Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I: является пирролидиноном, оксазолидиноном, имидазолидиноном, дигидротриазолоном, пиперидиноном, тетрагидропиримидиноном, морфолиноном, оксазинаноном, пиперазиноном, тиоморфолиноном, тиазинан-диоксидом, пиридиноном, пиридазиноном, оксазепаноном, диазепаноном, диазабицикло[3.1.1]гептаноном, диазабицикло[3.2.1]октаноном, диазабицикло[3.2.2]нонаноном или оксаазабицикло[3.2.1]октаноном, где каждое кольцо, представленное , содержит альфа карбонил по отношению к атому азота, который соединяет кольцо с остовом с образованием циклического амида; кольцо X является фенилом, 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, конденсированным 9-10-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, или конденсированным 9-10-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы; Z является N или CН; значения Ra, R1, R2, R3, R4 и p такие, как определены в формуле изобретения. Также предложены фармацевтическая композиция, способ ингибирования IRAK и способ лечения IRAK-опосредованного нарушения. Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении IRAK и могут быть использованы для лечения IRAK-опосредованного нарушения. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 234 пр.
Родственные заявки
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 62/220,307, поданной 18 сентября 2015 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством отсылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] В настоящем изобретении предложены соединения Формулы (I) в качестве ингибиторов IRAK и их применение при лечении рака и других заболеваний, связанных со сверхэкспрессией IRAK, в том числе ревматоидного артрита, системной красной волчанки или волчаночного нефрита.
Уровень техники
[0003] Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевые роли во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В особенности, протеинкиназы и липидкиназы участвуют в сигнальных событиях, которые регулируют активацию, рост, дифференцировку и выживание клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. Обычно протеинкиназы подразделяются на две группы: киназы, которые избирательно фосфорилируют остатки тирозина, и киназы, которые избирательно фосфорилируют остатки серина и/или треонина.
[0004] Киназы являются важными терапевтическими мишенями при разработке противовоспалительных лекарственных средств (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), например киназы, которые участвуют в регуляции адаптивного и врожденного иммунных ответов. Киназами-мишенями, представляющими особый интерес, являются представители семейства IRAK.
[0005] Ассоциированные с рецептором интерлейкина-1 киназы (IRAK) играют важную роль при участии в регуляции внутриклеточных сигнальных сетей, регулирующих воспаление (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). Киназы IRAK экспрессируются во многих типах клеток и могут опосредовать передачу сигналов от различных клеточных рецепторов, в том числе толл-подобных рецепторов (TLR). Считается, что IRAK4 является первой протеинкиназой, активируемой после рецептора интерлейкина-1 (IL-1) и всех толл-подобных рецепторов (TLR), кроме TLR3, и инициирует сигнализацию во врожденной иммунной системе посредством быстрой активации IRAK1 и более медленной активации IRAK2. Впервые IRAK1 обнаружили при биохимической очистке активности IL-1-зависимой киназы, которая образует коиммунопреципитат с рецептором IL-1 1-го типа (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2 обнаружили при поиске последовательностей, гомологичных IRAK1, в базе данных человеческих маркерных экспрессируемых (EST) последовательностей (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (также называемую IRAKM) обнаружили при использовании мышиной последовательности EST, кодирующей полипептид со значимой гомологией к IRAK1, для скрининга библиотеки кДНК активированных фитогемагглютинином лейкоцитов периферической крови (PBL) человека (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274 (27): 19403-10). IRAK4 обнаружили при поиске в базе данных IRAK-подобных последовательностей и ПЦР универсальной библиотеки кДНК (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (8):5567-5572).
[0006] Мыши, которые экспрессируют каталитически неактивный мутант IRAK4 вместо киназы дикого типа, абсолютно устойчивы к септическому шоку, вызванному несколькими агонистами TLR, и имеют дефектный ответ на IL-1. Дети с отсутствием активности IRAK4 вследствие генетического нарушения, страдают рецидивирующей инфекцией, вызванной пиогенными бактериями. По-видимому, IRAK-зависимые TLR-рецепторы и рецепторы IL-1 жизненно важны для иммунитета детей от некоторых пиогенных бактерий, но играют неопределенную роль в защитном иммунитете против большинства инфекций у взрослых. Таким образом, ингибиторы IRAK4 могут применяться для лечения хронических воспалительных заболеваний у взрослых, не делая их слишком восприимчивыми к бактериальным и вирусным инфекциям (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Были разработаны мощные ингибиторы IRAK4 (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1 важна для TLR7-опосредованной и TLR9-опосредованной активации IRF7 и продукции интерферона-альфа (IFN-α), что дает основания предполагать, что ингибиторы IRAK1 могут применяться для лечения системной красной волчанки (СКВ). IRAK2 активируется после IRAK4 и играет роль в продукции провоспалительных цитокинов. Таким образом, ингибиторы IRAK2 могут применяться при воспалительных заболеваниях.
Сущность изобретения
[0007] В одном аспекте изобретения предложены соединения Формулы (I):
и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли, гидраты и стереоизомеры, где Кольцо X, Z, R, R1, R2, R3, R4, Ra и p определены ниже и описаны в вариантах осуществления.
[0008] В другом аспекте изобретения предложены соединения Формулы (I), которые подходят для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с IRAK. В другом аспекте изобретения предложены соединения, которые способны модулировать, в особенности ингибировать, активность или функцию IRAK при заболеваниях у млекопитающих, в особенности у людей.
[0009] Согласно другому аспекту изобретения предложены способы лечения и/или профилактики нарушений, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, болезней почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, подвижности сперматозоидов, низкого уровня эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
[0010] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены соединения Формулы (I), которые являются селективными в отношении IRAK-4 и/или IRAK-1.
[0011] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены соединения Формулы (I), которые являются селективными в отношении IRAK-4 и IRAK-1.
Подробное описание некоторых вариантов осуществления
1. Общее описание соединений согласно изобретению
[0012] В некоторых аспектах настоящего изобретения предложены ингибиторы IRAK. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль, где каждая переменная определена и описана в настоящей заявке.
2. Соединения и определения
[0013] Соединения настоящего изобретения включают соединения, описанные в общем выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и типами, раскрытыми в настоящей заявке. При использовании в настоящем описании должны применяться следующие определения, если не указано иное. В рамках настоящего изобретения химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей химических элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, все содержание которых настоящим включено посредством отсылки.
[0014] Термин "алифатический" или "алифатическая группа" при использовании в настоящем описании означает нормальную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также указан в настоящей заявке как "карбоцикл" "циклоалифатический" или "циклоалкил"), который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах осуществления "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому C3-C6 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Примерами алифатических групп являются линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C1-C8 алкильные, C2-C8 алкенильные, C2-C8 алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
[0015] Термин "низший алкил" относится к C1-4 нормальной или разветвленной алкильной группе. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
[0016] Термин "низший галогеналкил" относится к C1-4 нормальной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена.
[0017] Термин "гетероатом" означает один или более из кислорода, серы, азота или фосфора (в том числе любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизированную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
[0018] Термин "ненасыщенный" при использовании в настоящем описании означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности.
[0019] При использовании в настоящем описании термин "бивалентная C1-8 (или C1-6), насыщенная или ненасыщенная, нормальная или разветвленная углеводородная цепь" относится к бивалентной алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой цепям, которые являются нормальными или разветвленными, как определено в настоящей заявке.
[0020] Термин "алкилен" относится к бивалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" является полиметиленовой группой, т.е. -(CH2)n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь является полиметиленовой группой, в которой один или более метиленовых атомов водорода заменены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.
[0021] Термин "алкенилен" относится к бивалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь является полиметиленовой группой, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода заменены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.
[0022] Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.
[0023] Термин "арил", используемый отдельно или в качестве части более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклической и бициклической кольцевым системам, содержащим в общей сложности пять-четырнадцать членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит три-семь членов кольца. Термин "арил" используется попеременно с термином "арильное кольцо". В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "арил" относится к ароматической кольцевой системе. Примерами арильных групп являются фенил, бифенил, нафтил, антрацил и т.п., которые необязательно включают один или более заместителей. Также в рамки термина "арил", который используется в настоящей заявке, включена группа, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п.
[0024] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые отдельно или в качестве части более крупной группы, например "гетероаралкила" или "гетероаралкокси", относятся к группам, содержащим 5-10 атомов в кольце, предпочтительно 5, 6 или 9 атомов в кольце; имеющим 6, 10 или 14 π-электронов, распределенных в циклической структуре; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую форму кватернизированного основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения перечисленными, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-" при использовании в настоящем описании также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или более арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находятся на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин "гетероарил" используется попеременно с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", где любой из указанных терминов включает кольца, которые необязательно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.
[0025] При использовании в настоящем описании термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются попеременно и относятся к стабильной 5-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая является насыщенной или частично ненасыщенной и содержит, в дополнение к атомам углерода, один или более, предпочтительно один-четыре, гетероатома, как определено выше. В случае использования в отношении атома кольца гетероцикла, термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот является N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
[0026] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре, при этом любой из атомов в кольце может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая часть" и "гетероциклический радикал" используются в настоящей заявке попеременно, и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо сконденсировано с одним или более арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, которая замещена гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными.
[0027] При использовании в настоящем описании термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевой группе, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Предполагается, что термин "частично ненасыщенный" охватывает кольца, имеющие множество сайтов ненасыщенности, но не включает арильные или гетероарильные группы, определенные в настоящей заявке.
[0028] Как описано в настоящей заявке, некоторые соединения согласно изобретению содержат "необязательно замещенные группы". Обычно термин "замещенный", которому предшествует или не предшествует термин "необязательно", означает, что один или более водородов указанной группы заменены подходящим заместителем. "Замещенный" относится к одному или более водородам, которые являются явными или подразумеваются на основе структуры (например, относится, по меньшей мере, к ; и относится, по меньшей мере, к , , или . Если не указано иное, "необязательно замещенная группа" имеет подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и, когда больше одного положения в той или иной структуре замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители являются одинаковыми или отличаются в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренных в настоящем изобретении, являются предпочтительно такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин "стабильный" при использовании в настоящем описании относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий, которые обеспечивают их получение, обнаружение и, в некоторых вариантах осуществления, их выделение, очистку и применение для одной или более целей, раскрытых в настоящей заявке.
[0029] Подходящими моновалентными заместителями на замещаемом атоме углерода "необязательно замещенной группы" независимо являются: дейтерий; галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, которые необязательно замещены R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который необязательно замещен R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил, который необязательно замещен R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 нормальный или разветвленный алкилен)O-N(R°)2; или -(C1-4 нормальный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° необязательно замещен, как определено ниже, и независимо является водородом, C1-6 алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членным гетероарильным кольцом) или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным, или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на определение выше, два независимых случая R°, вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное, как определено ниже.
[0030] Подходящими моновалентными заместителями на R° (или кольце, образованном при объединении двух независимых случаев R° вместе с их промежуточными атомами) независимо являются: дейтерий, галоген, -(CH2)0-2R•, -(галогенR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(галогенR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR•2, -NO2, -SiR•3, -OSiR•3, -C(O)SR•, -(C1-4 нормальный или разветвленный алкилен)C(O)OR• или -SSR•, где каждый R• не замещен или, в тех случаях, когда ему предшествует "галоген", замещен только одним или более галогенами и независимо выбран из C1-4 алифатического, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода в R° включают =O и =S.
[0031] Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода "необязательно замещенной группы" включают следующее: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O C(R*2))2-O- или -S(C(R*2))2-S-, где каждый независимый случай R* выбран из водорода, C1-6 алифатического, которое замещено, как определено ниже, или 5-6-членного насыщенного, незамещенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны со смежными замещаемыми углеродами "необязательно замещенной группы", включают: -O(CR*2)2-3O-, где каждый независимый случай R* выбран из водорода, C1-6 алифатического, которое необязательно замещено, как определено ниже, или 5-6-членного насыщенного, незамещенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0032] Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -R•, (галогенR•), О, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR•2 или -NO2, где каждый R• не замещен или, в случае, когда ему предшествует "галоген", замещен только одним или более галогенами и независимо является C1-4 алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0033] Подходящие заместители на замещаемом азоте "необязательно замещенной группы" включают -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо является водородом, C1-6 алифатическим, которое необязательно замещено, как определено ниже, незамещенным -OPh или 5-6-членным насыщенным, незамещенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на определение выше, два независимых случая R†, объединеных вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют незамещенное 3-12-членное, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0034] Подходящими заместителями на алифатической группе R† независимо являются галоген, -R•, (галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR•2 или NO2, где каждый R• не замещен или, в случаях, когда ему предшествует "галоген", замещен только одним или более галогенами и независимо является C1-4 алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0035] В некоторых вариантах осуществления термины "необязательно замещенный", "необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенный карбоциклический", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероциклический" и любая другая необязательно замещенная группа при использовании в настоящем описании относятся к группам, которые замещены или не замещены с независимой заменой одного, двух или трех или более атомов водорода на них типичными заместителями, включающими, без ограничения перечисленными:
-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,
-OH, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, защищенный амино, -NH алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклический, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,
-O- алкил, -O- алкенил, -O- алкинил, -O-циклоалкил, -O- арил, -O- гетероарил, -O- гетероциклический,
-C(O)- алкил, -C(O)- алкенил, -C(O)- алкинил, -C(O)- карбоциклил, -C(O)- арил, -C(O)- гетероарил, -C(O)- гетероциклил,
-CONH2, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,
-OCO2- алкил, -OCO2- алкенил, -OCO2- алкинил, -OCO2- карбоциклил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклил, -OCONH2, -OCONH- алкил, -OCONH- алкенил, -OCONH- алкинил, -OCONH-карбоциклил, -OCONH- арил, -OCONH- гетероарил, -OCONH-гетероциклил,
-NHC(O)- алкил, -NHC(O)- алкенил, -NHC(O)- алкинил, -NHC(O)- карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO2-алкил, -NHCO2-алкенил, -NHCO2-алкинил, -NHCO2- карбоциклил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- алкил, -NHC(O)NH- алкенил, -NHC(O)NH- алкенил, -NHC(O)NH- карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- алкил, -NHC(S)NH- алкенил, -NHC(S)NH- алкинил, -NHC(S)NH- карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- алкил, -NHC(NH)NH- алкенил, -NHC(NH)NH- алкенил, -NHC(NH)NH- карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)- алкил, -NHC(NH)- алкенил, -NHC(NH)- алкенил, -NHC(NH)- карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,
- C(NH)NH- алкил, -C(NH)NH- алкенил, -C(NH)NH- алкинил, -C(NH)NH- карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,
-S(O)- алкил, -S(O)- алкенил, -S(O)- алкинил, -S(O)- карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил-SO2NH2, -SO2NH- алкил, -SO2NH- алкенил, -SO2NH- алкинил, -SO2NH-карбоциклил, -SO2NH- арил, -SO2NH- гетероарил, -SO2NH- гетероциклил,
-NHSO2- алкил, -NHSO2- алкенил, -NHSO2- алкинил, -NHSO2- карбоциклил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклил,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-моно-, ди- или три-алкил-силил,
-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклический, -гетероциклический, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S- алкил, -S- алкенил, -S- алкинил, -S- карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил или метилтиометил.
[0036] При использовании в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, в рамках обоснованного медицинского суждения, подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением выгоды/риска. Фармацевтически приемлемые соли известны в уровне техники. Например, S. M. Berge с соавт. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в публикации J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящую заявку посредством отсылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислот являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других методов, применяемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.
[0037] Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкила)4. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, образованные с использованием таких противоионов, как галоген-ион, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
[0038] Если не указано иное, подразумевается, что структуры, представленные в настоящей заявке, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, Z и E изомеры двойной связи, и Z и E конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений включены в объем изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений изобретения включены в объем изобретения. Например, в изобретении рассматриваются таутомеры следующих формул, при условии соблюдения валентности и/или удовлетворения других химических требований:
[0039] Кроме того, если не указано иное, также подразумевается, что структуры, представленные в настоящей заявке, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, включающие замену водорода дейтерием или тритием, или замену углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления группа включает один или более атомов дейтерия.
[0040] Кроме того, также предполагается, что соединение формулы I включает соответствующие изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I идентична такому соединению за исключением того, что один или более атомов соединения были заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которые отличается от атомной массы или массового числа атома, который обычно присутствует. Примеры изотопов, которые легко доступны в продаже и которые могут быть включены в соединение формулы I с помощью известных методов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или более вышеуказанных изотопов и/или других изотопов других атомов, включено в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может применяться различными полезными способами. Например, изотопно-меченное соединение формулы I, в которое, например, был введен радиоизотоп, такой как 3H или 14C, подходит в качестве лекарственного средства и/или для анализа распределения субстрата в ткани. Такие радиоизотопы, т.е. тритий (3H) и углерод-14 (14C), являются наиболее предпочтительными вследствие простого получения и превосходной возможности обнаружения. Введение более тяжелых изотопов, например дейтерия (2H), в соединение формулы I обеспечивает терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности такого изотопно-меченного соединения. Более высокая метаболическая стабильность выражается непосредственно в увеличении периода полувыведения in vivo или более низких дозах, которые в большинстве обстоятельств будут представлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I обычно можно получать с применением методик, раскрытых в схемах синтеза и соответствующем описании, в разделе примеров и в препаративной части настоящего текста, посредством замены не меченного изотопом реагента легко доступным изотопно-меченным реагентом.
[0041] Дейтерий (2H) также может быть введен в соединение формулы I с целью контроля окислительного метаболизма соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект является изменением скорости химической реакции, которое происходит в результате обмена изотопными ядрами, который, в свою очередь, вызван изменением энергий основного состояния, необходимым для образования ковалентной связи после такого изотопного обмена. Обмен более тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, таким образом, вызывает снижение скорости ограничивающего скорость разрыва связи. Если разрыв связи происходит в или вблизи области седловой точки вдоль координаты реакции образования множества продуктов, то отношения распределения продуктов могут быть существенно изменены. Для пояснения: если дейтерий связан с атомом углерода в необменном положении, то различие в скорости kM/kD=2-7 является обычным. Если такое различие в скорости успешно применяется к соединению формулы I, которое чувствительно к окислению, профиль такого соединения in vivo может быть существенно изменен, что приведет к улучшению фармакокинетических свойств.
[0042] При исследовании и разработке терапевтических средств, специалист в данной области сумеет оптимизировать фармакокинетические параметры с сохранением требуемых свойств in vitro. Разумно предполагать, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями восприимчивы к окислительному метаболизму. Анализы in vitro с микросомальными ферментами печени, доступные в настоящее время, предоставляют ценную информацию о протекании окислительного метаболизма данного типа, что, в свою очередь, дает возможность рационального дизайна дейтерированных соединений формулы I с улучшенной стабильностью вследствие устойчивости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают существенные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, которые можно выражать количественно в увеличении периода полувыведения in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площади под кривой зависимости доза-эффект (AUC) и F; а также в сниженном клиренсе, дозе и материальных затратах.
[0043] Для иллюстрации представленного выше: соединение формулы I, которое имеет множество потенциальных сайтов воздействия окислительного метаболизма, например бензиловые атомы водорода и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют атомами дейтерия, при этом некоторые, большинство или все такие атомы водорода заменяются атомами дейтерия. Определение периода полувыведения обеспечивают благоприятное и точное определение степени, в которой было улучшено повышение устойчивости к окислительному метаболизму. Таким образом, определяется, что период полувыведения исходного соединения может быть увеличен до 100% в результате дейтерий-водородного обмена данного типа.
[0044] Дейтерий-водородный обмен в соединении формулы I также можно использовать для достижения благоприятной модификации спектра метаболитов исходного соединения, чтобы уменьшить или устранить образование нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит образуется в результате окислительного расщепления углерод-водородной (C-H) связи, можно обоснованно предполагать, что дейтерированный аналог значительно уменьшит или устранит образование нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является лимитирующей стадией. Дополнительную информацию по уровню техники в отношении дейтерий-водородного обмена можно найти, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[0045] При использовании в настоящей заявке термин "модулятор" определяется как соединение, которое связывается с и/или ингибирует мишень с измеримой аффинностью. В некоторых вариантах осуществления модулятор имеет IC50 и/или константу связывания меньше чем приблизительно 50 мкМ, меньше чем приблизительно 1 мкМ, меньше чем приблизительно 500 нМ, меньше чем приблизительно 100 нМ или меньше чем приблизительно 10 нМ.
[0046] Термины "измеримая аффинность" и "измеримо ингибирует" при использовании в настоящем описании означают измеримое изменение активности IRAK между образцом, включающим соединение настоящего изобретения или его композицию и IRAK, и эквивалентным образцом, включающим IRAK без указанного соединения или его композиции.
[0047] Комбинации заместителей и переменных, предусмотренных в настоящем изобретении, являются только такими, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин "стабильный" при использовании в настоящем описании относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью, чтобы обеспечивать производство, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы их можно было применять в целях, подробно описанных в настоящей заявке (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).
[0048] Перечисление списка химических групп в любом определении переменной в настоящем описании включает определения такой переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Перечисление варианта осуществления для переменной в настоящем описании включает такой вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
3. Описание примерных соединений
[0049] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложено соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
является 3-7-членным азотсодержащим гетероциклическим или гетероарильным кольцом, содержащим 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый Ra независимо является -R, галогеном, -галогеналкилом, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
Кольцо X является C3-10 арилом; 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; конденсированным C3-10 арильным, конденсированным 5-10-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, конденсированным 5-10 членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или конденсированным 5-10-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждым из которых необязательно замещен;
R1 является -R, галогеном, -галогеналкилом, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R2 является -R, галогеном, -галогеналкилом, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R3 является -R или -галогеналкилом;
R4 является -R, галогеном, -галогеналкилом, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
Z является N или CR;
каждый R независимо является водородом, C1-6 алифатическим, C3-10 арильным, 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, 3-7 членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено; или
две группы R на одном и том же атоме объединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C3-10 арильного, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено;
и
p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где в тех случаях, когда Кольцо X является фенилом, Z является N, R1 является , R2 является H, R3 является н-пропилом, и R4 является H, то тогда не является .
[0050] В некоторых вариантах осуществления является пирролидином, оксазолидином, имидазолидином, дигидротриазолом, пиперидином, тетрагидропиримидином, морфолином, оксазинаном, пиперазином, тиоморфолином, тиазинана диоксидом, пиридином, пиридазином, оксазепаном, диазепаном, диазабицикло[3.1.1]гептаном, диазабицикло[3.2.1]октаном, диазабицикло[3.2.2]нонаном или оксаазабицикло[3.2.1]октаном.
[0051] В некоторых вариантах осуществления является пирролидиноном, оксазолидиноном, имидазолидиноном, дигидротриазолоном, пиперидиноном, тетрагидропиримидиноном, морфолиноном, оксазинаноном, пиперазиноном, тиоморфолиноном, тиазинана диоксидом, пиридиноном, пиридазиноном, оксазепаноном, диазепаноном, диазабицикло[3.1.1]гептаноном, диазабицикло[3.2.1]октаноном, диазабицикло[3.2.2]нонаноном или оксаазабицикло[3.2.1]октаноном.
[0052] В некоторых вариантах осуществления является , где Y является O, S, SO2, SO, NR или C(R)2; m равно 0, 1, 2 или 3; и n равно 0, 1, 2 или 3.
