могут значительно возрастать, что свидетельствует о плохой совместимости между повидонами и лекарственным препаратом. В то же время в случае использования гидроксипропилцеллюлозы стабильность была высокой.

1. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения рака предстательной железы, содержащая (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в качестве активного ингредиента и гидроксипропилцеллюлозу, которая присутствует в количестве от 0,5 до 10 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гидроксипропилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилцеллюлозу SSL.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гидроксипропилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилцеллюлозу SL.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит наполнитель, где наполнитель является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы и предварительно желатинированного крахмала.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где наполнитель выбран из группы, состоящей из лактозы и микрокристаллической целлюлозы.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит разрыхлитель, где разрыхлитель является одним или более из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где разрыхлитель представляет собой один или более из кроскармеллозы натрия и карбоксиметилкрахмала натрия.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит смазывающее вещество, где смазывающее вещество является одним или более из стеарата магния, стеариновой кислоты и бегената глицерина.

9. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8, где способ включает стадии грануляции с высоким усилием сдвига в смесителе, одностадийную грануляцию в кипящем слое или прямое таблетирование.

10. Способ по п. 9, где способ включает стадии таблетирования или заполнения капсул после смешивания и грануляции.

11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8 при приготовлении лекарственного препарата для лечения и предупреждения рака предстательной железы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к антителу или его функциональному фрагменту, которые специфически связываются с человеческим лигандом 1 программируемой гибели клеток (PD-L1), а также к содержащей его композиции.

Изобретение относится к биотехнологии. Описан рекомбинантный вирусный вектор для лечения и предотвращения рака.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу или фрагменту антитела, специфически связывающемуся с эпитопом внеклеточного домена CD269, а также к содержащему его конъюгату и композиции.

Изобретение относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK).

Изобретение относиться к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациента со злокачественным новообразованием. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена (TG02) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с лучевой терапией, где общая доза радиации, которую получает пациент, составляет от 0,01 Гр до 100 Гр.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, В соединении формулы (I): 1 или 2 из T1, T2, T3 и T4 представляют собой N, при этом остальные независимо представляют собой CH; каждый R1 независимо выбран из H, галогена, NH2 или C1-3алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R; каждый R2 независимо выбран из H, галогена или C1-3алкила; n выбран из 0 и 1; m выбран из 0, 1 и 2; кольцо A выбрано из 5-10-членного гетероарила; каждый «гетеро» в 5-10-членном гетероариле независимо выбран из N, S и NH; число гетероатомов или гетероатомных групп в 5-10-членном гетероариле независимо выбрано из 1, 2 и 3; кольцо B выбрано из фенила и 5-6-членного гетероарила; каждый «гетеро» в 5-6-членном гетероариле независимо выбран из N, O и S; число гетероатомов или гетероатомных групп в 5-6-членном гетероариле независимо выбрано из 1 и 2; R выбран из F, Cl, Br и I.

Изобретение относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, диастереомеру или стереоизомеру, где Cредство выбирают из группы, состоящей из цитостатического средства, цитотоксического средства и производного любого из вышеприведенных, Спейсер отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из и , n равен 0, X представляет собой незамещенный 6-членный арил, Y отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из незамещенного C1-C6 алкилена, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, C(O)-O- и -O-C(O)-, R1 отсутствует или представляет собой незамещенный C1-C18 алкилен или R1 имеет следующую формулу: R2 выбирают из группы, состоящей из -H и незамещенного C1-C12 алкила, каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо представляет собой -H, галоген или -NO2, PBG представляет собой незамещенную малеимидную группу, при этом, когда Спейсер отсутствует, Средство связано с азотом, примыкающим к Спейсеру посредством двойной связи, и где по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3 и Z4 не является Н.

Изобретение относится к области медицины, а именно к противоопухолевым лекарственным средствам для перорального применения. Предлагаемое средство в форме таблетки содержит метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина и вспомогательные вещества: крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, магния карбонат и лимонную кислоту, при определенном количественном соотношении.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен способ лечения рака, предусматривающий проведение комбинированной терапии, которая включает агонист ОХ40 и агонист 4-1ВВ.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу против подобного Fc-рецептору белка 5 (FcRH5). Также раскрыты нуклеиновая кислота, кодирующая указанное антитело, вектор и клетка-хозяин, экспрессирующие указанное антитело, иммуноконъюгат, композиция и набор, содержащие указанное антитело.
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первый объект представляет собой композицию для местного вагинального применения для лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки, представляющую собой вязкий полупрозрачный гель, содержащий 2,00 мас.% имиквимода, 0,01 мас.% L-тироксина, 0,05 мас.% молочной кислоты, 0,05 мас.% аскорбиновой кислоты, 6,00 мас.% оксипропилметилцеллюлозы и воду очищенную.
Наверх