[0053] В некоторых вариантах осуществления Y является O, NR или C(R)2. В некоторых вариантах осуществления Y является O. В некоторых вариантах осуществления Y является NR. В некоторых вариантах осуществления Y является NH. В некоторых вариантах осуществления Y является C(R)2. В некоторых вариантах осуществления Y является CH2.
[0054] В некоторых вариантах осуществления кольцо выбрано из:
[0055] В некоторых вариантах осуществления кольцо выбрано из:
[0056] В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является необязательно замещенным C3-10 арилом. В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является необязательно замещенным 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является необязательно замещенным конденсированным C3-10 арилом. В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является необязательно замещенным конденсированным 5-10-членным, насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом. В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является необязательно замещенным конденсированным 5-10-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является необязательно замещенным конденсированным 5-10-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0057] В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является фенилом, нафтилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, адамантантилом, циклооктилом, [3.3.0]бициклооктанилом, [4.3.0]бициклононанилом, [4.4.0]бициклодеканилом, [2.2.2]бициклооктанилом, флуоренилом, инданилом, тетрагидронафтилом, акридинилом, азоцинилом, бензимидазолилом, бензофуранилом, бензотиофуранилом, бензотиофенилом, бензоксазолилом, бензтиазолилом, бензтриазолилом, бензтетразолилом, бензизоксазолилом, бензизотиазолилом, бензимидазолинилом, карбазолилом, NH-карбазолилом, карболинилом, хроманилом, хроменилом, циннолинилом, декагидрохинолинилом, 2H,6H-1,5,2-дитиазинилом, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофураном, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, 1H-индазолилом, индоленилом, индолинилом, индолизинилом, индолилом, 3H-индолилом, изоиндолинилом, изоиндоленилом, изобензофуранилом, изохроманилом, изоиндазолилом, изоиндолинилом, изоиндолилом, изохинолинилом, изотиазолилом, изоксазолилом, морфолинилом, нафтиридинилом, октагидроизохинолинилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом; 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, фенантридинилом, фенантролинилом, феназинилом, фенотиазинилом, феноксатиинилом, феноксазинилом, фталазинилом, пиперазинилом, пиперидинилом, птеридинилом, пуринилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пиридооксазолом, пиридоимидазолом, пиридотиазолом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, хиназолинилом, хинолинилом, 4H-хинолизинилом, хиноксалинилом, хинуклидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидроизохинолинилом, тетрагидрохинолинилом, 6H-1,2,5-тиадиазинилом, 1,2,3-тиадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом, тиантренилом, тиазолилом, тиенилом, тиенотиазолилом, тиенооксазолилом, тиеноимидазолилом, тиофенилом, триазинилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом, 1,3,4-триазолилом, оксетанилом, азетидинилом или ксантенилом; каждый из которых необязательно замещен.
[0058] В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является необязательно замещенным C3-10 арилом; необязательно замещенным 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; необязательно замещенным конденсированным C3-10 арилом; или необязательно замещенным конденсированным 5-10-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0059] В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является фенилом, бензимидазолилом, бензофуранилом, бензотиофуранилом, бензотиофенилом, бензоксазолилом, бензтиазолилом, бензтриазолилом, бензтетразолилом, бензизоксазолилом, бензизотиазолилом, бензимидазолинилом, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, 1H-индазолилом, индоленилом, индолинилом, индолизинилом, индолилом, 3H-индолилом, изоиндолинилом, изоиндоленилом, изобензофуранилом, изоиндазолилом, изоиндолинилом, изоиндолилом, изохинолинилом, изотиазолилом, изоксазолилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом; 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пиридооксазолом, пиридоимидазолом, пиридотиазолом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, хиназолинилом, хинолинилом, 4H-хинолизинилом, хиноксалинилом, тетразолом, триазинилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом или 1,3,4-триазолилом; каждый из которых необязательно замещен.
[0060] В некоторых вариантах осуществления Кольцо X является фенилом, бензимидазолилом, бензофуранилом, бензотиофуранилом, бензотиофенилом, 1H-индазолилом, изобензофуранилом, изоксазолилом, пиразинилом, пиразолилом, пиридинилом, пиридилом или тетразолом; каждый из которых необязательно замещен.
[0061] В некоторых вариантах осуществления Кольцо X выбрано из:
[0062] В некоторых вариантах осуществления Кольцо X выбрано из:
[0063] В некоторых вариантах осуществления R3 является -R.
[0064] В некоторых вариантах осуществления R3 является C1-6 алифатическим, C3-10 арильным, 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено.
[0065] В некоторых вариантах осуществления R3 является C1-6 алифатическим, 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, или 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено.
[0066] В некоторых вариантах осуществления R3 является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, н-бутилом, в-бутилом, т-бутилом, нормальным или разветвленным пентилом, нормальным или разветвленным гексилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, пиперазинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, пирролидиноном, тетрагидротиофена диоксидом или тетрагидротиопиран-диоксидом; каждый из которых необязательно замещен.
[0067] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из:
[0068] В некоторых вариантах осуществления R3 является
[0069] В некоторых вариантах осуществления R4 является -R, галогеном, -галогеналкилом, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[0070] В некоторых вариантах осуществления R4 является -R, -CN, галогеном или -OR.
[0071] В некоторых вариантах осуществления R4 является -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -OCD3, -OCHF2, -CN,
[0072] В некоторых вариантах осуществления Z является N.
[0073] В некоторых вариантах осуществления Z является CR. В некоторых вариантах осуществления Z является CH.
[0074] В некоторых вариантах осуществления каждый из Кольца X, Z, R, R1, R2, R3, R4, Ra и p являются такими, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше, и в настоящей заявке, отдельно или в комбинации.
[0075] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-a:
I-a;
[0076] или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Кольца X, Z, R1, R2, R3, R4, Ra и p являются такими, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше, и в настоящей заявке, отдельно или в комбинации.
[0077] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-b,
I-b;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Кольца X, R1, R2, R3, R4, Ra и p являются такими, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше, и в настоящей заявке, отдельно или в комбинации.
[0078] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-c,
I-c;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждое Кольцо X, R1, R2, R3, R4, Ra, Y, n, m и p являются такими, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше, и в настоящей заявке, отдельно или в комбинации.
[0079] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-d,
I-d;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, Ra и p являются такими, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше, и в настоящей заявке, отдельно или в комбинации.
[0080] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-e,
I-e;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Кольца X, R1, R2, R3, R4, Ra и p являются такими, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше, и в настоящей заявке, отдельно или в комбинации.
[0081] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы I-f,
I-f;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Кольца X, R1, R2, R4, Ra и p являются такими, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше, и в настоящей заявке, отдельно или в комбинации.
[0082] В некоторых вариантах осуществления изобретения предложено соединение, выбранное из Таблицы 1:
Таблица 1
[0083] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из соединений, представленных выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
[0084] Различные изображения структур могут содержать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Средним специалистам в данной области известно, что подразумевается, что такие изображения указывают, что гетероатом присоединен к водороду (например, под подразумевается ).
[0085] В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения были синтезированы в соответствии со схемами, представленными в Примерах ниже.
4. Применения, изготовление лекарственных форм и введение
Фармацевтически приемлемые композиции
[0086] Согласно другому варианту осуществления в изобретении предложена композиция, включающая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или растворитель. Количество соединения в композициях настоящего изобретения является таким, которое является эффективным для измеримого ингибирования IRAK или его мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления количество соединения в композициях настоящего изобретения является таким, которое является эффективным для измеримого ингибирования IRAK или его мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления композиция настоящего изобретения изготовлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.
[0087] Термин "пациент" или "субъект" при использовании в настоящем описании означает животного, предпочтительно млекопитающего, и наиболее предпочтительно человека.
[0088] Термин "фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или растворитель" относится к нетоксичному носителю, вспомогательному веществу или растворителю, которые не нарушают фармакологическую активность соединения, с которым они входят в состав лекарственной формы. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества или растворители, которые применяются в композициях настоящего изобретения, включают, без ограничения перечисленными, иониты, глинозем, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воска, блоксополимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
[0089] "Фармацевтически приемлемое производное" означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения настоящего изобретения, которое при введении реципиенту способно давать, прямо или косвенно, соединение настоящего изобретения или его ингибиторно активный метаболит или остаток.
[0090] Композиции настоящего изобретения вводят перорально, парентерально, в виде ингаляционного спрея, наружно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантируемого резервуара. Термин "парентеральный" при использовании в настоящем описании включает методы подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрисиновиальной, внутригрудинной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций настоящего изобретения включают водную или масляную суспензию. Такие суспензии изготавливают согласно способам, известным в уровне техники, при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые разбавители и растворители, которые применяются, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла стандартно применяют в качестве растворителя или суспензионной среды.
[0091] Для этой цели любое используемое нейтральное нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, могут применяться в производстве препаратов для инъекций, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Такие масляные растворы или суспензии также содержат длинноцепочечный спирт разбавитель или дисперсант, такой как карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие вещества, которые обычно используются в производстве фармацевтически приемлемых лекарственных форм, в том числе эмульсий и суспензий. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как серий Tween, Span, и другие эмульгирующие вещества или вещества, повышающие биодоступность, которые обычно используются при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также используются в производстве лекарственных форм.
[0092] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводят перорально в любой приемлемой для приема внутрь лекарственной форме. Примерами пероральных лекарственных форм являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае приема внутрь в форме капсул, применимые разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. В случае, когда для перорального применения требуются водные суспензии, действующее вещество объединяют с эмульгирующими и суспендирующими веществами. В случае необходимости также необязательно добавляют некоторые подсластители, ароматизаторы или красители.
[0093] В альтернативе фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения применяют в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть изготовлены путем смешивания средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0094] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения также применяют наружно, в особенности в тех случаях, когда цель лечения включает области или органы, легко доступные при наружном применении, включая заболевания глаз, кожи или нижних отделов кишечника. Подходящие лекарственные формы для наружного применения могут быть с легкостью изготовлены для любых таких областей или органов.
[0095] Наружное применение в нижних отделах кишечника может быть выполнено в форме ректального суппозитория (см. выше) или в форме подходящей микроклизмы. Также наружно применяют трансдермальные пластыри.
[0096] Для наружного применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции изготавливают в форме подходящей мази, содержащей действующий компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Примерами носителей для наружного применения настоящих соединений являются минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. В альтернативе предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть изготовлены в форме подходящего лосьона или крема, содержащих действующие компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, без ограничения перечисленными, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[0097] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения необязательно применяют в форме назального спрея или путем ингаляции. Такие композиции изготавливают согласно способам, известным в области фармацевтики, и изготавливают в форме растворов в растворе хлорида натрия, при использовании бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих веществ.
[0098] Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения изготавливают в форме для применения внутрь. Такие лекарственные формы можно принимать с едой или без. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения принимают без еды. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения принимают с едой.
[0099] Количество соединений настоящего изобретения, которые необязательно объединяют с материалами-носителями для получения композиции в стандартной лекарственной форме, изменяется в зависимости от подвергаемого лечению реципиента, конкретного способа введения. Предпочтительно предложенные композиции должны быть изготовлены в такой форме, чтобы доза 0,01-100 мг/кг массы тела/день соединения могла быть введена пациенту, получающему такие композиции.
[00100] Также следует понимать, что определенная доза и схема лечения для какого-либо конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включающих активность определенного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и решение лечащего врача, а также тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Количество соединения настоящего изобретения в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применения соединений и фармацевтически приемлемых композиций
[00101] Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего IRAK-связанным нарушением, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I и родственных формул.
[00102] Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где IRAK-ассоциированное нарушение является аутоиммунным нарушением или состоянием, связанным с гиперактивным иммунным ответом или раком. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения субъекта, страдающего от иммунорегуляторным нарушением, включающему введение указанному субъекту соединения формулы (I) и родственных формул в количестве, которое является эффективным для лечения указанного иммунорегуляторного нарушения.
[00103] Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где иммунорегуляторное нарушение является аутоиммунным или хроническим воспалительным заболеванием, выбранным из группы, состоящей из: аллергических заболеваний, бокового амиотрофического склероза (БАС), системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета 1-го типа, воспалительного заболевания кишечника, билиарного цирроза печени, увеита, рассеянного склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса и астмы.
[00104] Настоящее изобретение также относится к способу, где иммунорегуляторное нарушение является отторжением костного мозга или пересаженного органа или реакцией трансплантат против хозяина.
[00105] Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение выбрано из группы, состоящей из: трансплантации органов или тканей, реакций трансплантат против хозяина, вызванных трансплантацией, аутоиммунных синдромов, в том числе ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, системного склероза, миастении, диабета I типа, увеита, заднего увеита, аллергического энцефаломиелита, гломерулонефрита, постинфекционных аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматической лихорадки и постинфекционного гломерулонефрита, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний, псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита, экзематозного дерматита, себорейного дерматита, плоского лишая, пемфигуса, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангиоотека, васкулита, эритемы, кожной эозинофилии, красной волчанки, акне, гнездной алопеции, кератоконъюнктивита, весеннего конъюнктивита, увеита, ассоциированного с болезнью Бехчета, кератита, герпетического кератита, конической роговицы, эпителиальной дистрофии роговицы, бельма роговицы, глазного пемфигуса, язвы Мурена, склерита, офтальмопатии Грейвса, синдрома Фогта-Койанаги-Харада, саркоидоза, аллергии на пыльцу, обратимой обструктивной болезни дыхательных путей, бронхиальной астмы, аллергической астмы, эндогенной астмы, экзогенной астмы, пылевой астмы, хронической или застарелой астмы, поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей, бронхита, язвы желудка, повреждения сосудов, вызванных ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемических заболеваний кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, некротизирующего энтероколита, кишечных поражений, связанных с термическими ожогами, целиакий, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, язвенного колита, мигрени, ринита, экземы, интерстициального нефрита, синдрома Гудпасчера, гемолитико-уремического синдрома, диабетической нефропатии, множественного миозита, синдрома Гийена-Барре, болезни Меньера, полиневрита, множественного неврита, мононеврита, радикулопатии, гипертиреоза, Базедовой болезни, истинной эритроцитарной аплазии, апластической анемии, гипопластической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитоза, пернициозной анемии, мегалобластной анемии, анеритроплазии, остеопороза, саркоидоза, пневмофиброза, идиопатической интерстициальной пневмонии, дерматомиозита, лейкодермы, ихтиоза, фотоаллергической чувствительности, кожной Т-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, артериосклероза, атеросклероза, синдрома дуги аорты, узелкового полиартериита, миокардоза, склеродермии, гранулемы Вегенера, синдрома Шегрена, адипоза, эозинофильного фасциита, поражений десны, периодонта, альвеолярной кости, зубного цемента, гломерулонефрита, алопеции по мужскому типу или сенильной алопеции при предотвращении эпиляции или обеспечении прорастания волос и/или способствования развитию волос и росту волос, мышечной дистрофии, пиодермии и синдрома Сезари, болезни Аддисона, ишемического-реперфузионного повреждения органов, которое возникает при консервации, трансплантации или ишемической болезни, эндотоксического шока, псевдомембранозного колита, колита, вызванного применением лекарственного средства или радиацией, ишемической острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, токсикоза, вызванного кислородом в легких или лекарственными средствами, рака легкого, эмфиземы легких, катаракты, сидероза, пигментного ретинита, сенильной дегенерации желтого пятна, витреальных рубцов, ожога роговицы щелочью, дерматита мультиформной эритемы, линейного IgA-зависимого буллезного дерматита и профессионального цементного дерматита, гингивита, периодонтита, сепсиса, панкреатита, заболеваний, вызванных загрязнением окружающей среды, старением, канцерогенезом, метастазом карциномы и гипобаропатией, заболевания, вызванного высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезни Бехчета, аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита, частичной резекции печени, острого некроза печени, некроза, вызванного токсином, вирусного гепатита, шока или аноксии, В-вирусного гепатита, не-A/не-B гепатита, цирроза, алкогольного цирроза, печеночной недостаточности, фульминантной печеночной недостаточности, печеночной недостаточности с поздним началом, обострения при хронической печеночной недостаточности, усиления химиотерапевтического действия, цитомегаловирусной инфекции, ЦМВ инфекции, СПИДа, рака, сенильной деменции, болезни Паркинсона, травмы и хронической бактериальной инфекции.
[00106] В некоторых вариантах осуществления нарушения, ассоциированные с IRAK, выбраны из ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, анкилозирующего спондилита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, диабета I типа, диабета II типа, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и неспецифического язвенного колита), гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, криопирин-ассоциированных периодических синдромов, синдрома Шницлера, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, подагры, псевдоподагры, синдрома SAPHO, болезни Кастлемана, сепсиса, инсульта, атеросклероза, целиакии, DIRA (дефицита антагониста рецептора IL-1), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
[00107] В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака, лимфомы, бластомы (в том числе медуллобластомы и ретинобластомы), саркомы (в том числе липосаркомы и синовиальноклеточной саркомы), нейроэндокринных опухолей (в том числе карциноидных опухолей, гастриномы и рака из островковых клеток), мезотелиомы, шванномы (в том числе невриномы слухового нерва), менингиомы, аденокарциномы, меланомы и лейкоза или лимфоидных неоплазий. Более конкретные примеры таких типов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, печеночноклеточный рак, рак желудка, в том числе желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы (в том числе метастатический рак молочной железы), рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, печеночную карциному, карциному анальной области, карциному полового члена, рак яичка, рак пищевода, опухоли желчных протоков, а также рак головы и шеи.
[00108] В некоторых вариантах осуществления рак является раком головного мозга, легкого, толстой кишки, эпидермоидным, плоскоклеточным, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, печени, яичника, предстательной железы, толстой и прямой кишки, матки, прямой кишки, пищевода, яичка, гинекологическим, раком щитовидной железы, меланомой, гемобластозами, такими как острый миелогенный лейкоз, множественная миелома, хронический миелогенный лейкоз, лейкоз из миелоидных клеток, глиомой, саркомой Капоши или любым другим типом солидных опухолей или гемобластозов. В некоторых вариантах осуществления рак является метастатическим раком. В некоторых вариантах осуществления рак является раком толстой и прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления рак является раком толстой кишки.
[00109] В различных вариантах осуществления, соединения формулы (I) и родственных формул демонстрируют IC50 для связывания с IRAK меньше чем приблизительно 5 мкМ, предпочтительно меньше чем приблизительно 1 мкМ и еще более предпочтительно меньше чем приблизительно 0,100 мкМ.
[00110] Способ изобретения может быть выполнен in vitro или in vivo. Чувствительность конкретной клетки к лечению соединениями согласно изобретению может быть, в частности, определена с помощью анализов in vitro, в ходе исследования или клинического применения. Как правило, культуру клеток объединяют с соединением согласно изобретению в различных концентрациях, в течение периода времени, который является достаточным, чтобы активные средства могли ингибировать активность IRAK, обычно от приблизительно одного часа до одной недели. Обработка in vitro может быть выполнена при использовании культивированных клеток из образца биопсии или линии клеток.
[00111] Организм-хозяин или пациент могут относиться к любым видам млекопитающих, например к видам приматов, в частности людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Модели на животных представляют интерес для экспериментальных исследований, предоставляя модель для лечения болезни человека.
[00112] Для идентификации пути сигнальной трансдукции и для обнаружения взаимодействий между различными путями сигнальной трансдукции, разные ученые разработали подходящие модели или модельные системы, например, модели культур клеток и модели трансгенных животных. Для определения некоторых стадий в каскаде сигнальной трансдукции, для модуляции сигнала можно использовать взаимодействующие соединения. Соединения согласно изобретению также могут применяться в качестве реагентов для тестирования IRAK-зависимых путей сигнальной трансдукции у животных и/или в моделях культур клеток, или в течение клинических заболеваний, указанных в настоящей заявке.
[00113] Кроме того, последующее изложение настоящего описания, касающееся применения соединений формулы (I) и их производных для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, считается действительным и применимым без ограничений с целью применения соединения для ингибирования активности IRAK, если это целесообразно.
[00114] Изобретение также относится к применению соединений согласно формуле (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или усилены активностью IRAK. Кроме того, изобретение относится к применению соединений согласно формуле (I) и/или их физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или усилены активностью IRAK. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложено применение соединения согласно формуле I или его физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения IRAK-опосредованного нарушения.
[00115] Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемая соль могут также применяться в качестве промежуточного соединения для получения других действующих веществ лекарственного средства. Лекарственное средство предпочтительно изготавливают нехимическим способом, например, путем объединения действующего вещества по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и, необязательно, с одним или более другими действующими веществами в подходящей лекарственной форме.
[00116] Соединения формулы (I) согласно изобретению могут применяться до или после начала болезни, один или несколько раз, действуя в качестве терапии. Вышеуказанные соединения и лекарственные препараты, применяемые согласно изобретению, применяются, в частности, для терапевтического лечения. Терапевтически релевантное действие облегчает в некоторой степени один или более симптомов нарушения или возвращает к нормальным значениям, частично или полностью, один или более физиологических или биохимических параметров, связанных с или являющихся причиной заболевания или патологического состояния. Мониторинг рассматривают как своего рода лечение при условии, что соединения вводят с определенными интервалами, например, чтобы усилить ответ и полностью ликвидировать патогены и/или симптомы заболевания. Могут применяться идентичные соединения или разные соединения. Способы изобретения также могут применяться для уменьшения вероятности развития нарушения, или даже предотвращения возникновения нарушений, связанных с активностью IRAK, заранее, или лечения появляющихся и продолжающихся симптомов.
[00117] В соответствии с изобретением профилактическое лечение является желательным, если субъект обладает какими-либо предварительными условиями в отношении вышеуказанных физиологических или патологических состояний, таких как наследственная предрасположенность, генетическое нарушение или ранее перенесенное заболевание.
[00118] Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и/или его фармацевтически применимые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, в том числе их смеси во всех отношениях. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и/или его физиологически приемлемые соли.
[00119] "Лекарственное средство" в соответствии с изобретением является любым средством из области медицины, которое включает одно или более соединений формулы (I) или их препараты (например, фармацевтическую композицию или лекарственную форму), и может применяться в профилактике, терапии, наблюдении или реабилитационном уходе за больными, которые страдают заболеваниями, которые связаны с активностью IRAK таким образом, что может происходить патогенная модификация их общего состояния или состояния конкретных областей организма, по меньшей мере временная.
[00120] В различных вариантах осуществления действующее вещество можно применять отдельно или в комбинации с другими лечением. Синергический эффект может быть достигнут при помощи больше чем одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединение формулы (I) объединяют, по меньшей мере, с другим средством в качестве действующего вещества, которое является либо другим соединением формулы (I), либо соединением с другим структурным каркасом. Действующие вещества могут применяться одновременно или последовательно.
[00121] В настоящую заявку включены способы лечения, в которых по меньшей мере одно химическое соединение вводят в комбинации с противовоспалительным средством. Противовоспалительные средства включают, без ограничения перечисленными, НПВС, неспецифические и ЦОГ-2-специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), иммунодепрессанты и метотрексат.
[00122] Примеры НПВС включают, без ограничения перечисленными, ибупрофен, флурбпрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрия, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВС также включают ЦОГ-2-специфические ингибиторы, такие как целекоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.
[00123] В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство является салицилатом. Салицилаты включают, без ограничения перечисленными, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия, а также салицилаты холина и магния.
[00124] Противовоспалительное средство также может быть кортикостероидом. Например, кортикостероид может быть кортизоном, дексаметазоном, метилпреднизолоном, преднизолоном, преднизолона натрия фосфатом или преднизоном.
[00125] В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительное средство является соединением золота, таким как ауротиомалат натрия или ауранофин.
[00126] Изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительным средством является ингибитор метаболизма, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
[00127] Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение является анти-моноклональным антителом (таким как экулизумаб или пекселизумаб), антагонистом ФНО, таким как этанерцепт или инфликсимаб, который является моноклональным антителом против ФНО-альфа.
[00128] Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно действующее вещество является иммунодепрессантным соединением, таким как иммунодепрессантное соединение, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, имурана и микофенолата мофетила.
[00129] Раскрытые соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, в том числе противоопухолевыми средствами. При использовании в настоящем описании термин "противоопухолевое средство" относится к любому средству, которое вводят больному раком в целях лечения рака.
[00130] Противоопухолевое лечение, определенное выше, может применяться в качестве монотерапии или может включать, в дополнение к раскрытым в настоящей заявке соединениям формулы I, обычную хирургию или лучевую терапию, или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например химиотерапия или направленная терапия, может включать одно или более, но предпочтительно одно, следующих противоопухолевых средств:
Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфана тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлорэтамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, TH-3024, VAL-0834;
Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
Средства, изменяющие ДНК: такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3;
Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тесетаксел;
Антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, кальция левофолинат, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фтороурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, имуран, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат;
Противоопухолевые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин C, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунорубицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/Антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиреотропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназ: такие как кризотиниб, дасатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимасертиб, бриваниба аланинат, цедираниб, апатиниб4, кабозантиниба S-малат1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлисиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделалисиб1,3, федратиниб1, XL-6474;
Фотосенсибилизаторы: такие как метоксален3; порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;
Антитела: такие как алемтузумаб, безилезомаб, брентуксимаб ведотин, ceтуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3;
Цитокины: такие как алдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа-2a3, интерферон альфа-2b2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1a4;
Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб1,3, винтафолид1,3;
Вакцины: такие как сипулейцел3; витеспен3, эмепепимут-S3, oncoVAX4, риндопепимут3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; и
Прочие: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин4, пицибанил4, реолизин4, ретаспимицина гидрохлорид1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034.
(1Предл. МНН (Предложенное международное непатентованное наименование); 2Рек. МНН (Рекомендуемые международные непатентованные наименования); 3USAN (непатентованное наименование, принятое в США); 4 не имеет МНН).
[00131] В другом аспекте изобретения предложен набор, состоящий из отдельных упаковок эффективного количества соединения согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, и, необязательно, эффективного количества дополнительного действующего вещества. Набор включает подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные флаконы, пакеты или ампулы. Набор может, например, включать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, и эффективное количество дополнительного действующего вещества в растворенной или лиофилизированной форме.
[00132] При использовании в настоящем описании термины "лечение" и "лечить" относятся к регрессии, уменьшению тяжести, задержке начала или ингибированию прогрессирования заболевания или нарушения, или одного или более соответствующих симптомов, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления лечение назначают после развития одного или более симптомов. В других вариантах осуществления лечение назначают при отсутствии симптомов. Например, лечение назначают восприимчивому индивиду до проявления симптомов (например, с учетом симптомов в анамнезе и/или с учетом генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжают после устранения симптомов, например, с целью предотвращения или задержки их рецидива.
[00133] Соединения и композиции согласно способу настоящего изобретения вводят при использовании любого количества и любого пути введения, эффективных для лечения или уменьшения тяжести нарушения, представленного выше. Точное требуемое количество изменяется в зависимости от субъекта, от биологического вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, его способа введения и т.п. Соединения согласно изобретению предпочтительно включают в стандартную лекарственную форму для удобства применения и однородности дозирования. Выражение "стандартная лекарственная форма" при использовании в настоящем описании относится к физически дискретной единице средства, подходящей для подвергаемого лечению пациента. Впрочем, следует понимать, что общее суточное применение соединений и композиции настоящего изобретения будет определять лечащий врач в рамках обоснованного медицинского суждения. Определенный эффективный уровень дозы для какого-либо конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, в том числе подвергаемого лечению нарушения и тяжести нарушения; активности конкретного применяемого соединения; конкретной применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, пути введения и уровня экскреции конкретного применяемого соединения; продолжительности лечения; лекарственных средств, применяемых в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и от факторов, известных в области медицины.
[00134] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, вагинально, внутрибрюшинно, наружно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде орального или назального спрея и т.п., в зависимости от тяжести подвергаемой лечению инфекции. В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения вводят перорально или парентерально в дозах от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела субъекта в день, один или более раз в день, для получения требуемого терапевтического эффекта.
[00135] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и родственных формул и другого действующего вещества зависит от ряда факторов, включающих, например, возраст и вес животного, точное заболевание, которое требует лечения, и его тяжесть, свойства лекарственной формы и способ введения, и, в конечном счете, определяется лечащим врачом или ветеринаром. Впрочем, эффективное количество соединения обычно находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день и, в особенности, как правило, в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, фактическое количество в день для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно составляет от 70 до 700 мг, где такое количество может быть введено в виде отдельной дозы в день или, обычно, серии неполных доз (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в день, чтобы общая суточная доза была такой же. Эффективное количество соли или сольвата, или их физиологически функционального производного может быть определено как часть эффективного количества соединения как такового.
[00136] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции можно вводить в форме единиц дозирования, которые включают заданное количество действующего вещества на единицу дозирования. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, наиболее предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения согласно изобретению, в зависимости от подвергаемого лечению заболевания, способа введения, а также возраста, веса и состояния пациента, или фармацевтические композиции можно вводить в форме единиц дозирования, которые включают заданное количество действующего вещества на единицу дозировки. Предпочтительными лекарственными формами являются такие лекарственные формы, которые включают суточную дозу или неполную дозу, как указано выше, или соответствующую часть действующего вещества. Кроме того, фармацевтические композиции данного типа могут быть изготовлены с применением способа, который является общеизвестным в области фармацевтики.
[00137] Жидкие лекарственные формы для перорального применения включают, без ограничения перечисленными, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. В дополнение к действующим соединениям жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные сорбитановые эфиры жирных кислот и их смеси. Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.
[00138] Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций изготавливают согласно известному уровню техники при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также является стерильным раствором, суспензией или эмульсией для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые разбавители и растворители, которые могут использоваться, включают воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспензионной среды. Для этой цели может использоваться любое нейтральное нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при изготовлении препаратов для инъекций используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00139] Лекарственные формы для инъекций можно стерилизовать, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
[00140] Для пролонгирования действия соединения настоящего изобретения часто желательно замедлить абсорбцию соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Это достигается при использовании жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения при этом зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В альтернативе отсроченную абсорбцию парентерально вводимой формы соединения обеспечивают при растворении или суспендировании соединения в масляном растворителе. Депо-формы для инъекций изготавливают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера, а также свойств конкретного используемого полимера, можно регулировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-формы для инъекций также изготавливают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
[00141] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть изготовлены путем смешивания соединения настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при окружающей температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или влагалище и высвобождают действующее соединение.
[00142] Твердые лекарственные формы для применения внутрь включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах действующее соединение смешано по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или: a) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и гуммиарабик, c) увлажняющие вещества, такие как глицерин, d) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедлители растворения, такие как парафин, f) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония, g) смачивающие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также необязательно включает буферные вещества.
[00143] Твердые композиции подобного типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы и т.п. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, известные в области фармацевтики. Они необязательно содержат вещества, придающие непрозрачность, и также могут иметь такой состав, что они высвобождают действующее вещество(а) только, или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно с задержкой. Примеры капсулирующих композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воска. Твердые композиции подобного типа также применяются в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы и т.п.
[00144] Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия с регулируемым высвобождением и другие покрытия, известные в области фармацевтики. В таких твердых лекарственных формах действующее соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также включают, что является нормальной практикой, дополнительные вещества кроме инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие добавки для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно также включают буферные вещества. Они необязательно содержат придающие непрозрачность вещества и также могут иметь такой состав, что они высвобождают действующее вещество(а) только, или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно с задержкой. Примеры капсулирующих композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воска.
[00145] Лекарственные формы для наружного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Действующее вещество смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами при необходимости. Офтальмологическая лекарственная форма, ушные капли и глазные капли также считаются включенными в объем настоящего изобретения. Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрено применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или дозирования соединения в надлежащей среде. Усилители абсорбции также могут использоваться для увеличения проникновения соединения через кожу. Скорость можно регулировать либо с помощью регулирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
[00146] Согласно одному варианту осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK в биологическом образце, включающему этап контакта указанного биологического образца с соединением настоящего изобретения или композицией, включающей указанное соединение.
[00147] Согласно другому варианту осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK или его мутанта в биологическом образце положительным образом, включающему этап контакта указанного биологического образца с соединением настоящего изобретения или композицией, включающей указанное соединение.
[00148] Соединения согласно изобретению могут применяться in vitro в качестве уникальных инструментов для изучения биологической роли IRAK, включая оценку многих факторов, которые, как предполагают, влияют на и находятся под влиянием продукции IRAK и взаимодействия IRAK. Настоящие соединения также могут применяться в разработке других соединений, которые взаимодействуют с IRAK, поскольку настоящие соединения предоставляют важную информацию о зависимости активности от структуры (SAR), которая облегчает такую разработку. Соединения настоящего изобретения, которые связываются с IRAK, могут применяться в качестве реагентов для обнаружения IRAK в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных, природных биологических материалах и т.д. Например, при мечении таких соединений можно определять клетки, экспрессирующие IRAK. Кроме того, благодаря их способности связывать IRAK, соединения настоящего изобретения могут применяться в окрашивании in situ, ФАКС (флуоресцентно-активированной клеточной сортировки), электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (ДСН-ПААГЭ), ИФА (иммуноферментного анализа) и т.д., при очистке ферментов или очистке клеток, экспрессирующих IRAK в пермеабилизованных клетках. Соединения согласно изобретению также могут применяться в качестве коммерческих исследовательских реагентов для различных медицинских исследований и диагностического применения. Такое применение может включать, без ограничения перечисленным: применение в качестве калибровочного стандарта для количественного определения активности кандидатных ингибиторов IRAK в различных функциональных тестах; применение в качестве блокирующих реагентов в случайном скрининге соединений, т.е. при поиске новых семейств лигандов IRAK, соединения могут применяться для блокирования выделения заявкленных в настоящее время соединений IRAK; применение в сокристаллизации с ферментом IRAK, т.е. соединения настоящего изобретения будут обеспечивать образование кристаллов соединения, связанного с IRAK, что позволит определять структуру фермента/соединения с помощью рентгеновской кристаллографии; другие исследовательские и диагностические применения, где IRAK предпочтительно активирован, или такую активацию удобно калибровать по известному количеству ингибитора IRAK и т.д.; применение в анализах в качестве зондов для определения экспрессии IRAK в клетках; и разработку анализов для обнаружения соединений, которые связываются с тем же сайтом, что и IRAK-связывающие лиганды.
[00149] Соединения согласно изобретению могут применяться самостоятельно и/или в комбинации с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для лечения IRAK-опосредованных состояний являются новым многообещающим подходом для широкого спектра терапий, обеспечивающих прямое и непосредственное улучшение состояния здоровья у человека или животного. Перорально биодоступные и активные новые химические соединения согласно изобретению улучшают удобство для пациентов и соблюдение режима лечения для врачей.
[00150] Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты отличаются высокой специфичностью и стабильностью, низкими производственными затратами и удобным обращением. Такие свойства формируют основу для воспроизводимого действия, которое включает отсутствие перекрестной реактивности, и для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.
[00151] Термин "биологический образец" при использовании в настоящем описании включает, без ограничения перечисленным, клеточные культуры или их экстракты; материал, полученный при биопсии у млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие физиологические жидкости или их экстракты.
[00152] Модуляция активности IRAK или его мутанта в биологическом образце может применяться в различных целях, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, без ограничения перечисленными, переливание крови, пересадку органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.
Примеры
[00153] Как показано в Примерах ниже, в некоторых примерах осуществления соединения получены согласно следующим общим методикам. Следует понимать, что, хотя общие способы демонстрируют синтез некоторых соединений настоящего изобретения, следующие общие способы и другие способы, известные среднему специалисту в данной области, могут применяться ко всем соединениям, а также подклассам и разновидностям каждого из этих соединений, как описано в настоящей заявке.
[00154] Условные знаки и обозначения, используемые в следующих описаниях процессов, схемах и примерах, соответствуют используемым в современной научной литературе, например, в Журнале американского химического общества (Journal of the American Chemical Society) или Журнале биохимии (Journal of Biological Chemistry).
[00155] Если не указано иное, все температуры указаны в °C (градусах Цельсия).
[00156] Все реакции проводили при комнатной температуре, если не указано иное. Все соединения настоящего изобретения синтезировали способами, разработанными авторами настоящего изобретения.
Спектры 1H-ЯМР были получены на приборе Bruker Fourier-300MHz. Химические сдвиги указаны в миллионных долях (м.д., δ единицы). Константы взаимодействия указаны в герцах (Гц). Структуры расщепления описывают наблюдаемую мультиплетность и обозначены как с (синглет), д (дуплет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет), п (квинтет) или ш (широкий).
[00157] Масс-спектры получали на масс-спектрометрах серии Shimadzu LC-MS-2020 при использовании электрораспылительной ионизации (ЭРИ). Колонка: Luna C18, 5 мкм, 2,0×50 мм; Растворитель A: вода+0,1% муравьиной кислоты; Растворитель B: MeCN+0,1% муравьиной кислоты; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: 0 мин: 5% B, 5 мин: 100% B, 6,5 мин: 100% B, 6,51 мин: 5% B, 7 мин 5% B.
[00158] Номера соединений, используемые в Примерах ниже, соответствуют номерам соединений, приведенным выше.
[00159] Следующие сокращения относятся к сокращениям, используемым ниже:
Ac (ацетил), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин), dba (дибензилиденацетон), Bu (бутил), tBu (трет-бутил), ДХЭ (дихлорэтан), ДХМ (дихлорметан), δ (химический сдвиг), DIEA (диизопропилэтиламин), DMA (диметилацетамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФА (N,N-диметилформамид), Dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), EtOAc (этилацетат), EtOH (этанол), экв (эквивалентный), г (грамм), cHex (циклогексан), HATU (гексафторфосфат N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-N-метилметанаминия), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ч (час), LDA (диизопропиламид лития), LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), МГц (мегагерц), MeOH (Метанол), мин (минута), мл (миллилитр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), МС (масс-спектрометрия), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), O/N (в течение ночи), PBS (фосфатно-солевой буферный раствор), КТ (комнатная температура), ТЭА (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография).
[00160] Как правило, соединения согласно Формуле (I) и родственным формулам настоящего изобретения могут быть получены из легко доступных исходных материалов. Если такие исходные материалы не доступны в продаже, они могут быть получены с помощью стандартных методов синтеза. Как правило, способы синтеза любого отдельного соединения Формулы (I) и родственных формул зависят от определенных заместителей каждой молекулы, что известно средним специалистам в данной области. Следующие общие способы и методики, описанные ниже в примерах, можно применять для получения соединений Формулы (I) и родственных формул. Условия реакции, представленные на следующих схемах, такие как температура, растворители или реагенты, приведены лишь в качестве примеров и не являются ограничивающими. Необходимо понимать, что в тех случаях, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, моли реагентов, растворители и т.д.), также могут использоваться другие экспериментальные условия, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области при использовании стандартных методов оптимизации. В отношении всех методов защиты и снятия защиты, см. Philip J. Kocienski, в "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 и Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition, 1999.
Общая схема синтеза примерных соединений
[00161] Соединения, представленные в настоящей заявке (X, Схема 1) могут быть удобно получены, например, из соответствующего анилина (I, Схема 1) при его первоначальной конденсации с соответствующим образом замещенной кислотой (II, Схема 1) и т.п., с последующим замыканием кольца. Конденсацию с кислотой, например, выполняли в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как HATU, CDI и т.п., и подходящего основания, такого как триэтиламин, этил-диизопропил-амин и т.п. В альтернативе кислоту предварительно активировали путем ее превращения в соответствующий хлорангидрид при использовании такого агента, как тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п. Последующее замыкание кольца проводили, например, при нагревании промежуточного амида III с подходящим основанием, таким как карбонат цезия, гидрид натрия и т.п. Полученный арилфторид IV затем превращали в его соответствующий нитроанилин VI, например, при нагревании IV с соответствующим образом замещенным амином (V, схема 1) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия и т.п. Последующее восстановление нитрогруппы с легкостью выполняли на VI при известных условиях восстановления, таких как, без ограничения, палладиевая чернь и газообразный водород, порошок цинка и уксусная кислота, трихлорид железа (III) и 1,2-диметилгидразин и т.п. Из полученного бис-анилина VII при конденсации с такими агентами, как бромциан и т.п., получали требуемый аминобензимидазол VIII. Наконец, его конденсация с соответствующим образом замещенной кислотой (IX, Схема 1) завершала последовательность синтеза.
[00162] Номера соединений, номера формул и группы Маркуша, представленные на Схемах и в описаниях Схем, являются уникальными для Схем и не должны обязательно соответствовать формулам соединений изобретения.
Схема 1
[00163] В альтернативе получение требуемого аминобензимидазольного ядра из соответствующего иодида (XI, Схема 2) проводили через медь- или палладий-опосредованную реакцию конденсации с соответствующим образом замещенным лактамом, карбаматом, мочевиной и т.п. (XII, Схема 2) в качестве партнера конденсации. Последующее сайт-селективное нитрование полученного арилфторида XIII затем проводили при использовании азотной кислоты или других подходящих источников NO2+, с получением такого же промежуточного соединения IV, наблюдаемого на Схеме 1.
Схема 2
[00164] Аналогичным образом, в случаях, когда и анилин I на Схеме 1, и иодид XI на Схеме 2 сложно получить, такое же промежуточное соединение IV также получали при нитровании арилфторида XIII, который получают вместо более доступного анилина XIV, при использовании последовательности, описанной выше на Схеме 1.
Схема 3
[00165] Также может быть практично или выгодно отложить процесс замыкания кольца до более позднего момента в синтезе. Для этого анилин I защищали, без ограничения, в виде его трет-бутилкарбамата (XV, Схема 4). Затем при использовании последовательности, описанной выше на Схеме 1, XV с легкостью превращали в карбамат XIX. Снятие защиты с получением свободного анилина XX, например, при обработке XIX сильными протонными кислотами, такими как HCl, ТФУ и т.п., обеспечивало подходящую стадию для последующего процесса превращения.
Схема 4
[00166] В зависимости от идентичности R1, R2, R3 или X, также можно с легкостью выполнить последующее превращение различных функциональных групп, присутствующих в X. В случаях, когда X=NH (Схема 5), его превращение в амид XXI (посредством, например, его ацилирования R4-C(=O)Cl), в амин XXII (посредством, например, его восстановительного аминирования R4-CHO), в амин XXIII (посредством, например, катализируемого металлом арилирования или опосредованного основанием алкилирования R4-I), в сульфонамид XXIV (посредством, например, сульфонилирования R4-S(=O)2Cl) или в мочевину XXV (посредством, например, конденсации с R4-N=C=O), проводили при использовании стандартных методик, известных специалистам в данной области. В случаях, когда X=S (Схема 6), его замещение с получением сульфоксида XXVI или сульфона XXVII проводили при использовании контролируемых, количеств таких окислителей, как mCPBA, оксон и т.п. Фактически, предполагали манипуляции с подобными функциональными группами, присутствующими в R1, R2 и/или R3, при использовании некоторых, но не ограниченных перечисленными, химических превращений, описанных выше (т.е. ацилирования, сульфонилирования, окисления, восстановления, алкилирования, арилирования и т.п.).
Схема 5
Схема 6
[00167] В примерах, где R1 является галогеном (XXVIII, Схема 7), и/или R3 является галогенированным ареном или гетероареном (XXIX, Схема 7), катализируемые металлом реакции перекрестного сочетания, такие как реакция Сузуки, реакция Стилле, реакция Негиши, реакция Бухвальд-Хартвига, реакция Хека, карбонилирующее сочетание, цианирование и т.п., использовали для облегчения последующей структурной диверсификации (Схема 7). В зависимости от используемого катализатора и условия сочетания, может быть удобным сначала защитить свободный бензимидазол NH в виде, например, SEM группы.
Схема 7
[00168] В примерах, в которых представлено бензоимидазольное ядро (XXXIV, Схема 8), требуемый каркас можно удобно получить, например, при конденсации бис-анилина VIII с бис-сульфидом XXXIII. Последний реагент можно получить из легко доступного кетона XXXII в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутилат калия, гидрид натрия и т.п., дисульфид углерода и иодметан. Последующее превращение подходящих функциональных групп, присутствующих в R1, R2 и R3 XXXIV, подобных ранее описанным, также может быть применено в данном случае для получения возможности последующей структурной диверсификации.
Схема 8
Промежуточная кислота 1
[00169] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, метиловый эфир 3-(морфолин-4-карбонил)-бензойной кислоты (1 экв.) растворяли в метаноле (0,8 М). К этому раствору затем добавляли гидроксид лития (2,5 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 16 ч. Затем реакционную смесь тщательно нейтрализовали водным раствором 1Н HCl до pH 4 и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный в результате остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc+5% MeOH → EtOAc+5% MeOH) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 93%).
Промежуточная кислота 2
[00170] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, гидрохлорид метилового эфира 3-аминометил-бензойной кислоты (1 экв.) растворяли в дихлорметане (0,13 М). К этому раствору затем последовательно добавляли триэтиламин (3 экв.) и уксусный ангидрид (2 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток собирали в метаноле (0,13 М). К этой смеси затем добавляли гидроксид лития (5 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь затем тщательно нейтрализовали водным раствором 1Н HCl до pH 4 и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный в результате остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc+5% MeOH → EtOAc+5% MeOH) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 85%).
Промежуточная кислота 3
[00171] Получали аналогично Промежуточной кислоте 1, но с использованием метилового эфира 3-циано-4-фторбензойной кислоты (1 экв.) вместо метилового эфира 3-(морфолин-4-карбонил)-бензойной кислоты (выход 71%).
Промежуточная кислота 4
[00172] В пластмассовый реакционный сосуд, снабженный покрытой тефлоном магнитной мешалкой, вводили DEOXO-FLUOR® (6 экв., 2,7 М раствор в толуоле). Затем последовательно добавляли метиловый эфир 3-ацетил-бензойной кислоты (1 экв.) и этанол (1 экв.) и нагревали полученную смесь при 85°C в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка остатка, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → 9:1 (об/об) Hex: EtOAc), дала промежуточный сложный эфир в виде бесцветного масла. Затем его сразу собирали в метаноле (0,1 М), добавляли гидроксид лития (1 экв.), после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь тщательно нейтрализовали HCl (4 М в диоксане) и удаляли летучие вещества в вакууме. Полученный в результате остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 68%).
Промежуточная кислота 5
[00173] Получали аналогично Промежуточной кислоте 4, но с использованием метилового эфира 3-гидроксиметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо метилового эфира 3-ацетил-бензойной кислоты и DAST (1,5 экв.) вместо DEOXO-FLUOR®. Кроме того, реакцию проводили при -78°C в течение 1 ч вместо 85°C в течение 3 дней (выход 14%).
Промежуточная кислота 6
[00174] В стеклянном реакционном сосуде, снабженном герметично закрывающейся резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, растворяли этиловый эфир 3-бром-бензойной кислоты (1 экв.), (2-бензилокси-4-пиридил)бороновую кислоту (1,1 экв.), карбонат натрия (3 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,1 экв.) в растворе 9:1 (об/об) диоксана:воды (0,2 М). Полученную смесь деоксигенировали при барботировании током азота в течение 30 мин. Затем сосуд плотно закрывали и нагревали при 100°C в течение 18 ч. Затем полученную черную смесь непосредственно подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc) с получением промежуточного сложного эфира в виде бесцветного масла. Этот продукт сочетания затем собирали в метаноле (0,15 М), добавляли гидроксид лития (2,5 экв.) и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь тщательно нейтрализовали 1 Н водным раствором HCl до pH 4 и удаляли летучие вещества в вакууме. Полученный в результате остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2 → 4:1 (об/об) CH2Cl2: MeOH) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 47%).
Промежуточная кислота 7
[00175] Получали аналогично Промежуточной кислоте 6, но с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-она (1 экв.) вместо (2-бензилокси-4-пиридил)бороновой кислоты (выход 12%).
Промежуточная кислота 8
[00176] Стадия 1: этил-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензоат: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном герметично закрывающейся резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, растворяли этиловый эфир 3-бром-бензойной кислоты (1 экв.), (2-бензилокси-4-пиридил)бороновую кислоту (1 экв.), карбонат натрия (2 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (0,03 экв.) в растворе 9:1 (об/об) диоксана:воды (0,1 М). Полученную смесь деоксигенировали при барботировании током азота в течение 30 мин. Затем сосуд плотно закрывали и нагревали при 100°C в течение 18 ч. Затем полученную черную смесь непосредственно подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc), с получением промежуточного сложного эфира в виде бесцветного масла. Этот продукт сочетания затем собирали в метаноле (0,15 М), добавляли палладий (0,1 экв., сухой, 10% w/w на угле), после чего полученную суспензию вакуумировали и барботировали азотом (3×), а затем водородом (3×). Затем реакционную суспензию перемешивали под атмосферой водорода, поддерживаемой из баллона, при КТ в течение 4 ч. Реакцию останавливали дихлорметаном и полученную суспензию фильтровали через слой смоченного дихлорметаном целита. Фильтрат, полученный таким образом, затем выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 67%).
[00177] Стадия 2: 3-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензойная кислота: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном герметично закрывающейся резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, суспендировали этил-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензоат (1 экв.) из предыдущей стадии, карбонат цезия (1 экв.) и 1,1,1-трифтор-2-иодэтан (1,1 экв.) в ДМФА (0,15 М). Затем сосуд плотно закрывали и нагревали при 80°C в течение 18 ч. Полученную смесь затем непосредственно подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc), с получением промежуточного сложного эфира в виде бесцветного масла. Этот алкилированный продукт затем собирали в метаноле (0,15 М), добавляли гидроксид лития (2,5 экв.) и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь затем тщательно нейтрализовали 1 Н водным раствором HCl до pH 4 и удаляли летучие вещества в вакууме. Полученный в результате остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2 → 4:1 (об/об) CH2Cl2: MeOH) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 24%).
Промежуточная кислота 9
[00178] Стадия 1: этил-3-(2-хлорпиридин-4-ил)бензоат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, растворяли этил-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензоат (1 экв., Промежуточная кислота 8, Стадия 1) в оксихлориде фосфора (26 экв.). Полученную смесь затем нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь медленно вливали в дробленый лед и затем тщательно нейтрализовали нас. водным раствором NaHCO3. Водную суспензию, полученную таким образом, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc) дала требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход 91%).
[00179] Стадия 2: 3-(1-(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензойная кислота: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном герметично закрывающейся резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, этил-3-(2-хлорпиридин-4-ил)бензоат (1 экв.) из предыдущей стадии, бикарбонат натрия (3 экв.) и 2-(фторсульфонил)дифторуксусную кислоту (3 экв.) суспендировали в ацетонитриле (0,5 М). Затем сосуд плотно закрывали и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Полученную смесь затем непосредственно подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) с получением промежуточного сложного эфира в виде бесцветного масла. Этот алкилированный продукт затем собирали в метаноле (0,15 М), добавляли гидроксид лития (2,5 экв.) и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь затем тщательно нейтрализовали 1 Н водным раствором HCl до pH 4 и удаляли летучие вещества в вакууме. Полученный в результате остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2 → 4:1 (об/об) CH2Cl2: MeOH) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 35%).
Промежуточная кислота 10
[00180] Стадия 1: диэтил-2-фтор-2-метилмалонат: К раствору диэтил-метилмалоната (1 экв.) в ТГФ (0,5 М) добавляли гидрид натрия (1,4 экв., 60% (в/в) дисперсия в вазелиновом масле) в четырех равных порциях, с интервалом три-пять минут. Реакцию выдерживали при 0°C в течение 15 мин, после чего оставляли нагреваться до КТ в течение 30 мин. Еще через 30 мин перемешивания при КТ смесь снова охлаждали до 0°C и затем добавляли N-фторбензолсульфонамид (1,1 экв.) в четырех равных порциях. Перемешивание продолжали при 0°C в течение 30 мин, а затем при КТ в течение 4 ч, после чего определяли, что реакция прошла на >95% согласно 1H-ЯМР. Затем реакцию разбавляли смесью гексанов и подвергали вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре дополнительно промывали смесью гексанов и выпаривали содержащий продукт фильтрат. Снова добавляли смесь гексанов, чтобы вызвать последующее осаждение нежелательных побочных примесей и снова фильтровали суспензию. Затем фильтрат, полученный таким образом, выпаривали в вакууме с получением двухфазного масла. Верхний слой, как определяли, являлся вазелиновым маслом и его удаляли. Нижний слой являлся требуемым продуктом (выход 82%).
[00181] Стадия 2: (S)-3-этокси-2-фтор-2-метил-3-оксопропановая кислота: Диэтил-2-фтор-2-метилмалонат (1 экв.) из предыдущей стадии собирали в водном фосфатном буфере, pH 7,3 (0,14 М, полученном при растворении 7,3 г NaHPO4 и 2,1 г KH2PO4 в 1 л воды). Затем добавляли липазу из Candida Rugosa (70 мг на ммоль субстрата, 847 Ед/мг, Sigma, кат. L1754) и полученную гетерогенную смесь энергично перемешивали при КТ в течение 18 ч. В зависимости от масштаба, периодическое добавление 1 Н NaOH требовалось для поддержания pH реакционной смеси на уровне ~7,3, чтобы обеспечить оптимальную активность. Затем в реакционную смесь добавляли целит, перемешивали при КТ в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало требуемый продукт в виде белого кристаллического вещества (выход 71%, энантиомерный избыток 93%).
Промежуточная кислота 11
[00182] Стадия 1: (R)-1-трет-бутил 3-этил 2-фтор-2-метилмалонат: Промежуточную кислоту 10 (1 экв.) растворяли в тионилхлориде (2,3 М) при КТ. К этому раствору затем добавляли несколько капель чистого ДМФА и нагревали полученную смесь при 75°C в течение 2 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и собирали промежуточный хлорангидрид в дихлорметане (0,12 М). Затем при 0°C к вышеуказанному раствору в дихлорметане последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3 экв.) и трет-бутанол (1,5 экв.) и оставляли полученную реакционную смесь медленно нагреваться до КТ в течение 16 ч. Затем реакцию осторожно останавливали добавлением 1 Н водного раствора HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты затем промывали нас. водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 65%).
[00183] Стадия 2: (R)-3-(трет-бутокси)-2-фтор-2-метил-3-оксопропановая кислота: К раствору (R)-1-трет-бутил-3-этил-2-фтор-2-метилмалоната (1 экв.) из предыдущей стадии в ТГФ (0,16 М) добавляли 1 Н водный раствор NaOH (2 экв.). Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакцию осторожно останавливали добавлением 1 Н водного раствора HCl (до pH ~4) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход 52%).
Промежуточный амин 1:
[00184] Стадия 1: этиловый эфир рац-(1S,2S)-2-бензилоксиметил-циклопропанкарбоновой кислоты: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, суспендировали гидрид натрия (2,1 экв., 60% дисперсия в вазелиновом масле) в толуоле (0,68 М). К этой суспензии затем по каплям добавляли чистый этиловый эфир (диэтокси-фосфорил)-уксусной кислоты (2 экв.) в течение 10 мин, в результате чего происходило энергичное выделение водорода. Полученную суспензию перемешивали при КТ еще в течение 10 мин, после чего добавляли 2-бензилоксиметил-оксиран (1 экв.). Наконец, присоединяли обратный холодильник и нагревали реакционную смесь с дефлегмацией в течение 14 ч. Затем реакционный раствор охлаждали до КТ, разбавляли tBuOMe и последовательно промывали нас. водным раствором NH4Cl, водой и солевым раствором. Затем органический слой, полученный таким образом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → 3:7 (об/об) Hex: EtOAc) давала требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 52%).
[00185] Стадия 2: рац-(1S,2S)-2-бензилоксиметил-циклопропанкарбоновая кислота: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, растворяли этиловый эфир рац-(1S,2S)-2-бензилоксиметил-циклопропанкарбоно-вой кислоты (1 экв.) из предыдущей стадии в этаноле (0,1 М). К этому раствору затем добавляли гидроксид натрия (2 экв., 1 Н раствор в воде) и оставляли полученную смесь при перемешивании при КТ на 16 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток собирали в воде. Затем pH водного раствора осторожно подкисляли до ~4 10 Н водным раствором HCl и экстрагировали полученную суспензию EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, давало требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход 93%).
[00186] Стадия 3: трет-бутиловый эфир рац-((1S,2S)-2-бензилоксиметил-циклопропил)-карбаминовой кислоты: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником, рац-(1S,2S)-2-бензилоксиметил-циклопропанкарбоновую кислоту (1 экв.) из предыдущей стадии и триэтиламин (1,2 экв.) объединяли в трет-бутаноле (0,1 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли чистый дифениловый эфир азидофосфоновой кислоты (1,1 экв.) в течение 10 мин и нагревали полученную смесь с дефлегмацией в течение 48 ч. Затем ставший золотисто-желтым раствор охлаждали до КТ, разбавляли tBuOMe и промывали водой. Затем органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 18%).
[00187] Стадия 4: рац-(1S,2S)-2-бензилоксиметил-циклопропиламин: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, трет-бутиловый эфир рац-((1S,2S)-2-бензилоксиметил-циклопропил)-карбаминовой кислоты (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в дихлорметане (0,1 М). К этому раствору затем добавляли HCl (20 экв., 4 М раствор в диоксане) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 48 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между 5:1 (об/об) смесью гексанов: tBuOMe и водой. Водный слой отделяли и снова промывали смесью гексанов. Затем pH водного слоя доводили до ~10 путем добавления 1 Н водного раствора NaOH. Полученную эмульсию затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты в дихлорметане затем промывали солевым раствором, сушили над K2CO3 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде бледно-желтого масла (выход 63%).
Промежуточный амин 2:
[00188] Стадия 1: 1-азидо-3-бензилокси-пропан-2-ол: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником, 2-бензилоксиметил-оксиран (1 экв.) растворяли в 3:1 (об/об) растворе (0,08 М) метанола и воды. К этому раствору затем добавляли азид натрия (2 экв.) и хлорид аммония (1,5 экв.) и нагревали полученную смесь с дефлегмацией в течение 14 ч. Реакционный раствор охлаждали до КТ и разбавляли tBuOMe. Органический слой отделяли, дополнительно промывали нас. водным раствором NH4Cl, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → 3:7 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 71%).
[00189] Стадия 2: (3-азидо-2-фтор-пропоксиметил)-бензол: Во флаконе Nalgene, снабженном покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 1-азидо-3-бензилокси-пропан-2-ол (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в дихлорметане (0,02 М). Затем к этому раствору при -78°C по каплям добавляли DAST (2 экв.) в течение 1 мин и полученный раствор оставляли с перемешиванием при -78°C на 3 ч. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном и вливали 10% водный раствор NaHCO3. Органический слой отделяли, дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 35%).
[00190] Стадия 3: 3-бензилокси-2-фтор-пропиламин: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (3-азидо-2-фтор-пропоксиметил)-бензол (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ТГФ (0,15 М). Затем к этому раствору добавляли трифенилфосфин (1,5 экв.) и воду (10 экв.) и перемешивали полученный раствор при КТ в течение 16 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный в результате остаток собирали в эфире и экстрагировали 10% водным раствором HCl. Объединенные водные экстракты затем подщелачивали 1 Н водным раствором NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты затем сушили над K2CO3 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 89%).
Промежуточный амин 3:
[00191] Стадия 1: (((2-метилаллил)окси)метил)бензол: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильникомом, объединяли NaOH (1,4 экв., 14 Н водный раствор), бензиловый спирт (1 экв.) и бромид тетрабутиламмония (0,02 экв.) в толуоле (2,5 М). Затем полученный двухфазный раствор интенсивно перемешивали при КТ в течение 30 мин, после чего по каплям, в течение 10 мин добавляли чистый 3-хлор-2-метилпроп-1-ен (1 экв.). После завершения добавления полученную смесь нагревали при 75°C в течение 12 ч. Затем органический слой отделяли, дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 46%).
[00192] Стадия 2: 2-(бензилокси)метил)-2-метилоксиран: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (((2-метилаллил)окси)метил)бензол (1 экв.) из предыдущей стадии и бикарбонат натрия (1,5 экв.) суспендировали в дихлорметане (0,18 М). К этой суспензии затем при 0°C порциями добавляли mCPBA (1,2 экв.) в течение 30 мин, при этом старались поддерживать внутреннюю температуру реакции ниже 5°C. Полученную суспензию затем оставляли медленно нагреваться до КТ в течение 2 ч. Затем ставшую гелеобразной суспензию разбавляли эфиром и последовательно промывали 10% водным раствором Na2S2O3, 1 Н водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме предоставило продукт в виде бесцветного масла (выход 93%)
[00193] Стадия 3: 1-азидо-3-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ол. В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником, 2-(бензилокси)метил)-2-метилоксиран (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,5 М). К этому раствору затем добавляли азид натрия (2 экв.) и хлорид аммония (1,5 экв.) и нагревали полученную смесь с дефлегмацией в течение 14 ч. Реакционный раствор охлаждали до КТ и разбавляли tBuOMe. Органический слой отделяли, дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → 3:7 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 93%).
[00194] Стадия 4: ((3-азидо-2-фтор-2-метилпропокси)ме-тил)бензол: Во флаконе Nalgene, снабженном покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 1-азидо-3-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ол (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в дихлорметане (0,13 М). К этому раствору затем в течение 1 мин при -78°C по каплям добавляли DAST (2 экв.) и полученный раствор оставляли с перемешиванием при -78°C на 3 ч. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном и вливали 10% водный раствор NaHCO3. Органический слой отделяли, дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 98%).
[00195] Стадия 5: 3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропан-1-амин: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, ((3-азидо-2-фтор-2-метилпропокси)-метил)бензол (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ТГФ (0,25 М). К этому раствору затем добавляли трифенилфосфин (1,5 экв.) и воду (10 экв.) и перемешивали полученный раствор при КТ в течение 16 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме. Полученный в результате остаток собирали в эфире и экстрагировали 10% водным раствором HCl. Объединенные водные экстракты затем подщелачивали 1 Н водным раствором NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты затем сушили над K2CO3 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 96%).
Промежуточный амин 4:
[00196] Стадия 1: (S)-этил-2-фтор-3-(4-метоксибензил)-амино)-2-метил-3-оксопропаноат: Промежуточную кислоту 10 (1 экв.), гидрохлорид 4-метоксибензиламина (1,1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (3,5 экв.) объединяли в дихлорметане (0,15 М). Затем к этой смеси добавляли HATU (1,05 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 18 ч. Затем реакцию останавливали добавлением 1 Н водного раствора HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой, 10% водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → 7:3 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде золотисто-желтого масла (выход 70%).
[00197] Стадия 2: (R)-2-фтор-3-гидрокси-N-(4-метоксибен-зил)-2-метилпропанамид: К раствору в метаноле (0,23 М) (S)-этил-2-фтор-3-(4-метоксибензил)амино)-2-метил-3-оксопропаноата (1 экв.) из предыдущей стадии при 0°C добавляли иодид кальция (1 экв.) и борогидрид натрия (2 экв.). После первоначального энергичного выделения газа охлаждающую баню удаляли и оставляли реакционную смесь с перемешиванием при КТ на 4 ч. Затем реакцию останавливали добавлением 10% водного раствора HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой, 1 Н водным раствором NaOH и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Перекристаллизация неочищенного продукта, полученного таким образом, из дихлорметана, эфира и смеси гексанов предоставила требуемый продукт в виде белого кристаллического вещества (выход 86%).
[00198] Стадия 3: (R)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-2-метил-3-(триизопропилсилил)окси)-пропанамид: К раствору в дихлорметане (0,31 М) (R)-2-фтор-3-гидрокси-N-(4-метоксибензил)-2-метилпро-панамида (1 экв.) из предыдущей стадии при 0°C добавляли 2,6-лутидин (1,5 экв.), а затем триизопропилсилил-трифторметансульфонат (1,2 экв.). Полученный раствор оставляли с перемешиванием при 0°C на 10 мин, а затем при КТ на 30 мин. Затем реакцию осторожно останавливали добавлением 0,1 Н водного раствора HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме предоставило требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 71%).
[00199] Стадия 4: (S)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-2-метил-3-(триизопропилсилил)окси)пропан-1-амин: К раствору в ТГФ (0,25 М) (R)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-2-метил-3-(триизопропилсилил)-окси)-пропанамида (1 экв.) из предыдущей стадии при КТ по каплям добавляли боран (6 экв., 1 М раствор в ТГФ) в течение 30 мин. После завершения добавления присоединяли обратный холодильник и нагревали реакционную смесь с дефлегмацией в течение 18 ч. Как только сочли, что реакция прошла полность, реакцию медленно и осторожно останавливали при 0°C добавлением по каплям метанола. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток выпаривали с толуолом (3×). Неочищенный продукт, полученный таким образом, использовали в таком виде непосредственно в следующей стадии.
[00200] Стадия 5: (S)-трет-бутил-(2-фтор-2-метил-3-(триизопропилсилил)окси)пропил)(4-метоксибензил)карбамат: К раствору в дихлорметане (0,29 М) (S)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-2-метил-3-(триизопропилсилил)окси)пропан-1-амина (1 экв.) из предыдущей стадии добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3 экв.), а затем ди-трет-бутил-дикарбонат (1,5 экв.). Полученный раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 5 ч. Затем реакцию осторожно останавливали добавлением 1 Н водного раствора HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме предоставило требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 62% в двух стадиях).
[00201] Стадия 6: (S)-трет-бутил-(2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)карбамат: К раствору в 3:1 (об/об) ацетонитриле: воде (0,1 М) ((S)-трет-бутил-(2-фтор-2-метил-3-(триизопропил-силил)окси)пропил)(4-метоксибензил)карбамата (1 экв.) из предыдущей стадии добавляли нитрат аммония церия (2 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 18 ч. Затем реакционный раствор разбавляли водой и эстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде белого кристаллического вещества (выход 70%).
[00202] Стадия 7: (S)-трет-бутил-(3-(трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-2-метилпропил)карбамат: К раствору в дихлорметане (0,1 М) (S)-трет-бутил-(2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)карбамата (1 экв.) из предыдущей стадии последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,5 экв.), ДМАП (0,05 экв.) и трет-бутилдифенилхлорсилан (1,3 экв.). Полученный раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 72 ч. Затем реакцию осторожно останавливали добавлением 1 Н водного раствора HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 88%).
[00203] Стадия 8: гидрохлорид (S)-3-(трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина: К раствору в дихлорметане (0,1 М) (S)-трет-бутил-(3-(трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-2-метилпропил)карбамата (1 экв.) из предыдущей стадии добавляли HCl (5 экв., 4 М раствор в 1,4-диоксане) и перемешивали полученный раствор при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток подвергали перекристаллизации из эфира и смеси гексанов. Соединение, указанное в заголовке, выделяли в виде белого кристаллического вещества (выход 86%).
Промежуточный амин 5:
[00204] Получали аналогично Промежуточному амину 4, но с использованием Промежуточной кислоты 11 (1 экв.) вместо Промежуточной кислоты 10 в стадии 1.
Промежуточный анилин 1:
[00205] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 2,4-дифтор-фениламин (1 экв.) растворяли в концентрированной серной кислоте (2,4 М). Полученный раствор охлаждали в ледяной бане с солевым раствором и затем по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (0,8 экв.) в течение 20 мин. Через 1 ч перемешивания при 0°C, реакционную смесь вливали в лед и осторожно доводили до pH ~8 нас. водным раствором NaHCO3. Полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 15 мин и твердое вещество, полученное таким образом, собирали с помощью фильтрации. Осадок на фильтре, полученный таким образом, промывали обильным количеством воды и затем сушили при пониженном давлении в течение 18 ч с получением требуемого продукта в виде темного, оранжевого твердого вещества (выход 45%).
Промежуточный анилин 2:
[00206] Получали аналогично Промежуточному анилину 1, но с использованием 2-хлор-4-фтор-фениламина (1 экв.) вместо 2,4-дифтор-фениламина. Кроме того, неочищенный продукт требовалось очищать дополнительно с помощью обращено-фазовой колоночной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% муравьиной кислоты → MeCN+0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде кроваво-красного твердого вещества (выход 27%).
Промежуточный анилин 3:
[00207] В стеклянном реакционном сосуде, снабженном резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, 2-бром-4-фтор-5-нитро-фениламин (1 экв.), циклопропилтрифторборат калия (2 экв.), ацетат палладия (II) (0,15 экв.), трициклогексилфосфин (0,3 экв.) и карбонат цезия (6 экв.) суспендировали в растворе 3:1 (об/об) толуола: воды (0,1 М). Полученную суспензию деоксигенировали при барботировании током азота в течение 10 мин. Затем сосуд плотно закрывали и нагревали при 120°C в течение 18 ч. Затем ставшую черной суспензию охлаждали до КТ и разбавляли EtOAc. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила указанное в заголовке соединение в виде красного полутвердого вещества (выход 74%).
Промежуточный анилин 4:
[00208] Стадия 1: 2-дифторметокси-4-фтор-1-нитро-бензол: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, 5-фтор-2-нитро-фенол (1 экв.) и карбонат натрия (1,2 экв.) суспендировали в ДМФА (0,5 М). К этой суспензии затем добавляли 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (2 экв.) и нагревали полученную суспензию при 100°C в течение 4,5 ч. Затем реакционной смеси позволяли охладиться до КТ и осторожно вливали 4 Н водный раствор HCl. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водным раствором 1 Н NaOH, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → 1:1 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход 82%).
[00209] Стадия 2: 2-дифторметокси-4-фтор-фениламин: В колбе для встряхивателя Parr 2-дифторметокси-4-фтор-1-нитро-бензол (1 экв.) из предыдущей стадии и палладиевую чернь (0,14 экв., сухая, 10% в/в на угле) суспендировали в этаноле (0,15 М). Затем сосуд несколько раз вакуумировали и наполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 1 ч. Затем реакцию останавливали CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде пурпурного масла (выход 92%).
[00210] Стадия 3: 2-дифторметокси-4-фтор-5-нитро-фениламин: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 2-дифторметокси-4-фтор-фениламин (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в концентрированной серной кислоте (1,1 М) при 0°C. Поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°C, порциями добавляли нитрат калия (1 экв.) в течение 30 мин. Еще через 4 ч перемешивания при 0°C реакционную смесь вливали в лед и осторожно доводили до pH ~8 карбонатом калия. Полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 15 мин и твердое вещество, полученное таким образом, собирали с помощью фильтрации. Осадок на фильтре, полученный таким образом, промывали обильным количеством воды и затем сушили при пониженном давлении в течение 18 ч с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (выход 77%).
Промежуточное соединение 1-OTIPS:
[00211] Стадия 1: 4-(4-фторфенил)-морфолин-3-он: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, морфолин-3-он (1 экв.), 1-фтор-4-иод-бензол (1,5 экв.), L-пролин (0,2 экв.), иодид меди (I) (0,1 экв.) и карбонат калия (2,5 экв.) объединяли в ДМСО (0,2 М). Затем реакционную суспензию барботировали азотом в течение 15 мин, после чего реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали при 100°C в течение 16 ч. Полученную коричневую реакционную суспензию разбавляли tBuOMe и последовательно промывали водой, 1 Н водным раствором NaOH, 10% водным раствором HCl, водой и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме с получением коричневого полутвердого вещества. Перекристаллизация из горячей смеси гексанов предоставила требуемый продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 21%).
[00212] Стадия 2: 4-(4-фтор-3-нитрофенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фторфенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в концентрированной серной кислоте (0,33 М). Полученный раствор охлаждали в водяной бане со льдом и затем по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, останавливали реакциию льдом и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем дополнительно промывали 10% водным раствором NaHCO3, 10% водным раствором NH4Cl, водой и солевым рассолом. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме с получением требуемого продукта, содержащего незначительную примесь его неразделяемого 2-нитро региоизомера. Этот продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
[00213] Стадия 3: 4-(4-(3-гидрокси-пропиламино)-3-нитрофенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фтор-3-нитрофенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в этаноле (0,14 М). К этому раствору затем добавляли 3-амино-пропан-1-ол (3 экв.) и триэтиламин (4 экв.). Полученный раствор нагревали при 80°C в течение 8 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток непосредственно подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (об/об) EtOAc: MeOH) с получением требуемого продукта в виде красного масла, которое твердело при стоянии (выход 28% в двух стадиях).
[00214] Стадия 4: 4-(3-амино-4-(3-гидрокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он: В колбе для встряхивателя Parr 4-(4-(3-гидрокси-пропиламино)-3-нитрофенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии и палладиевую чернь (0,24 экв., сухая, 10% в/в на угле) суспендировали в этаноле (0,025 М). Затем сосуд несколько раз вакуумировали и наполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 1 ч. Затем реакцию останавливали CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества.
[00215] Стадия 5: 4-(3-амино-4-(3-триизопропилсиланилокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(3-амино-4-(3-гидрокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,11 М). К этому раствору затем добавляли хлор-триизопропил-силан (6 экв.), имидазол (6 экв.) и несколько кристаллов ДМАП. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход 61% в двух стадиях).
[00216] Стадия 6: 4-(2-амино-1-(3-триизопропилсиланилокси-пропил)-1H-бензоимидазол-5-ил)-морфолин-3-он: В стеклянную круглодонную колбу, снабженную покрытой тефлоном магнитной мешалкой, добавляли бромциан (1,5 экв., 5 М раствор в ацетонитриле) к воде (0,14 М). К этому раствору затем в течение 10 мин по каплям добавляли раствор 4-(3-амино-4-(3-триизопропилсиланилокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-она (1 экв.) из предыдущей стадии в метаноле (0,07 М). Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 12 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 72%).
Промежуточное соединение 1-OH:
[00217] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но исключали Стадию 5.
Промежуточное соединение 1-OAc:
[00218] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием уксусного ангидрида (3 экв.) вместо хлор-триизопропил-силана, карбоната цезия (2 экв.) вместо имидазола и ацетонитрила (0,44 М) вместо ДМФА в Стадии 5.
Промежуточное соединение 2-CF3:
[00219] Стадия 1: трет-бутиловый эфир (4-фтор-3-нитро-фенил)-карбаминовой кислоты: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-фтор-3-нитро-фениламин (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,5 М). К этому раствору затем добавляли BOC2O (1,1 экв.) и ДМАП (0,05 экв.) и оставляли полученный раствор с перемешиванием при КТ на 23 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали 10% водным раствором HCl, водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 10:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт, после последующей перекристаллизации из эфира, в виде белого кристаллического вещества (выход 29%).
[00220] Стадия 2: трет-бутиловый эфир (4-(3-гидрокси-пропиламино)-3-нитро-фенил)карбаминовой кислоты: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, трет-бутиловый эфир (4-фтор-3-нитро-фенил)-карбаминовой кислоты (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,5 М). К этому раствору затем добавляли 3-амино-пропан-1-ол (2 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Полученный раствор нагревали при 70°C в течение 23 ч. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме предоставило требуемый продукт в виде красного масла, которое твердело при стоянии.
[00221] Стадия 3: 3-((4-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-нитрофенил)амино)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, трет-бутиловый эфир (4-(3-гидрокси-пропиламино)-3-нитро-фенил)карбаминовой кислоты (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в пиридине (0,3 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли чистый уксусный ангидрид (1,1 экв.) в течение 10 мин. Через 3 ч перемешивания при КТ летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между EtOAc и нас. водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 8:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт (выход 82% в двух стадиях).
[00222] Стадия 4: 3-((2-амино-4-(трет-бутоксикарбонил)-амино)фенил)амино)пропил-ацетат: В колбе для встряхивателя Parr 3-((4-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-нитрофенил)амино)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии и палладиевую чернь (0,05 экв., сухая, 10% в/в на угле) суспендировали в метаноле (0,1 М). Затем сосуд затем несколько раз вакуумировали и наполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества.
[00223] Стадия 5: 3-(2-амино-5-(трет-бутоксикарбонил)-амино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянную круглодонную колбу, снабженную покрытой тефлоном магнитной мешалкой, по каплям медленно добавляли бромциан (2 экв., 5 М раствор в ацетонитриле) к этанолу (0,5 М) в течение 10 мин. К этой смеси затем добавляли этанольный (0,25 М) раствор 3-((2-амино-4-(трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)амино)пропил-ацетата (1 экв.) из предыдущей стадии в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества.
[00224] Стадия 6: (E)-3-(5-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имида-зол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-(2-амино-5-(трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии, 3-трифторметил-бензойную кислоту (1 экв.) и HATU (1,2 экв.) растворяли в ДМФА (0,1 М). К этому раствору затем добавляли этил-диизопропил-амин (2,5 экв.) и полученный желтый раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 14 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором HCl, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 82% в трех стадиях).
[00225] Стадия 7: (E)-3-(5-амино)-2-((3-(трифторметил)-бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-3-(5-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в дихлорметане (0,1 М). К этому раствору затем добавляли трифторуксусную кислоту (30 экв.) и полученный раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 14 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток собирали в EtOAc. Органический экстракт затем промывали нас. водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 82%).
Промежуточное соединение 2-CF2H:
[00226] Получали аналогично Промежуточному соединению 2-CF3, но с использованием 3-(дифторметил)-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 6.
Промежуточное соединение 2-CN:
[00227] Получали аналогично Промежуточному соединению 2-CF3, но с использованием 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 6.
Промежуточное соединение 3-CF3:
[00228] Стадия 1: трет-бутил-(2-хлорэтил)(2-((4-фтор-3-нитрофенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 2-(трет-бутоксикарбонил)(2-хлорэтил)амино)уксусную кислоту (1,7 экв.) и HATU (1,2 экв.) объединяли в ДМФА (0,2 М). Через 15 мин перемешивания при КТ добавляли 4-фтор-3-нитро-фениламин (1 экв.), после чего добавляли этил-диизопропил-амин (3 экв.). Полученный желтый раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 6 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором HCl, 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт (выход 51%).
[00229] Стадия 2: трет-бутил-4-(4-фтор-3-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, трет-бутил-(2-хлорэтил)(2-((4-фтор-3-нитрофенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в MeCN (0,1 М). К этому раствору затем добавляли карбонат цезия (2 экв.) и оставляли полученную суспензию с перемешиванием при КТ на 3 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме. Полученный остаток собирали в EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 10:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт (выход 72%).
[00230] Стадия 3: трет-бутил-4-(4-(3-гидроксипропил)амино)-3-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, трет-бутил-4-(4-фтор-3-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,3 М). К этому раствору затем добавляли 3-амино-пропан-1-ол (1,2 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Полученный раствор нагревали при 70°C в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 10:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт (выход 67%).
[00231] Стадия 4: трет-бутил-4-(4-(3-ацетоксипропил)амино)-3-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, трет-бутил-4-(4-(3-гидроксипропил)амино)-3-нитрофе-нил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в пиридине (0,15 М). К этому раствору затем по каплям добавляли чистый уксусный ангидрид (1,8 экв.) в течение 10 мин. Через 18 ч летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между EtOAc и нас. водным раствором NaHCO3. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало требуемый продукт.
[00232] Стадия 5: трет-бутил-4-(4-(3-ацетоксипропил)амино)-3-аминофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат: В колбе для встряхивателя Parr трет-бутил-4-(4-(3-ацетоксипропил)амино)-3-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (1 экв.) из предыдущей стадии и палладиевую чернь (0,1 экв., сухая, 10% в/в на угле) суспендировали в растворе 3:1 (об/об) метанола: EtOAc (0,1 М). Затем сосуд несколько раз вакуумировали и наполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества.
[00233] Стадия 6: трет-бутил-4-(1-(3-ацетоксипропил)-2-амино-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат: В стеклянную круглодонную колбу, снабженную покрытой тефлоном магнитной мешалкой, медленно добавляли бромциан (2 экв., 5 М раствор в ацетонитриле) к этанолу (0,1 М) в течение 10 мин. Затем к этой смеси по каплям добавляли этанольный раствор (0,1 М) трет-бутил-4-(4-(3-ацетоксипропил)амино)-3-аминофенил)-3-оксопи-перазин-1-карбоксилата (1 экв.) из предыдущей стадии в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 16 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества.
[00234] Стадия 7: (E)-трет-бутил-4-(1-(3-ацетоксипропил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имида-зол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, трет-бутил-4-(1-(3-ацетоксипропил)-2-амино-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (1 экв.) из предыдущей стадии, 3-трифторметил-бензойную кислоту (1 экв.) и HATU (1,2 экв.) растворяли в ДМФА (0,1 М). К этому раствору затем добавляли этил-диизопропил-амин (3 экв.) и оставляли полученный желтый раствор с перемешиванием при КТ на 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором HCl, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 80% в четырех стадиях).
[00235] Стадия 8: (E)-3-(5-(2-оксопиперазин-1-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-трет-бутил-4-(1-(3-ацетоксипропил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в дихлорметане (0,1 М). К этому раствору затем добавляли трифторуксусную кислоту (25 экв.) и полученный раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 14 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток собирали в EtOAc. Органический экстракт затем промывали нас. водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 93%).
Промежуточное соединение 3-CF2H:
[00236] Получали аналогично Промежуточному соединению 3-CF3, но с использованием 3-(дифторметил)-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 7.
Промежуточное соединение 4-CF3
[00237] Стадия 1: 3-хлорпропил-(4-фтор-3-нитрофенил)-карбамат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-фтор-3-нитро-фениламин (1 экв.) растворяли в хлороформе (0,25 М). К этому раствору затем при 0°C последовательно добавляли пиридин (2 экв.) и 3-хлорпропил-хлорформиат (1,5 экв.). Полученную суспензию оставляли медленно нагреваться до КТ в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и последовательно промывали водой, нас. водным раствором NH4Cl и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт.
[00238] Стадия 2: 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,3-оксазинан-2-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-хлорпропил-(4-фтор-3-нитрофенил)карбамат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ацетонитриле (0,1 М). К этому раствору затем добавляли карбонат цезия (2 экв.) и оставляли полученную суспензию с перемешиванием при КТ на 1 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме. Полученный остаток собирали в EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт.
[00239] Стадия 3: (R)-3-(4-((4-гидроксибутан-2-ил)амино)-3-нитрофенил)-1,3-оксазинан-2-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,3-оксазинан-2-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,3 М). К этому раствору затем добавляли (R)-3-амино-бутан-1-ол (1,1 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Полученный раствор нагревали при 70°C в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт.
[00240] Стадия 4: (R)-3-((2-нитро-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил)амино)бутил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (R)-3-(4-((4-гидроксибутан-2-ил)амино)-3-нитрофенил)-1,3-оксазинан-2-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в пиридине (0,15 М). Затем к этому раствору в течение 10 мин по каплям добавляли чистый уксусный ангидрид (1,5 экв.). Через 4 ч летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между EtOAc и нас. водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме предоставило требуемый продукт.
[00241] Стадия 5: (R)-3-((2-амино-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил)амино)бутил-ацетат: В колбе для встряхивателя Parr (R)-3-((2-нитро-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил)амино)бутил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии и палладиевую чернь (0,1 экв., сухая, 10% в/в на угле) суспендировали в метаноле (0,1 М). Затем сосуд несколько раз вакуумировали и наполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 30 мин. Затем реакцию останавливали CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества.
[00242] Стадия 6: (R)-3-(2-амино-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил-ацетат: В стеклянную круглодонную колбу, снабженную покрытой тефлоном магнитной мешалкой, медленно добавляли бромциан (2 экв., 5 М раствор в ацетонитриле) к этанолу (0,1 М) в течение 10 мин. Затем к этой смеси по каплям в течение 10 мин добавляли этанольный (0,1 М) раствор (R)-3-((2-амино-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил)-амино)бутил-ацетата (1 экв.) из предыдущей стадии. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 48 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 10:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → MeCN+0,1% ТФУ) предоставила, после нейтрализации 10% водным раствором NaHCO3 и экстракции дихлорметаном, требуемый продукт (выход 49% в шести стадиях).
[00243] Стадия 7: (R,E)-3-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имида-зол-1-ил)бутил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (R)-3-(2-амино-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии, 3-трифторметил-бензойную кислоту (1 экв.) и HATU (1,2 экв.) растворяли в ДМФА (0,15 М). К этому раствору затем добавляли этил-диизопропил-амин (3 экв.) и оставляли полученный желтый раствор с перемешиванием при КТ на 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором HCl, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 43%).
Промежуточное соединение 4-CF2H:
[00244] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием 3-(дифторметил)-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 7.
Промежуточное соединение 4-CN:
[00245] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 7.
Промежуточное соединение 5:
[00246] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием 2-(1-амино-циклогексил)-этанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 6:
[00247] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием (1-амино-циклогексил)-метанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 7:
[00248] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием цис-(2-амино-циклогексил)-метанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 8:
[00249] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием транс-(2-амино-циклогексил)-метанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 9:
[00250] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием (3-амино-циклогексил)-метанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 10:
[00251] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием цис-4-амино-циклогексанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 11:
[00252] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием транс-4-амино-циклогексанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 12:
[00253] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием цис-(4-амино-циклогексил)-метанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 13:
[00254] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием (R)-3-амино-бутан-1-ола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 14:
[00255] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием (S)-3-амино-бутан-1-ола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 15:
[00256] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием рац-3-амино-пентан-1-ола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 16:
[00257] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием 4-амино-бутан-1-ола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 17:
[00258] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием циклогексиламина (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 18:
[00259] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием (1-(аминометил)циклопропил)метанола (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3.
Промежуточное соединение 19:
[00260] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием трет-бутилового эфира 4-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 20:
[00261] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 21:
[00262] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием 2-метилсульфанил-этиламина (1,2 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 22:
[00263] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием 3-метилсульфанил-пропиламина (1,2 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 23:
[00264] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием 4-метилсульфанил-бутиламина (1,2 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 24:
[00265] Стадия 1: 2-(2-хлор-этокси)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)ацетамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-фтор-2-метокси-5-нитро-фениламин (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,32 М). К этому раствору затем последовательно добавляли HATU (1,2 экв.), ДМАП (0,1 экв.), (2-хлор-этокси)-уксусную кислоту (1,1 экв.) и наконец этил-диизопропиламин (3 экв.). Когда сочли, что реакция прошла полностью согласно ЖХМС (14 ч), реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, нас. водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 99%).
[00266] Стадия 2: 4-(4-фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 2-(2-хлор-этокси)-N-(4-фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)ацетамид (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ацетонитриле (0,17 М). К этому раствору затем быстро добавляли карбонат цезия (2 экв.) одной порцией и полученную суспензию оставляли с перемешиванием при КТ на 48 ч. Реакцию останавливали добавлением воды и EtOAc. Органический слой отделяли, дополнительно промывали водой и солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества (выход 88%).
[00267] Стадия 3: 4-(4-фтор-2-гидрокси-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фтор-2-метокси-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в дихлорметане (0,12 М). К этому раствору затем добавляли трибромид бора (1,2 экв., 1 М раствор в дихлорметане) при 0°C и полученную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ в течение 16 ч. Реакцию останавливали осторожным добавлением воды и полученную суспензию фильтровали с получением требуемого продукта в виде серого твердого вещества. Фильтрат подщелачивали добавлением нас. водного раствора NaHCO3 и органический слой удаляли. Щелочной водный слой затем подкисляли до pH ~1 осторожным добавлением 10% водного раствора HCl и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты EtOAc затем промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме давало еще одну партию требуемого продукта, также в виде серого твердого вещества (общий выход 83%).
[00268] Стадия 4: 4-(4-фтор-2-изопропокси-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фтор-2-гидрокси-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,8 М). К этому раствору затем добавляли карбонат калия (1 экв.) и 2-бром-пропан (1,15 экв.) и нагревали полученную смесь при 60°C в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → 3:7 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде оранжевого масла, которое твердело при стоянии (выход 58%).
[00269] Стадия 5: 4-(4-(3-гидрокси-пропиламино)-2-изопропокси-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фтор-2-изопропокси-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМСО (0,2 М). К этому раствору затем добавляли 3-амино-пропан-1-ол (1 экв.) и карбонат калия (1,2 экв.). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде оранжевого твердого вещества (выход 90%).
[00270] Стадия 6: 4-(5-амино-4-(3-гидрокси-пропиламино)-2-изопропокси-фенил)-морфолин-3-он: В колбе для встряхивателя Parr 4-(4-(3-гидрокси-пропиламино)-2-изопропокси-5-нитрофенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии и палладиевую чернь (0,3 экв., сухая, 10% в/в на угле) суспендировали в этаноле (0,025 М). Затем сосуд несколько раз вакуумировали и наполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 18 ч. Затем реакцию останавливали CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде пурпурного твердого вещества (выход 88%).
[00271] Стадия 7: 4-(5-амино-2-изопропокси-4-(3-триизопропилсиланилокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(5-амино-4-(3-гидрокси-пропиламино)-2-изопропокси-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,26 М). К этому раствору затем добавляли хлор-триизопропил-силан (2,1 экв.), имидазол (4,5 экв.) и несколько кристаллов ДМАП. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 18%).
[00272] Стадия 8: 4-(2-амино-6-изопропокси-1-(3-триизопропилсиланилокси-пропил)-1H-бензоимидазол-5-ил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(5-амино-2-изопропокси-4-(3-триизопропилсиланилокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в этаноле (0,14 М). К этому раствору затем по каплям добавляли бромциан (2 экв., 5 М раствор в ТГФ) в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 18 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 32%)
Промежуточное соединение 25:
[00273] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но исключали стадию 3 и стадию 4.
Промежуточное соединение 26:
[00274] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но с использованием 4-фтор-2-метил-5-нитро-фениламина (1 экв.) вместо 4-фтор-2-метокси-5-нитро-фениламина в стадии 1, и стадию 3 и стадию 4 исключали.
Промежуточное соединение 27:
[00275] Стадия 1: N-(2-бром-4-фтор-5-нитро-фенил)-2-(2-хлор-этокси)-ацетамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (2-хлор-этокси)уксусную кислоту (1 экв.) растворяли в дихлорметане (0,67 М). К этому раствору затем последовательно добавляли пиридин (2,5 экв.) и тионил хлорид (1,5 экв.), при этом последний добавляли по каплям в течение 10 мин. Полученный оранжевый раствор перемешивали при КТ под азотом в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли 2-бром-4-фтор-5-нитро-фениламин (1 экв.) в виде раствора в дихлорметане (0,67 М). Наконец, добавляли триэтиламин (3,5 экв.) и ДМАП (0,1 экв.) и оставляли полученную смесь с перемешиванием при КТ на 18 ч. Реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде оранжевого масла, которое твердело при стоянии (выход 51%).
[00276] Стадия 2: 4-(2-бром-4-фтор-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, N-(2-бром-4-фтор-5-нитро-фенил)-2-(2-хлор-этокси)-ацетамид (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ацетонитриле (0,16 М). К этому раствору затем одной порцией быстро добавляли карбонат цезия (2 экв.) и оставляли полученную суспензию с перемешиванием при КТ на 48 ч. Реакцию останавливали добавлением воды и EtOAc. Органический слой отделяли, дополнительно промывали водой и солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрация и выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставили требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества (выход 78%).
[00277] Стадия 3: 4-(2-бром-4-(3-гидрокси-пропиламино)-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(2-бром-4-фтор-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,2 М). К этому раствору затем добавляли 3-амино-пропан-1-ол (2 экв.) и карбонат калия (2 экв.). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (выход 58%).
[00278] Стадия 4: 4-(5-амино-2-бром-4-(3-гидрокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(2-бром-4-(3-гидрокси-пропиламино)-5-нитро-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в метаноле (0,15 М) и уксусной кислоте (6 экв.). К этому раствору затем добавляли недавно активированный порошок цинка (6 экв.) в трех отдельных порциях в течение 30 мин при КТ. После завершения добавления полученную суспензию оставляли с перемешиванием при КТ еще на 30 мин. Затем реакционную суспензию разбавляли CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде серого твердого вещества (выход 88%).
[00279] Стадия 5: 4-(5-амино-2-бром-4-(3-триизопропилсила-нилокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(5-амино-2-бром-4-(3-гидрокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,29 М). К этому раствору затем добавляли хлор-триизопропил-силан (1,2 экв.), имидазол (2 экв.) и несколько кристаллов ДМАП. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества (выход 37%).
[00280] Стадия 6: 4-(2-амино-6-бром-1-(3-(триизопропилси-лил)окси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)морфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(5-амино-2-бром-4-(3-триизопропилсила-нилокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в этаноле (0,15 М). Затем к этому раствору по каплям в течение 10 мин добавляли бромциан (2 экв., 5 М раствор в ТГФ). Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 18 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 98%)
Промежуточное соединение 28:
[00281] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но с использованием Промежуточного анилина 1 (1 экв.) вместо 4-фтор-2-метокси-5-нитро-фениламина в стадии 1 и исключением стадии 3 и стадии 4.
Промежуточное соединение 29:
[00282] Получали аналогично Промежуточному соединению 27, но с использованием Промежуточного анилина 2 (1 экв.) вместо 2-бром-4-фтор-5-нитро-фениламина в стадии 1.
Промежуточное соединение 30:
[00283] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но исключали стадию 3 и стадию 4, и использовали (1-(аминометил)циклопропил)метанол (2 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 5.
Промежуточное соединение 31:
[00284] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но исключали стадию 3 и стадию 4, и использовали (R)-3-амино-бутан-1-ол (2 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 5.
Промежуточное соединение 32-CF3
[00285] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием Промежуточного амина 1 (1,3 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4.
Промежуточное соединение 33-CF3
[00286] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием Промежуточного амина 2 (1,3 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4.
Промежуточное соединение 34
[00287] Получали аналогично Промежуточному соединению 27, но с использованием 4-фтор-3-нитроанилина (1 экв.) вместо 2-бром-4-фтор-5-нитро-фениламина в стадии 1, пент-4-ениламина (1,5 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 35
[00288] Получали аналогично Промежуточному соединению 27, но с использованием 4-фтор-3-нитроанилина (1 экв.) вместо 2-бром-4-фтор-5-нитро-фениламина в стадии 1, бут-3-ениламина (1,5 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 36:
[00289] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием амида цис-4-амино-циклогексанкарбоно-вой кислоты (1 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 37
[00290] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием гидрохлорида (S)-4-амино-пирролидин-2-она (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 38
[00291] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием гидрохлорида (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 39
[00292] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием гидрохлорида 3,3-дифтор-циклобутиламина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 40
[00293] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием гидрохлорида рац-3-аминотетрагидротиофен-1,1-диоксида (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 41
[00294] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием оксетан-3-илметанамина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 42
[00295] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанамина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 43
[00296] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием гидрохлорида 1-(аминометил)циклопентанола (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 44
[00297] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием этил-3-аминопропаноата (1,2 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 45:
[00298] Получали аналогично Промежуточному соединению 1-OTIPS, но с использованием трет-бутил-2-аминоацетата (1,2 экв.) вместо 3-амино-пропан-1-ола в стадии 3, и стадию 5 исключали.
Промежуточное соединение 46
[00299] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием трет-бутил-4-аминобутаноата (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 47
[00300] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием циклобутиламина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 48
[00301] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием циклопентиламина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 49
[00302] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием циклопропиламина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 50
[00303] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием 2,2-диметилпропан-1-амина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 51:
[00304] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием метил-1-(аминометил)циклопропанкарбоксилата (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 52:
[00305] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием проп-2-ин-1-амина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 53:
[00306] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием 3,3,3-трифторпропан-1-амина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 54:
[00307] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-амина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 55:
[00308] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием 2-фтор-2-метилпропан-1-амина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 56:
[00309] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием 2,2-дифторпропан-1-амина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 57:
[00310] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанамина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 58:
[00311] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием циклогексилметанамина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 59-CF3:
[00312] Стадия 1: 3-(4-иод-2-нитро-фениламин)-пропан-1-ол: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 1-фтор-4-иод-2-нитро-бензол (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,3 М). К этому раствору затем добавляли 3-амино-пропан-1-ол (1,2 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Полученный раствор нагревали при 65°C в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 8:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт (выход 79%).
[00313] Стадия 2: 3-((4-иод-2-нитрофенил)амино)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-(4-иод-2-нитро-фениламин)-пропан-1-ол (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в пиридине (0,1 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли чистый уксусный ангидрид (1,8 экв.) в течение 10 мин. Через 18 ч перемешивания при КТ летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между EtOAc и нас. водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 8:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт (выход 91%).
[00314] Стадия 3: 3-((2-амино-4-иодфенил)амино)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, трихлорид железа (0,25 экв.), активированный уголь (100 мг на ммоль субстрата) и 3-((4-иод-2-нитрофенил)амино)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии суспендировали в метаноле (0,15 М). Затем к этой суспензии по каплям добавляли чистый N,N-диметилгидразин (5 экв.) в течение 10 мин. Полученную суспензию затем нагревали при 65°C в течение 4 ч. Нерастворимые примеси удаляли с помощью фильтрации через слой смоченного MeOH целита, и затем полученный таким образом фильтрат выпаривали в вакууме. Полученный в результате остаток собирали в EtOAc, последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт (выход 89%).
[00315] Стадия 4: 3-(2-амино-5-иод-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянную круглодонную колбу, снабженную покрытой тефлоном магнитной мешалкой, бромциан (2 экв., 5 М раствор в ацетонитриле) медленно добавляли к этанолу (0,5 М) в течение 10 мин. Затем к этому раствору по каплям добавляли этанольный (0,25 М) раствор 3-((2-амино-4-иодфенил)амино)пропил-ацетата (1 экв.) из предыдущей стадии в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 3 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток собирали в EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт, полученный таким образом, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемый продукт (выход 81%).
[00316] Стадия 5: (E)-3-(5-иод-2-((3-(трифторметил)бензо-ил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-(2-амино-5-иод-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии, 3-трифторметил-бензойную кислоту (1 экв.) и HATU (1,2 экв.) растворяли в ДМФА (0,1 М). К этому раствору затем добавляли этил-диизопропил-амин (2,5 экв.) и оставляли полученный желтый раствор с перемешиванием при КТ на 14 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором HCl, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 77%).
[00317] Стадия 6: (Z)-3-(5-иод-2-((3-(трифторметил)бензо-ил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, гидрид натрия (1,6 экв., 60% (в/в) дисперсия в вазелиновом масле) суспендировали в ДМФА (0,09 М). К этой суспензии затем при 0°C добавляли (E)-3-(5-иод-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии. Затем полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли чистый (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (2 экв.) в течение 5 мин. Еще через 1 ч перемешивания при 0°C, реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: Ацетон → Ацетон) предоставила требуемый продукт в виде вязкого масла (выход 78%).
Промежуточное соединение 59-CF2H:
[00318] Получали аналогично Промежуточному соединению 59-CF3, но с использованием 3-(дифторметил)-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 5.
Промежуточное соединение 60:
[00319] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но с использованием CD3I (1 экв.) вместо 2-бром-пропана в стадии 4.
Промежуточное соединение 61:
[00320] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но с использованием 3-хлорпропил-хлорформиата (1,1 экв.), пиридина (1,6 экв.) и ДХМ (0,5 М) вместо (2-хлор-этокси)-уксусной кислоты, HATU, этил-диизопропиламина и ДМФА в стадии 1. Кроме того, CD3I (1 экв.) использовали вместо 2-бром-пропана в стадии 4.
Промежуточное соединение 62:
[00321] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но с использованием 3-хлорпропил-хлорформиата (1,1 экв.), пиридина (1,6 экв.) и ДХМ (0,5 М) вместо (2-хлор-этокси)-уксусной кислоты, HATU, этил-диизопропиламина и ДМФА в стадии 1. Кроме того, стадию 3 и стадию 4 исключали.
Промежуточное соединение 63:
[00322] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но с использованием Промежуточного анилина 3 (1 экв.) вместо 4-фтор-2-метокси-5-нитро-фениламина в стадии 1 и исключением стадии 3 и стадии 4.
Промежуточное соединение 64-CF3:
[00323] Стадия 1: 5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2-амин: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 5-бром-3-фтор-бензол-1,2-диамин (1 экв.) растворяли в этаноле (0,5 М). К этому раствору затем по каплям добавляли бромциан (2 экв., 5 М раствор в ацетонитриле, 2 экв.) в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 3 ч, после чего требуемый продукт осаждали из раствора при осторожном добавлении дихлорметана и эфира. Неочищенный продукт, полученный таким образом, использовали без дополнительной очистки.
[00324] Стадия 2: N-(5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (1 экв.) из предыдущей стадии, 3-трифторметил-бензойную кислоту (1,1 экв.), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (1,5 экв.) и EDCI (1,9 экв.) растворяли в ДМФА (0,48 М). К этому раствору затем добавляли N-метилморфолин (4 экв.) и оставляли полученный желтый раствор с перемешиванием при КТ на 14 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором HCl, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 26% в двух стадиях).
[00325] Стадия 3: (E)-N-(5-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилси-лил)окси)пропил)-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, N-(5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид (1 экв.) из предыдущей стадии и карбонат калия (2 экв.) суспендировали в растворе 5:1 (об/об) (0,24 М) ДМФА и ацетона. Затем к этой суспензии по каплям добавляли чистый трет-бутил-(3-иодпропокси)диметилсилан (1 экв.) в течение 10 мин. Через 18 ч перемешивания при КТ летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 8:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) с получением требуемого продукта (выход 94%).
[00326] Стадия 4: (Z)-N-(6-бром-3-(3-((трет-бутилдиметилси-лил)окси)пропил)-4-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, гидрид натрия (1,6 экв., 60% (в/в) дисперсия в вазелиновом масле) суспендировали в ДМФА (0,18 М). Затем к этой суспензии при 0°C добавляли (E)-N-(5-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (1 экв.) из предыдущей стадии. Полученную суспензию затем перемешивали при 0°C в течение 10 мин, после чего по каплям добавляли чистый (2-(хлорметокси)этил)три-метилсилан (2 экв.) в течение 5 мин. Еще через 1 ч перемешивания при 0°C реакцию осторожно останавливали добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: Ацетон → Ацетон) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 49%).
Промежуточное соединение 65:
[00327] Получали аналогично Промежуточному соединению 24, но с использованием Промежуточного анилина 4 (1 экв.) вместо 4-фтор-2-метокси-5-нитро-фениламина в стадии 1 и исключением стадии 3 и стадии 4.
Промежуточное соединение 66:
[00328] Стадия 1: 3-(3,4-динитрофенил)амино)-3-метилбутан-1-ол: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-фтор-1,2-динитробензол (1 экв.), 3-амино-3-метилбутан-1-ол (1 экв.) и этил-диизопропиламин (1,5 экв.) объединяли в ДМСО (0,5 М). Полученную смесь затем нагревали при 100°C в течение 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт (выход 22%).
[00329] Стадия 2: 3-(3,4-динитрофенил)амино)-3-метилбутил-1H-имидазол-1-карбоксилат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-(3,4-динитрофенил)амино)-3-метилбутан-1-ол (1 экв.) из предыдущей стадии и CDI (3 экв.) растворяли в ДМФА (0,25 М). Полученный раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 14 ч. Затем неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
[00330] Стадия 3: трифлат 1-((3-(3,4-динитрофенил)амино)-3-метилбутокси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-(3,4-динитрофенил)амино)-3-метилбутил-1H-имидазол-1-карбоксилат (1 экв.) из предыдущей стадии суспендировали в дихлорметане (0,25 М). Затем при 0°C по каплям добавляли чистый метил-трифторметансульфонат (1 экв.) в течение 5 мин. Полученный раствор затем оставляли медленно нагреваться до КТ в течение 14 ч. Удаление летучих веществ в вакууме давало неочищенный продукт, который использовали непосредственно в следующей стадии.
[00331] Стадия 4: 3-(3,4-динитрофенил)-4,4-диметил-1,3-оксазинан-2-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, гидрид натрия (1,2 экв., 60% (в/в) дисперсия в вазелиновом масле) суспендировали в ТГФ (0,11 М). К этой суспензии затем при 0°C добавляли трифлат 1-((3-(3,4-динитрофенил)амино)-3-метилбутокси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия (1 экв.) из предыдущей стадии. Затем полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 3 ч, после чего реакцию останавливали добавлением 10% водного раствора NH4Cl и EtOAc. Неочищенный твердый продукт, полученный таким образом, выделяли с помощью фильтрации и дополнительно промывали водой и EtOAc. Последующая очистка с помощью растирания в эфире и EtOAc предоставила требуемый продукт в виде красного твердого вещества (выход 74% в 3 стадиях).
[00332] Стадия 5: 3-(3,4-диаминофенил)-4,4-диметил-1,3-оксазинан-2-он: В колбе для встряхивателя Parr 3-(3,4-динитрофенил)-4,4-диметил-1,3-оксазинан-2-он (1 экв.) из предыдущей стадии и палладиевую чернь (0,3 экв., сухая, 10% в/в на угле) суспендировали в метаноле (0,1 М). Затем сосуд несколько раз вакуумировали и наполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 18 ч. Затем реакцию останавливали CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде темно-красного масла.
[00333] Стадия 6: 3-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4,4-диметил-1,3-оксазинан-2-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-(3,4-диаминофенил)-4,4-диметил-1,3-оксазинан-2-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в этаноле (0,2 М). К этому раствору затем по каплям добавляли бромциан (2 экв., 5 М раствор в ТГФ) в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 18 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный в результате остаток собирали в воде и последовательно промывали EtOAc и дихлорметаном. Наконец, водный слой подщелачивали путем добавления NaHCO3 и затем экстрагировали н-BuOH. Затем экстракты в н-BuOH объединяли и выпаривали в вакууме с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 68% в двух стадиях).
Промежуточное соединение 67:
[00334] Стадия 1: 4-(4-фторфенил)-морфолин-3-он: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, морфолин-3-он (1 экв.), 1-фтор-4-иод-бензол (1,5 экв.), L-пролин (0,2 экв.), иодид меди (I) (0,1 экв.) и карбонат калия (2,5 экв.) объединяли в ДМСО (0,2 М). Затем реакционную суспензию барботировали азотом в течение 15 мин, после чего реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали при 100°C в течение 16 ч. Полученную коричневую реакционную суспензию разбавляли tBuOMe и последовательно промывали водой, 1 Н водным раствором NaOH, 10% водным раствором HCl, водой и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме с получением коричневого полутвердого вещества. Перекристаллизация из горячей смеси гексанов предоставила требуемый продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 21%).
[00335] Стадия 2: 4-(4-фторфенил)-2-метилморфолин-3-он: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фторфенил)-морфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ТГФ (0,24 М). При -78°C по каплям добавляли LHMDS (1,2 экв., 1,0 М раствор в ТГФ) в течение 5 мин. Полученный оранжево-красный раствор перемешивали при -78°C в течение еще 15 мин, после чего по каплям добавляли чистый иодметан (1,3 экв.) в течение 10 мин. Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до КТ в течение 16 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между 10% (в/об) водным раствором NH4Cl и EtOAc. Органический слой отделяли, дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 95:5 (об/об) Hex: EtOAc → 2:3 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде масла, которое твердело при стоянии (выход 78%).
[00336] Стадия 3: 4-(4-фторфенил)-2,2-диметилморфолин-3-он: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фторфенил)-2-метилморфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ТГФ (0,2 М). При -78°C по каплям добавляли LHMDS (1,2 экв., 1,0 М раствор в ТГФ) в течение 5 мин. Полученный оранжево-красный раствор перемешивали при -78°C в течение еще 15 мин, после чего по каплям добавляли чистый иодметан (2,5 экв.) в течение 10 мин. Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до КТ в течение 16 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между 10% водным раствором NH4Cl и EtOAc. Органический слой отделяли, дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 95:5 (об/об) Hex: EtOAc → 2:3 (об/об) Hex: EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде масла, которое твердело при стоянии (выход 35%).
[00337] Стадия 4: 4-(4-фтор-3-нитрофенил)-2,2-диметилморфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фторфенил)-2,2-диметилморфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в концентрированной серной кислоте (29 экв.). Полученный раствор охлаждали в водяной бане со льдом и затем по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, останавливали реакцию льдом и затем экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические экстракты дополнительно промывали 10% водным раствором NaHCO3, 10% водным раствором NH4Cl, водой и солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме с получением требуемого продукта, содержащего незначительную примесь его неразделяемого 2-нитро региоизомера. Полученный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
[00338] Стадия 5: 3-((4-(2,2-диметил-3-оксоморфолинo)-2-нитрофенил)амино)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(4-фтор-3-нитрофенил)-2,2-диметилморфолин-3-он (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ацетонитриле (0,1 М). К этому раствору затем добавляли 3-аминопропил-ацетат (1,2 экв.) и карбонат натрия (3 экв.). Полученную суспензию нагревали при 70°C в течение 4 дней. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток непосредственно подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) с получением требуемого продукта в виде красного масла, которое твердело при стоянии (выход 10% в двух стадиях).
[00339] Стадия 6: 3-((2-амино-4-(2,2-диметил-3-оксоморфоли-нo)фенил)амино)пропил-ацетат: В колбе для встряхивателя Parr 3-((4-(2,2-диметил-3-оксоморфолинo)-2-нитрофенил)амино)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии и палладиевую чернь (0,24 экв., сухой, 10% в/в на угле) суспендировали в метаноле (0,12 М). Затем сосуд несколько раз вакуумировали и наполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали CH2Cl2 и фильтровали через слой смоченного CH2Cl2 целита. Нерастворимый осадок затем промывали MeOH и CH2Cl2. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде коричневого твердого вещества.
[00340] Стадия 7: 4-(2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2,2-диметилморфолин-3-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-((2-амино-4-(2,2-диметил-3-оксоморфолинo)фенил)ами-но)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в этаноле (0,11 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли бромциан (1,5 экв., 5 М раствор в ацетонитриле) в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 12 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме фильтрата, полученного таким образом, предоставило требуемый продукт в виде почти белого твердого вещества (выход 42%).
Промежуточное соединение 68-CF3
[00341] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием Промежуточного амина 3 (1,3 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4.
Промежуточное соединение 69
[00342] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием (3-фтороксетан-3-ил)метанамина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Промежуточное соединение 70
[00343] Получали аналогично Промежуточному соединению 4-CF3, но с использованием (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (1,1 экв.) вместо (R)-3-амино-бутан-1-ола в стадии 3 и исключением стадии 4 и стадии 7.
Пример 1: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (86)
[00344] Стадия 1: N-(5-(3-оксо-морфолин-4-ил)-1-(3-триизопропилсиланилокси-пропил)-1H-бензоимидазол-2-ил)-3-трифторметил-бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Промежуточное соединение 1-OTIPS (1 экв.), 3-трифторметил-бензойную кислоту (1,1 экв.) и HATU (1,2 экв.) растворяли в ДМФА (0,1 М). Затем к этому раствору добавляли этил-диизопропил-амин (2,5 экв.) и полученный желтый раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 14 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором NaHCO3, 10% водным раствором NH4Cl, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемый продукт в виде розового твердого вещества (выход 52%).
[00345] Стадия 2: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторме-тил)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, N-(5-(3-оксо-морфолин-4-ил)-1-(3-триизопропилсиланилокси-пропил)-1H-бензоимидазол-2-ил)-3-трифторметил-бензамид (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ТГФ (0,1 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (3,5 экв., 1 М раствор в ТГФ) в течение 1 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 3 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Растирание неочищенного продукта, полученного таким образом, в эфире и смеси гексанов предоставила указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (выход 42%). ЭРИ+: M+1: 463. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (с, 1H), 8,63-8,53 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,63-7,49 (м, 2H), 4,68-4,62 (м, 1H), 4,51-4,40 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,03-3,93 (м, 2H), 3,68-3,58 (м, 2H), 3,49-3,43 (м, 2H), 2,03-1,92 (м, 2H).
Пример 2: (E)-3-(дифторметокси)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (6)
[00346] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-дифторметокси-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 461. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,66 (с, 1H), 8,17-8,07 (м, 1H), 8,04-7,96 (м, 1H), 7,46 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,37-7,18 (м, 4H), 6,60 (т, J=73,8 Гц, 1H), 4,67-4,60 (м, 1H), 4,51-4,38 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,73-3,63 (м, 2H), 3,52-3,43 (м, 2H), 2,03 (дд, J=10,8, 4,6 Гц, 2H).
Пример 3: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-сульфамоилбензамид (100)
[00347] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-сульфамоил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 474. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (с, 1H), 8,69-8,62 (м, 1H), 8,50-8,41 (м, 1H), 8,01-7,91 (м, 1H), 7,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,53-7,45 (м, 3H), 7,27 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,72-4,65 (м, 1H), 4,34 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,79-3,69 (м, 2H), 3,48 (с, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H).
Пример 4: (E)-3-фтор-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-5-(трифторметил)бензамид (81)
[00348] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-фтор-5-трифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 481. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,45 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,42-7,35 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 1H), 4,51-4,45 (м, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,13-3,97 (м, 3H), 3,84-3,78 (м, 2H), 3,54-3,47 (м, 2H), 3,16 (с, 1H), 2,09-2,01 (м, 2H).
Пример 5: (E)-2-фтор-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (4)
[00349] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 2-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 481. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,44 (с, 1H), 8,28-8,17 (м, 1H), 7,74-7,63 (м, 1H), 7,38-7,20 (м, 4H), 4,55-4,48 (м, 1H), 4,44-4,26 (м, 4H), 4,07-3,93 (м, 2H), 3,80-3,66 (м, 2H), 3,49-3,38 (м, 2H), 2,01-1,86 (м, 2H).
Пример 6: (E)-4-фтор-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (5)
[00350] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 4-фтор-5-трифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 481. 1H-ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 12,51 (с, 1H), 8,66-8,55 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=9,7 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,46 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,19 (с, 2H), 4,09-3,99 (м, 3H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,88-3,78 (м, 1H), 3,65-3,53 (м, 2H), 2,14-2,04 (м, 2H).
Пример 7: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметокси)бензамид (7)
[00351] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-трифторметокси-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 479. 1H-ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 12,52 (с, 1H), 8,28 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,61-7,49 (м, 2H), 7,48-7,39 (м, 1H), 7,36-7,25 (м, 1H), 4,51-4,40 (м, 2H), 4,19 (с, 2H), 4,11-4,05 (м, 1H), 4,07-3,99 (м, 2H), 3,87-3,77 (м, 2H), 3,63-3,51 (м, 2H), 2,11-1,97 (м, 2H).
Пример 8: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (79)
[00352] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 445. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,73 (с, 1H), 8,43-8,35 (м, 2H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,62-7,50 (м, 1H), 7,38-7,20 (м, 3H), 6,73 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,68-4,62 (м, 1H), 4,51-4,40 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,03-3,93 (м, 2H), 3,68-3,58 (м, 2H), 3,49-3,43 (м, 2H), 2,03-1,92 (м, 2H).
Пример 9: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-4-метил-3-(трифторметил)бензамид (78)
[00353] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-метил-3-трифторметил-бензойную кислоту (1 экв.), HBTU (1,1 экв.) и этил-диизопропил-амин (3 экв.) растворяли в ацетонитриле (0,12 М). Затем к этому раствору добавляли Промежуточное соединение 1-OH (1 экв.) в виде раствора (0,12 М) в 9:1 (об/об) ДМФА: MeCN и оставляли полученный желтый раствор с перемешиванием при КТ на 1 ч. Неочищенную реакционную смесь непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2 → 9:1 (об/об) CH2Cl2: MeOH). Продукт, полученный таким образом, затем можно было растирать в метаноле и эфире с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 22%). ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,85 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,62-7,46 (м, 3H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,68 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,48 (к, J=5,9 Гц, 2H), 2,53 (с, 3H), 1,96 (т, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 10: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)никотинамид (77)
[00354] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием никотиновой кислоты (1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и триэтиламина (3 экв.) вместо этил-диизопропил-амина (выход 8%). ЭРИ+: M+1: 396. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,88 (с, 1H), 9,39 (дд, J=2,1, 0,9 Гц, 1H), 8,70 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,50 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,63-7,46 (м, 3H), 7,28 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,70 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,35 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,55-3,36 (м, 2H), 2,02-1,91 (м, 1H).
Пример 11: (E)-3-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(1-(3-гидроксипро-пил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бенз-амид (101)
[00355] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием 3-диметилсульфамоил-бензойной кислоты (1,2 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и TBTU (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 25%). ЭРИ+: M+1: 502. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59-8,50 (м, 2H), 7,95-7,85 (м, 1H), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,63-7,47 (м, 2H), 7,28 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,48 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,65 (с, 6H), 1,97 (т, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 12: (E)-3-(гидроксиметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (21)
[00356] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-гидроксиметил-бензойную кислоту (1,2 экв.), HATU (1,2 экв.) и триэтиламин (3 экв.) растворяли в ацетонитриле (0,18 М). Затем к этому раствору добавляли Промежуточное соединение 1-OAc (1 экв.) в виде раствора (0,12 М) в ацетонитриле и оставляли полученный желтый раствор с перемешиванием при КТ на 16 ч. Неочищенную реакционную смесь непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2 → 9:1 (об/об) CH2Cl2: MeOH). Затем продукт сочетания, полученный таким образом, собирали в метаноле (0,05 М) и добавляли карбонат калия (2 экв.). Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 2 ч. Затем неочищенный продукт после снятия защиты, полученный таким образом, подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2 → 8:1 (об/об) CH2Cl2: MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 27%). ЭРИ+: M+1: 425. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 8,21-8,08 (м, 2H), 7,59-7,36 (м, 4H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,29 (с, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,57 (д, J=4,6 Гц, 2H), 4,32 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,47 (с, 3H), 1,96 (т, J=6,6 Гц, 2H).
Пример 13: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид (20)
[00357] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (1,2 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 67%). ЭРИ+: M+1: 449. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 8,49-8,42 (м, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,45 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,75 (дд, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 3,52 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,05-1,94 (м, 2H).
Пример 14: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (22)
[00358] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 1-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (1,2 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 86%). ЭРИ+: M+1: 449. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,83 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,26 (д, J=22,8 Гц, 2H), 7,67-7,44 (м, 3H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,79-3,69 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,00 (т, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 15: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоксамид (23)
[00359] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-карбоновой кислоты (1,2 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 54%). ЭРИ+: M+1: 451. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (с, 1H), 8,53-8,41 (м, 2H), 8,00-7,90 (м, 1H), 7,65-7,49 (м, 2H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,70 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,37 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,07-3,97 (м, 2H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,50 (к, J=6,0 Гц, 2H), 1,98 (к, J=6,7 Гц, 2H).
Пример 16: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-1-метил-1H-индазол-3-карбоксамид (60)
[00360] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 1-метил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 64%). ЭРИ+: M+1: 449. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66-7,41 (м, 3H), 7,31 (ддт, J=9,5, 8,5, 1,5 Гц, 2H), 4,39 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,49 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,17 (с, 1H), 2,03-1,92 (м, 2H).
Пример 17: (E)-3-бром-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (37)
[00361] Стадия 1: 3-(2-(3-бромбензамидо)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Промежуточное соединение 1-OAc (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,4 М). Затем к этому раствору добавляли триэтиламин (3 экв.) и 3-бром-бензоилхлорид (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex → EtOAc) с получением требуемого продукта в виде бежевого порошка (выход 46%).
[00362] Стадия 2: (E)-3-бром-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-(2-(3-бромбензамидо)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в метаноле (0,05 М). К этому раствору затем добавляли карбонат калия (2 экв.) и оставляли полученную смесь с перемешиванием при КТ на 2 ч. Затем неочищенный продукт после снятия защиты, полученный таким образом, подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2 → 8:1 (об/об) CH2Cl2: MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 27%). ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,34 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,73 (ддд, J=7,9, 2,2, 1,1 Гц, 1H), 7,62-7,40 (м, 3H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,48 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,36 (с, 7H), 1,96 (т, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 18: (E)-3-((E)-3-амино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (34)
[00363] В стеклянном реакционном сосуде, снабженном герметично закрывающейся резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, 3-(2-(3-бромбензамидо)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв., Пример 17, Стадия 1), акриламид (10 экв.), L-молочную кислоту (8 экв.) и триэтиламин (8 экв.) растворяли в ДМФА (0,05 М). Полученный раствор барботировали азотом в течение 10 мин, после чего одной порцией быстро добавляли три-о-толилфосфан (0,1 экв.) и ацетат палладия (II) (0,1 экв.). Затем сосуд плотно закрывали и нагревали при 110°C в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь, полученную таким образом, непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc+3% NEt3 → 9:1 (об/об) EtOAc: MeOH+3% NEt3). Затем продукт сочетания, полученный таким образом, собирали в метаноле (0,05 М) и добавляли карбонат калия (2 экв.). Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 2 ч. Затем неочищенный продукт после снятия защиты, полученный таким образом, подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc+3% NEt3 → 8:1 (об/об) EtOAc: MeOH+3% NEt3) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 78%). ЭРИ+: M+1: 464. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 2H), 8,23 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 3H), 7,79-7,58 (м, 6H), 7,64-7,48 (м, 9H), 7,49 (с, 2H), 7,29 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 3H), 7,20 (с, 3H), 6,72 (д, J=15,9 Гц, 3H), 4,38 (т, J=6,8 Гц, 6H), 4,24 (с, 6H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,1 Гц, 6H), 3,76 (с, 1H), 3,50 (т, J=6,1 Гц, 6H), 1,99 (к, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 19: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (30)
[00364] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 24%). ЭРИ+: M+1: 395. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,84 (с, 1H), 8,29-8,20 (м, 2H), 7,60-7,41 (м, 5H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,00 (дд, J=6,1, 3,9 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,48 (т, J=6,1 Гц, 2H), 1,96 (т, J=6,6 Гц, 2H).
Пример 20: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(морфолин-4-карбонил)бензамид (36)
[00365] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 1 (1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 29%). ЭРИ+: M+1: 508. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,37-8,28 (м, 1H), 8,28-8,20 (с, 1H), 7,62-7,52 (м, 3H), 7,52-7,45 (д, 1H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,34 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (дд, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 3,66 (с, 4H), 3,48 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,35 (с, 4H), 1,96 (т, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 21: (E)-3-(ацетамидометил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (47)
[00366] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 2 (1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 32%). ЭРИ+: M+1: 466. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (с, 1H), 8,45 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,13 (с, 2H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,70 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,33 (м, 4H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,48 (к, J=5,9 Гц, 2H), 1,96 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,90 (с, 3H).
Пример 22: (E)-3-фтор-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (35)
[00367] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 3-фтор-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 48%). ЭРИ+: M+1: 413. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 8,00-7,89 (м, 1H), 7,62-7,45 (м, 3H), 7,44-7,31 (м, 1H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,48 (к, J=6,0 Гц, 2H), 1,97 (к, J=6,4 Гц, 2H).
Пример 23: (E)-3-циано-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-4-метоксибензамид (38)
[00368] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 3 (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 32%). ЭРИ+: M+1: 450. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,61-7,44 (м, 2H), 7,40-7,21 (м, 2H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,48 (к, J=5,9 Гц, 2H), 3,35 (с, 4H), 1,95 (т, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 24: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид (102)
[00369] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 1-трет-бутилового эфира бензоимидазол-1,5-дикарбоновой кислоты (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 47%). ЭРИ+: M+1: 435. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (с, 1H), 12,64 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,59-7,43 (м, 2H), 7,24 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,73 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,35 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,50 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,00 (дд, J=7,4, 5,5 Гц, 2H).
Пример 25: (E)-3-(1,1-дифторэтил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (103)
[00370] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 4 (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 35%). ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,85 (с, 1H), 8,43-8,31 (м, 2H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66-7,46 (м, 2H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,07-3,96 (м, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,48 (к, J=5,9 Гц, 2H), 2,09-1,95 (м, 5H).
Пример 26: (E)-3-(фторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (104)
[00371] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 5 (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 22%). ЭРИ+: M+1: 427. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,84 (с, 1H), 8,27 (дт, J=5,6, 1,8 Гц, 2H), 7,62-7,45 (м, 4H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 5,60 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (дд, J=5,9, 4,2 Гц, 2H), 3,48 (к, J=5,9 Гц, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H).
Пример 27: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-метилбензамид (105)
[00372] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 3-метил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 15%). ЭРИ+: M+1: 409. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (с, 1H), 8,05 (дд, J=5,7, 2,0 Гц, 2H), 7,59-7,44 (м, 2H), 7,42-7,30 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,71 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,32 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,74 (дд, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 3,48 (к, J=6,0 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,02-1,91 (м, 2H).
Пример 28: (E)-3-хлор-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (106)
[00373] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 3-хлор-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 39%). ЭРИ+: M+1: 429. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,24-8,15 (м, 2H), 7,65-7,45 (м, 4H), 7,27 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,70 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,54-3,34 (м, 3H), 1,96 (т, J=6,4 Гц, 2H).
Пример 29: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид (107)
[00374] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 6 (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 18%). ЭРИ+: M+1: 488. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 11,70 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,32 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66-7,46 (м, 4H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,66-6,53 (м, 2H), 4,73 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,35 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,74 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,49 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,97 (т, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 30: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(N-метилсульфамоил)бензамид (97)
[00375] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-метилсульфамоил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 488. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,88 (с, 1H), 8,60 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,55-8,46 (м, 1H), 7,96-7,86 (м, 1H), 7,72 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,65-7,48 (м, 3H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,68 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,35 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,48 (к, J=6,0 Гц, 2H), 2,45 (д, J=5,0 Гц, 3H), 1,97 (п, J=6,7 Гц, 2H).
Пример 31: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(метилсульфонил)бензамид (82)
[00376] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-метансульфонил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 473. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,64-7,49 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,41-4,30 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,07-3,94 (м, 2H), 3,80-3,71 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 2,03-1,92 (м, 2H).
Пример 32: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(1H-тетразол-1-ил)бензамид (83)
[00377] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-тетразол-1-ил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 463. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,65-7,49 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,37 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,55-3,44 (м, 2H), 2,01-1,95 (м, 2H).
Пример 33: (E)-3-циано-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (3)
[00378] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 420. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (с, 1H), 8,61-8,48 (м, 2H), 8,01 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,77-7,65 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,36 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,79-3,69 (м, 2H), 3,48 (к, J=5,9 Гц, 2H), 1,97 (п, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 34: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)бензамид (2)
[00379] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-(1,2,4)триазол-4-ил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 462. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 9,21 (с, 2H), 8,48-8,40 (м, 1H), 8,29 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,90-7,81 (м, 1H), 7,68 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,75 (т, J=4,4 Гц, 1H), 4,38 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,54-3,45 (м, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H).
Пример 35: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-6-(трифторметил)пиколинамид (84)
[00380] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 464. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (с, 1H), 8,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,24 (т, J=7,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66-7,52 (м, 2H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,87-4,80 (м, 1H), 4,38-4,32 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,81-3,70 (м, 2H), 3,47-3,38 (м, 2H), 1,98-1,87 (м, 2H).
Пример 36: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-5-(трифторметил)никотинамид (85)
[00381] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 5-трифторметил-никотиновой кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 464. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 9,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,18-9,10 (м, 1H), 8,78-8,71 (м, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,69 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,38 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,49 (к, J=5,8 Гц, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H).
Пример 37: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (8)
[00382] В стеклянном реакционном сосуде, снабженном герметично закрывающейся резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, Промежуточное соединение 2-CF3 (1 экв.) растворяли в дихлорэтане (0,15 М). Затем к этому раствору последовательно добавляли 2-хлорэтил-хлорформиат (1 экв.) и пиридин (1,6 экв.). Сначала полученный раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 14 ч, а затем при 50°C на 24 ч. Наконец, в реакционную смесь добавляли карбонат калия (6 экв.) и метанол (300 экв.) и оставляли реакционную суспензию с перемешиванием при КТ еще на 24 ч. Нерастворимые примеси удаляли с помощью вакуумной фильтрации и фильтрат непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc → 8:1 (об/об) EtOAc: MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 45%). ЭРИ+: M+1: 449. 1H-ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 12,63 (с, 1H), 8,63-8,53 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,63-7,49 (м, 2H), 4,59-4,43 (м, 4H), 4,21 (дд, J=9,0, 6,8 Гц, 2H), 3,60 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,17-2,01 (м, 2H).
Пример 38: (E)-3-циано-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксооксазо-лидин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (11)
[00383] Получали аналогично Примеру 37, но с использованием Промежуточного соединения 2-CN (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 2-CF3. ЭРИ+: M+1: 406. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 8,57-8,52 (м, 1H), 8,52-8,47 (м, 1H), 8,02-7,90 (м, 1H), 7,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 4,76-4,62 (м, 1H), 4,49-4,39 (м, 2H), 4,32 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,13-3,93 (м, 2H), 3,51-3,40 (м, 2H), 2,00-1,86 (м, 2H).
Пример 39: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (33)
[00384] Получали аналогично Примеру 37, но с использованием 3-хлорпропил-хлорформиата (1 экв.) вместо 2-хлорэтил-хлорформиата. ЭРИ+: M+1: 463. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,53 (с, 1H), 8,55-8,39 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,38-7,23 (м, 4H), 4,47 (к, J=5,3, 4,5 Гц, 5H), 3,73 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 2,24 (п, J=5,9 Гц, 2H), 2,04 (с, 2H).
Пример 40: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (29)
[00385] Получали аналогично Примеру 37, но с использованием Промежуточного соединения 2-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 2-CF3 и 3-хлорпропил-хлорформиата (1 экв.) вместо 2-хлорэтил-хлорформиата. ЭРИ+: M+1: 445. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,56 (с, 1H), 8,41-8,32 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,38-7,28 (м, 3H), 6,73 (т, J=56,3 Гц, 1H), 4,63-4,56 (м, 1H), 4,51-4,40 (м, 4H), 3,75-3,66 (м, 2H), 3,50-3,44 (м, 2H), 2,27-2,18 (м, 2H), 2,08-2,01 (м, 2H).
Пример 41: (E)-3-циано-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (58)
[00386] Получали аналогично Примеру 37, но с использованием Промежуточного соединения 2-CN (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 2-CF3 и 3-хлорпропил-хлорформиата (1 экв.) вместо 2-хлорэтил-хлорформиата. ЭРИ+: M+1: 420. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,58-8,46 (м, 2H), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,70-4,63 (м, 1H), 4,37-4,31 (м, 4H), 3,67-3,60 (м, 2H), 3,51-3,41 (м, 2H), 2,10 (с, 2H), 1,93 (с, 2H).
Пример 42: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксотетрагидро-пиримидин-1(2H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (1)
[00387] В стеклянном реакционном сосуде, снабженном герметично закрывающейся резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, Промежуточное соединение 2-CF3 (1 экв.) растворяли в дихлорэтане (0,1 М). Затем к этому раствору добавляли 1-хлор-3-изоцианато-пропан (1,1 экв.) и нагревали полученную смесь при 50°C в течение 24 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток собирали в ТГФ (0,1 М). Затем к этому раствору добавляли трет-бутилат калия (5 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 48 ч. Затем реакцию останавливали добавлением нас. водного раствора NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 3:7 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → 2:3 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ) предоставила указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 35%). ЭРИ+: M+1: 462. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,79 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,52-7,40 (м, 2H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,64-6,58 (м, 1H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,63 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,48 (к, J=5,9 Гц, 2H), 3,30-3,22 (м, 2H), 2,01-1,91 (м, 4H).
Пример 43: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (46)
[00388] Получали аналогично Примеру 42, но с использованием Промежуточного соединения 2-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 2-CF3. ЭРИ+: M+1: 444. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,74 (с, 1H), 8,41-8,34 (м, 2H), 7,75-7,66 (м, 1H), 7,66-7,56 (м, 1H), 7,49-7,36 (м, 2H), 7,35-6,90 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 4,70-4,63 (м, 1H), 4,33-4,27 (м, 2H), 3,63-3,57 (м, 2H), 3,48-3,42 (м, 2H), 3,26-3,20 (м, 2H), 1,98-1,91 (м, 4H).
Пример 44: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксопиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (108)
[00389] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Промежуточное соединение 3-CF3 (1 экв.) растворяли в метаноле (0,025 М). Затем к этому раствору добавляли карбонат калия (3 экв.) и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между водой и дихлорметаном. Водный слой отделяли и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Выпаривание в вакууме предоставило указанное в заголовке соединение в виде почти белой пены (выход 80%). ЭРИ+: M+1: 462. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,57 (с, 1H), 8,54-8,38 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,23 (м, 3H), 4,52-4,42 (м, 2H), 3,77-3,63 (м, 4H), 3,53-3,42 (м, 2H), 3,29-3,19 (м, 2H), 2,07-1,97 (м, 3H), 1,94-1,68 (м, 1H).
Пример 45: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксопиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (109)
[00390] Получали аналогично Примеру 44, но с использованием Промежуточного соединения 3-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 3-CF3. ЭРИ+: M+1: 444. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,81 (с, 1H), 8,47-8,39 (м, 2H), 7,71 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66-7,54 (м, 1H), 7,38-7,27 (м, 3H), 6,77 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,54-4,43 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,64-3,44 (м, 4H), 3,25-3,15 (м, 2H), 2,11-1,99 (м, 2H).
Пример 46: (E)-N-(5-(4-ацетил-2-оксопиперазин-1-ил)-(1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден))-3-(дифторметил)бензамид (110)
[00391] Стадия 1: (E)-3-(5-(4-ацетил-2-оксопиперазин-1-ил)-2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имида-зол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Промежуточное соединение 3-CF2H (1 экв.) растворяли в пиридине (0,03 М). Затем к этому раствору добавляли уксусный ангидрид (2 экв.) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 16 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между 10% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 2:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемое соединение в виде вязкого масла (выход 99%).
[00392] Стадия 2: (E)-N-(5-(4-ацетил-2-оксопиперазин-1-ил)-(1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден))-3-(дифторметил)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-3-(5-(4-ацетил-2-оксопиперазин-1-ил)-2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в метаноле (0,02 М). Затем к этому раствору добавляли карбонат калия (3 экв.) и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между водой и дихлорметан. Водный слой отделяли и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc → 4:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде белого твердого вещества (выход 87%). ЭРИ+: M+1: 486. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,60 (с, 1H), 8,40-8,34 (м, 2H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,62-7,51 (м, 1H), 7,38-7,18 (м, 3H), 6,73 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,61-4,54 (м, 1H), 4,54-4,29 (м, 4H), 4,05-3,69 (м, 4H), 3,51-3,45 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,07-2,01 (м, 2H).
Пример 47: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (111)
[00393] Стадия 1: (E)-3-(2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имида-зол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Промежуточное соединение 3-CF2H (1 экв.) растворяли в метаноле (0,08 М). Затем к этому раствору добавляли формальдегид (5,5 экв., 37% водный раствор) и ледяную уксусную кислоту (4 экв.) и перемешивали полученный раствор при КТ в течение 30 мин. Наконец, одной порцией быстро добавляли цианоборогидрид натрия (2 экв.) и оставляли полученную смесь с перемешиванием при КТ еще на 1,5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между 10% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 2:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила требуемое соединение в виде вязкого масла (выход 99%).
[00394] Стадия 2: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидрокси-пропил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-3-(2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в метаноле (0,04 М). К этому раствору затем добавляли карбонат калия (3 экв.) и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между водой и дихлорметаном. Водный слой отделяли и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc → 4:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде белого твердого вещества (выход 84%). ЭРИ+: M+1: 458. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,52 (с, 1H), 8,39-8,33 (м, 2H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,62-7,52 (м, 1H), 7,39-7,22 (м, 3H), 6,73 (т, J=56,3 Гц, 1H), 4,69-4,60 (м, 1H), 4,51-4,45 (м, 2H), 3,77-3,71 (м, 2H), 3,51-3,44 (м, 2H), 3,31 (с, 2H), 2,86-2,80 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,07-2,00 (м, 2H).
Пример 48: (E)-N-(5-(4-(циклопропилметил)-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (112)
[00395] Получали аналогично Примеру 47, но с использованием циклопропанкарбальдегида (1 экв.) вместо формальдегида в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 498. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,53 (с, 1H), 8,39-8,33 (м, 2H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,62-7,50 (м, 1H), 7,39-7,29 (м, 2H), 7,31-7,22 (м, 1H), 6,73 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,70-4,64 (м, 1H), 4,51-4,44 (м, 2H), 3,78-3,71 (м, 2H), 3,48-3,41 (м, 4H), 2,96-2,89 (м, 2H), 2,45-2,36 (м, 2H), 2,06-2,00 (м, 2H), 0,95-0,88 (м, 1H), 0,65-0,56 (м, 2H), 0,23-0,15 (м, 2H).
Пример 49: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (113)
[00396] Получали аналогично Примеру 47, но с использованием 1-этокси-2,2,2-трифтор-этанола (2 экв.) вместо формальдегида и трифторуксусной кислоты (0,1 М) вместо метанола в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 526. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,70 (с, 1H), 8,44-8,36 (м, 2H), 7,74-7,65 (м, 1H), 7,64-7,53 (м, 1H), 7,39-7,22 (м, 3H), 6,75 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,72-4,65 (м, 1H), 4,56-4,39 (м, 2H), 3,70-3,56 (м, 4H), 3,51-3,45 (м, 2H), 3,23-3,02 (м, 4H), 2,07-2,01 (м, 2H).
Пример 50: (R,E)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (43)
[00397] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Промежуточное соединение 4-CF3 (1 экв.) растворяли в метаноле (0,02 М). Затем к этому раствору добавляли карбонат калия (3 экв.) и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между водой и дихлорметаном. Водный слой отделяли и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc → 4:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде белого твердого вещества (выход 79%). ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (с, 1H), 8,52-8,42 (м, 2H), 7,88 (м, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,24-5,17 (м, 1H), 4,57-4,50 (м, 1H), 4,39-4,30 (м, 2H), 3,68-3,61 (м, 2H), 2,53-2,46 (м, 1H), 2,40-2,33 (м, 1H), 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 51: (R,E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (44)
[00398] Получали аналогично Примеру 50, но с использованием Промежуточного соединения 4-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 4-CF3. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,67 (с, 1H), 8,42-8,35 (м, 2H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,62-7,53 (м, 1H), 7,49-7,39 (м, 1H), 7,35-7,23 (м, 2H), 6,74 (т, J=56,3 Гц, 1H), 4,48-4,41 (м, 2H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,72-3,65 (м, 2H), 3,62-3,55 (м, 1H), 3,22-3,15 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 2H), 2,18-2,12 (м, 2H), 1,78 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 52: (R,E)-3-циано-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (42)
[00399] Получали аналогично Примеру 50, но с использованием Промежуточного соединения 4-CN (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 4-CF3. ЭРИ+: M+1: 434. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (с, 1H), 8,53-8,43 (м, 2H), 7,99 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76-7,58 (м, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,28-5,21 (м, 1H), 4,57-4,51 (м, 1H), 4,38-4,32 (м, 2H), 3,67-3,61 (м, 2H), 2,36-2,29 (м, 1H), 2,10 (с, 4H), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 53: (E)-N-(1-(1-(2-гидроксиэтил)циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (114)
[00400] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 5 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 531. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,37 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=13,9, 8,4 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34-7,20 (м, 2H), 7,14 (дт, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 4,36 (д, J=1,9 Гц, 2H), 4,11-4,01 (м, 2H), 3,77 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,36 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,47 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,07 (д, J=13,4 Гц, 2H), 1,91 (с, ш, 1H), 1,71 (с, ш, 2H), 1,63 (с, ш, 2H), 1,26 (д, J=3,1 Гц, 2H), 1,07-0,80 (м, 2H).
Пример 54: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(1-(2-гидроксиэтил)-циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (115)
[00401] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 5 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 513. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,42 (с, 1H), 8,39-8,27 (м, 2H), 7,74-7,61 (м, 2H), 7,55 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 6,73 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,12-4,01 (м, 2H), 3,77 (дд, J=5,9, 4,2 Гц, 2H), 3,64-3,57 (м, 2H), 3,44-3,33 (м, 2H), 2,47 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,15-1,88 (м, 1H), 1,79-1,60 (м, 4H), 1,57-1,47 (м, 4H).
Пример 55: (E)-N-(1-(1-(гидроксиметил)циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (39)
[00402] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 6 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 517. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,54 (с, 1H), 8,15-7,98 (м, 2H), 7,78 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,36 (к, J=4,1, 3,4 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 6,03 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,46 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,08 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,80 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,59 (с, 1H), 2,14 (д, J=13,8 Гц, 2H), 1,84 (д, J=11,6 Гц, 3H), 1,67 (д, J=18,8 Гц, 4H), 1,26 (д, J=3,1 Гц, 2H), 1,01-0,80 (м, 2H).
Пример 56: рац-(E)-N-(1-((1S,2R)-2-(гидроксиметил)циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (116)
[00403] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 7 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 517. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,75 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 4,85 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,11-4,01 (м, 2H), 3,89-3,72 (м, 4H), 3,04 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,72 (с, 1H), 2,41 (с, 1H), 2,13 (д, J=9,5 Гц, 2H), 1,96 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,71 (с, 3H), 1,61 (с, 3H), 1,26 (д, J=3,4 Гц, 2H), 1,01-0,80 (м, 2H).
Пример 57: рац-(E)-3-(дифторметил)-N-(1-((1S,2R)-2-(гидроксиме-тил)циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (117)
[00404] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 7 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 499. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,82 (с, 1H), 8,44-8,31 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33-7,17 (м, 4H), 4,83 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,05 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,76 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,07 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,40 (с, 1H), 2,13 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,95 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,75-0,80 (м, 4H).
Пример 58: рац-(E)-N-(1-((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (118)
[00405] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 8 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 517. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,68 (с, 1H), 8,55-8,40 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66-7,49 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,26 (с, 2H), 4,99 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,11-4,01 (м, 2H), 3,82-3,72 (м, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,39 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,27 (с, 2H), 1,26 (д, J=2,7 Гц, 2H), 1,01-0,80 (м, 4H).
Пример 59: рац-(E)-3-(дифторметил)-N-(1-((1S,2S)-2-(гидроксиме-тил)циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (119)
[00406] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 8 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 499. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,72 (с, 1H), 8,38 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,73-7,49 (м, 3H), 7,34 (с, 1H), 7,30-7,17 (м, 3H), 6,74 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,05 (дд, J=5,9, 4,1 Гц, 2H), 3,91 (с, 1H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,39 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,02-1,86 (м, 4H), 1,61-0,80 (м, 6H).
Пример 60: (E)-N-(1-(3-(гидроксиметил)циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (120)
[00407] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 9 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 517. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,11-4,01 (м, 2H), 3,76 (дд, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 3,70-3,51 (м, 2H), 2,34 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,11-1,83 (м, 4H), 1,26-0,80 (м, 4H).
Пример 61: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-(гидроксиметил)-циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (121)
[00408] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 9 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 499. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,66 (с, 1H), 8,55-8,38 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,75 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,88 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,10-4,00 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,61 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,32 (д, J=14,1 Гц, 1H), 2,07 (с, 2H), 1,62-0,80 (м, 6H).
Пример 62: цис-(E)-N-(1-(4-гидроксициклогексил)-5-(3-оксоморфо-линo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (57)
[00409] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 10 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 5,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,26 (с, 1H), 4,11-4,01 (м, 2H), 3,82-3,72 (м, 2H), 2,85-2,70 (м, 2H), 2,06 (д, J=13,8 Гц, 2H), 1,82 (д, J=14,4 Гц, 2H), 1,73-1,61 (м, 4H).
Пример 63: цис-(E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-гидроксициклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (56)
[00410] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 10 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 485. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55-8,41 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,75 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,26 (с, 1H), 4,06 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,86 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,78 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,05 (д, J=13,9 Гц, 2H), 1,26 (д, J=3,2 Гц, 1H), 1,01-0,80 (м, 1H).
Пример 64: цис-(E)-3-циано-N-(1-(4-гидроксициклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (55)
[00411] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 10 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 460. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,73 (с, 1H), 8,52 (дт, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,77 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,68-7,51 (м, 2H), 7,34 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,28 (с, 1H), 4,08 (дд, J=5,9, 4,2 Гц, 2H), 3,85-3,75 (м, 2H), 2,93-2,78 (м, 2H), 2,07 (д, J=14,0 Гц, 2H), 1,73 (д, J=14,1 Гц, 4H), 1,25 (м, 1H).
Пример 65: цис-(E)-N-(1-(4-гидроксициклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(метилсульфонил)бензамид (54)
[00412] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 10 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-метилсульфонил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 513. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 8,57 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 8,07 (ддд, J=7,8, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,74-7,44 (м, 3H), 7,41-7,18 (м, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,22 (с, 1H), 4,14-4,04 (м, 2H), 3,86-3,76 (м, 2H), 3,42 (с, 1H), 3,48-3,37 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,02 (д, J=13,1 Гц, 2H), 2,85 (с, 1H), 2,60 (с, 2H), 2,06 (д, J=13,7 Гц, 2H), 1,83-1,80 (м, 4H).
Пример 66: транс-(E)-N-(1-(4-гидроксициклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (32)
[00413] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 11 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,95 (с, 1H), 8,54-8,45 (м, 2H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (дт, J=8,0, 3,6 Гц, 2H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 4,79 (д, J=4,2 Гц, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 3,79-3,66 (м, 2H), 2,55 (с, 1H), 2,03 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,82 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,46 (к, J=12,3 Гц, 2H).
Пример 67: транс-(E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-гидроксицикло-гексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (28)
[00414] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 11 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 485. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (с, 1H), 8,38 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,88-7,60 (м, 3H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,29-7,15 (м, 2H), 4,78 (д, J=4,2 Гц, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,79-3,69 (м, 2H), 3,35 (с, 2H), 2,56 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,03 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,81 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,48 (к, J=12,1 Гц, 2H).
Пример 68: транс-(E)-3-циано-N-(1-(4-гидроксициклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (27)
[00415] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 11 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 460. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,97 (с, 1H), 8,57-8,46 (м, 2H), 8,02 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,82-7,68 (м, 2H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 4,87-4,74 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (дд, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 2,46 (с, 2H), 2,03 (д, J=11,8 Гц, 2H), 1,81 (д, J=11,5 Гц, 2H), 1,50 (к, J=11,9 Гц, 2H).
Пример 69: транс-(E)-N-(1-(4-гидроксициклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(метилсульфонил)бензамид (31)
[00416] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 11 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-метилсульфонил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 513. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,95 (с, 1H), 8,71 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,53 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 8,10 (ддд, J=7,8, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,86-7,72 (м, 2H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 4,84-4,73 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,81-3,70 (м, 3H), 3,29 (с, 3H), 2,56 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,03 (д, J=11,8 Гц, 2H), 1,81 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,46 (к, J=11,9 Гц, 2H).
Пример 70: цис-(E)-N-(1-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (122)
[00417] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 12 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 517. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,74 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33-7,15 (м, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,10-4,00 (м, 2H), 3,94 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 2,67-2,45 (м, 2H), 2,07 (д, J=11,7 Гц, 3H), 1,76 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,01-0,80 (м, 2H).
Пример 71: цис-(E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-(гидроксиметил)-циклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (123)
[00418] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 12 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 499. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,73 (с, 1H), 8,52-8,36 (м, 2H), 7,70-7,51 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,83 (т, J=56,2 Гц, 1 H), 4,69 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,97 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,83-3,73 (м, 2H), 2,61 (к, J=12,8 Гц, 2H), 2,12-2,04 (м, 3H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,58 (с, 1H), 1,26 (с, 1H).
Пример 72: (R,E)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (15)
[00419] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 13 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,73 (с, 1H), 8,72-8,42 (м, 2H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43-7,18 (м, 3H), 5,49-5,40 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,03 (дд, J=6,0, 4,2 Гц, 2H), 3,73 (дд, J=6,1, 4,1 Гц, 2H), 3,60 (дт, J=12,0, 4,0 Гц, 1H), 3,29-3,11 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,79 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,77-1,53 (м, 1H), 1,08-0,79 (м, 1H).
Пример 73: (R,E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (242)
[00420] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 13 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,81 (с, 1H), 8,41 (дд, J=4,3, 2,6 Гц, 2H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,34-7,17 (м, 2H), 6,74 (т, J=56,3 Гц, 1H), 5,46 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,0, 4,2 Гц, 2H), 3,68 (д, J=4,0 Гц, 2H), 3,70-3,53 (м, 1H), 3,21-3,18 (м, 1H), 2,15 (д, J=6,6 Гц, 1H), 1,77 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,26 (д, J=2,6 Гц, 1H), 1,01-0,80 (м, 1H).
Пример 74: (S,E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (16)
[00421] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 14 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,81 (с, 1H), 8,41 (дд, J=4,3, 2,6 Гц, 2H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,34-7,17 (м, 2H), 6,74 (т, J=56,3 Гц, 1H), 5,46 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,0, 4,2 Гц, 2H), 3,68 (д, J=4,0 Гц, 2H), 3,70-3,53 (м, 1H), 3,21-3,18 (м, 1H), 2,15 (д, J=6,6 Гц, 1H), 1,77 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,26 (д, J=2,6 Гц, 1H), 1,01-0,80 (м, 1H).
Пример 75: (R,E)-3-циано-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (10)
[00422] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 13 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 434. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (с, 1H), 8,66-8,43 (м, 2H), 7,78 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,63-7,44 (м, 2H), 7,38 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,13-4,03 (м, 2H), 3,85-3,75 (м, 2H), 3,61 (дт, J=12,0, 4,1 Гц, 1H), 3,30-3,14 (м, 1H), 2,19 (дт, J=9,4, 4,9 Гц, 1H), 1,79 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 1,46-1,42 (м, 1H), 1,26 (д, J=3,1 Гц, 1H), 1,02 (д, J=7,2 Гц, 1H).
Пример 76: (R,E)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(метилсульфонил)бензамид (24)
[00423] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 13 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-метилсульфонил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 487. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,54 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 8,08 (ддд, J=7,8, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,29-7,19 (м, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,15-4,05 (м, 2H), 3,87-3,77 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,42-3,25 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,17-2,05 (м, 2H), 1,78 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 77: (R,E)-3-(дифторметокси)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (65)
[00424] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 13 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметокси-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (с, 1H), 8,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,62-7,47 (м, 2H), 7,34-7,03 (м, 2H), 4,55 (т, J=4,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,76-3,73 (м, 2H), 3,35-3,25 (с, 3H), 2,40-2,37 (м, 1H), 2,09 (дт, J=13,6, 6,5 Гц, 1H), 1,63 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 78: рац-(E)-N-(1-(1-гидроксипентан-3-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (124)
[00425] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 15 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 491. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,65 (с, 1H), 8,55-8,40 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30-7,18 (м, 2H), 5,23 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,09-4,05 (м, 2H), 3,81-3,77 (м, 2H), 3,62-3,58 (м, 1H), 3,21 (с, 1H), 2,15-1,99 (м, 2H), 1,26 (д, J=3,1 Гц, 2H), 1,01-0,80 (м, 3H).
Пример 79: рац-(E)-3-(дифторметил)-N-(1-(1-гидроксипентан-3-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (125)
[00426] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 15 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 473. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,68 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,72 (т, J=56,3 Гц, 1H), 5,24 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,06 (дд, J=5,9, 4,1 Гц, 2H), 3,83-3,73 (м, 2H), 3,59 (с, 1H), 3,18-3,14 (м, 2H), 2,12-2,01 (м, 2H), 1,07-0,80 (м, 5H).
Пример 80: (E)-N-(1-(4-гидроксибутил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (17)
[00427] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 16 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,48 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,38-7,26 (м, 2H), 7,24 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,39-4,35 (м, 4H), 4,10-4,00 (м, 2H), 3,81-3,68 (м, 4H), 2,02 (п, J=7,1 Гц, 2H), 1,63 (с, 2H).
Пример 81: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-гидроксибутил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (26)
[00428] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 16 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49-8,37 (м, 2H), 7,71-7,62 (м, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,38-7,16 (м, 3H), 6,75 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,37-4,34 (м, 4H), 4,09-3,99 (м, 2H), 3,81-3,62 (м, 4H), 2,07-1,93 (м, 2H), 1,64 (дк, J=9,0, 6,4 Гц, 2H).
Пример 82: (E)-3-циано-N-(1-(4-гидроксибутил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (18)
[00429] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 16 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 434. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,40 (с, 1H), 8,65 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,51 (дт, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,82-7,72 (м, 1H), 7,57 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40-7,21 (м, 3H), 4,38-4,34 (м, 4H), 4,10-3,98 (м, 2H), 3,86-3,71 (м, 4H), 2,03 (п, J=7,3 Гц, 2H), 1,67 (п, J=7,6, 7,0 Гц, 2H).
Пример 83: (E)-N-(1-(4-гидроксибутил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(метилсульфонил)бензамид (19)
[00430] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 16 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-метилсульфонил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 487. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (с, 1H), 8,70 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 8,09 (ддд, J=7,8, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,44 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,44 (к, J=6,1 Гц, 2H), 3,28 (с, 3H), 1,87 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,49 (т, J=7,6 Гц, 2H).
Пример 84: (E)-N-(1-циклогексил-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (45)
[00431] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 17 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и HATU (1,5 экв.) вместо HBTU. ЭРИ+: M+1: 487. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,64 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,33-7,16 (м, 2H), 4,84-4,80 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,11-4,01 (м, 2H), 3,82-3,72 (м, 2H), 2,34 (дк, J=12,6, 12,0 Гц, 2H), 1,99-1,34 (м, 8H).
Пример 85: (E)-N-(1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (9)
[00432] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 18 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 489. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,68 (с, 1H), 8,54-8,36 (м, 2H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40-7,23 (м, 3H), 4,96 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,82-3,72 (м, 2H), 3,22 (с, 2H), 0,85-0,81 (м, 2H), 0,66-0,63 (м, 2H).
Пример 86: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-((1-(гидроксиметил)циклопро-пил)метил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (14)
[00433] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 18 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 471. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,72 (с, 1H), 8,43-8,33 (м, 2H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,21 (м, 3H), 6,74 (т, J=56,3 Гц, 1H), 5,15 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,11-4,01 (м, 2H), 3,81-3,71 (м, 2H), 3,23 (с, 2H), 0,92-0,70 (м, 2H), 0,67-0,64 (м, 2H).
Пример 87: (E)-3-циано-N-(1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)-метил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (12)
[00434] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 18 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 446. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (с, 1H), 8,60-8,46 (м, 2H), 8,01 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,78-7,64 (м, 2H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,75 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,27 (с, 2H), 0,99-0,82 (м, 2H), 0,58-0,43 (м, 2H).
Пример 88: (E)-N-(1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(метилсульфонил)бензамид (13)
[00435] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 18 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-метилсульфонил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 499. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,51 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 8,09 (ддд, J=7,8, 1,9, 1,1 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,35-7,13 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,15-4,05 (м, 2H), 3,87-3,77 (м, 2H), 3,25 (с, 2H), 3,15 (с, 3H), 0,95-0,80 (м, 2H), 0,66-0,62 (с, 2H).
Пример 89: (E)-3-(дифторметокси)-N-(1-((1-(гидроксиметил)цикло-пропил)метил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (66)
[00436] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 18 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметокси-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 487. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 8,08 (дт, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,61-7,46 (м, 2H), 7,40-7,07 (м, 3H), 4,93 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,01 (д, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,75 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,23 (д, J=5,6 Гц, 2H), 0,93-0,83 (м, 2H), 0,52-0,42 (м, 2H).
Пример 90: (E)-3-фтор-N-(1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)-метил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-5-(трифторметил)бензамид (25)
[00437] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 18 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-фтор-5-трифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 507. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,57 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,51-7,35 (м, 3H), 7,30-7,26 (м, 1H), 4,45 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,14-4,04 (м, 2H), 3,82 (дд, J=5,9, 4,2 Гц, 2H), 3,24 (д, J=7,0 Гц, 2H), 0,87-0,84 (м, 2H), 0,67-0,63 (м, 2H).
Пример 91: (E)-трет-бутил 4-(5-(3-оксоморфолинo)-2-((3-(трифтор-метил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (126)
[00438] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-трифторметил-бензойную кислоту (1,1 экв.), HATU (1,1 экв.) и Промежуточное соединение 19 (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,35 М). К полученному раствору затем добавляли этил-диизопропил-амин (2 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 18 ч. Затем неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 4:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 88%). ЭРИ+: M+1: 588. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,67 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 5,05 (т, J=12,4 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,11-4,00 (м, 2H), 3,81-3,71 (м, 2H), 2,99-2,95 (с, 2H), 2,49-2,46 (м, 2H), 1,96-1,92 (м, 2H), 1,64-1,60 (м, 2H), 1,53 (с, 9H).
Пример 92: (E)-трет-бутил-4-(2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-5-(3-оксоморфолинo)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (127)
[00439] Получали аналогично Примеру 91, но с использованием 3-дифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты. ЭРИ+: M+1: 570. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,73 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,32-7,15 (м, 2H), 6,74 (т, J=56,3 Гц, 1H), 5,06 (т, J=12,5 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,04 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,73 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,97-2,93 (м, 2H), 2,52-2,42 (м, 2H), 1,95-1,91 (м, 2H), 1,63-1,61 (м, 2H), 1,53 (с, 9H).
Пример 93: гидрохлорид (E)-N-(5-(3-оксоморфолинo)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)-бензамида (128)
[00440] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Пример 91 (1 экв.) растворяли в дихлорметане (0,1 М). Затем к полученному раствору добавляли HCl (5 экв., 4 М раствор в диоксане) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 88%). ЭРИ+: M+1: 488. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,60 (с, 1H), 8,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,01 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,25-3,21 (м, 2H), 2,90-2,86 (м, 2H), 2,04-2,00 (м, 2H), 2,04-2,02 (м, 2H).
Пример 94: гидрохлорид (E)-3-(дифторметил)-N-(5-(3-оксоморфолинo)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамида (129)
[00441] Получали аналогично Примеру 93, но с использованием Примера 92 (1 экв.) вместо Примера 91. ЭРИ+: M+1: 470. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,48-9,45 (м, 1H), 9,24-9,20 (м, 1H), 8,55 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,72-7,53 (м, 2H), 7,36-7,05 (м, 2H), 5,35 (с, ш, 2H), 5,23 (с, ш, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,76 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,57-3,47 (м, 2H), 3,30-3,17 (м, 2H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,02 (д, J=12,9 Гц, 2H).
Пример 95: (E)-N-(1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (130)
[00442] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Пример 93 (1 экв.) и этил-диизопропил-амин (3 экв.) растворяли в дихлорметане (0,1 М). Затем к полученному раствору по каплям добавляли ацетилхлорид (1,1 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между EtOAc и водой. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 10:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% муравьиная кислота → MeCN+0,1% муравьиная кислота) предоставила указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 71%). ЭРИ+: M+1: 530. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,66 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,35-7,16 (м, 1H), 5,16-4,95 (м, 2H), 4,36 (с, 2H), 4,15-4,00 (м, 2H), 3,75 (дд, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 3,34 (т, J=13,1 Гц, 1H), 2,78 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,52 (дд, J=16,5, 8,0 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,03 (д, J=10,3 Гц, 2H).
Пример 96: (E)-N-(1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (131)
[00443] Получали аналогично Примеру 95, но с использованием Примера 94 (1 экв.) вместо Примера 93. ЭРИ+: M+1: 512. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,64 (с, 1H), 8,40 (д, J=9,5 Гц, 2H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,45-7,29 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,76 (т, J=56,4 Гц, 1H), 5,13-4,91 (м, 2H), 4,37 (с, 2H), 4,10-4,00 (м, 2H), 3,78-3,74 (м, 2H), 3,34 (т, J=13,1 Гц, 1H), 2,78 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,59-2,56 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,03-2,01 (м, 2H).
Пример 97: (E)-N-(1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (132)
[00444] Получали аналогично Примеру 95, но с использованием метансульфонилхлорида (1,2 экв.) вместо ацетилхлорида. ЭРИ+: M+1: 566. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,66 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,30-7,18 (м, 2H), 5,16-4,95 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,17-4,00 (м, 4H), 3,81-3,71 (м, 2H), 3,06-2,95 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,76-2,63 (м, 2H), 2,09-2,04 (м, 2H).
Пример 98: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(1-(метилсульфонил)-пиперидин-4-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (133)
[00445] Получали аналогично Примеру 95, но с использованием Примера 94 (1 экв.) вместо Примера 93 и метансульфонилхлорида (1,2 экв.) вместо ацетилхлорида. ЭРИ+: M+1: 548. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,67 (с, 1H), 8,42 (д, J=11,5 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59-7,48 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,76 (т, J=56,4 Гц, 1H), 5,06 (дд, J=14,6, 10,3 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,13-4,04 (м, 4H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,06-2,94 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,81-2,63 (м, 2H), 2,08-2,04 (м, 2H).
Пример 99: (E)-N-этил-4-(5-(3-оксоморфолинo)-2-((3-(трифтор-метил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид (134)
[00446] Получали аналогично Примеру 95, но с использованием изоцианато-этана (1,2 экв.) вместо ацетилхлорида. ЭРИ+: M+1: 559. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,35-7,15 (м, 2H), 5,15-5,00 (м, 1H), 4,57 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,24 (д, J=13,5 Гц, 2H), 4,10-4,00 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,43-3,28 (м, 2H), 3,04 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,60-2,42 (м, 2H), 1,96 (д, J=11,0 Гц, 2H), 1,27-1,18 (м, 5H).
Пример 100: (E)-4-(2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-5-(3-оксоморфолинo)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид (135)
[00447] Получали аналогично Примеру 95, но с использованием Примера 94 (1 экв.) вместо Примера 93 и изоцианато-этана (1,2 экв.) вместо ацетилхлорида. ЭРИ+: M+1: 541. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,69 (с, 1H), 8,42-8,40 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,32-7,14 (м, 2H), 6,75 (т, J=56,4 Гц, 1H), 5,05 (с, ш, 1H), 4,57 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,23 (д, J=13,4 Гц, 2H), 4,03 (дд, J=5,9, 4,1 Гц, 2H), 3,73 (дд, J=5,9, 4,2 Гц, 2H), 3,43-3,28 (м, 2H), 3,04 (т, J=12,5 Гц, 2H), 2,63-2,45 (м, 2H), 1,95-1,92 (м, 2H), 1,27-1,12 (м, 5H).
Пример 101: (E)-N-(1-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (136)
[00448] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 20 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU. ЭРИ+: M+1: 537. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,01 (с, 1H), 8,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,64-7,50 (м, 2H), 7,34 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,52 (д, J=13,4 Гц, 2H), 3,28 (д, J=13,3 Гц, 4H), 2,18 (д, J=12,3 Гц, 2H).
Пример 102: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(2-(метилтио)этил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (63)
[00449] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-дифторметил-бензойную кислоту (1,2 экв.), HATU (1,1 экв.) и Промежуточное соединение 21 (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,2 М). Полученный раствор нагревали до 50°C, после чего добавляли этил-диизопропил-амин (3,2 экв.). Когда сочли, что реакция прошла полностью, неочищенную реакционную смесь непосредственно подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) → 1:9 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 95%). ЭРИ+: M+1: 461. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,85 (с, 1H), 8,45-8,34 (м, 2H), 7,76-7,57 (м, 3H), 7,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (т, 1H), 4,50 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (т, 2H), 3,75 (т, J=6,1, 4,1 Гц, 2H), 2,99 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H).
Пример 103: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-(метилтио)пропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (92)
[00450] Получали аналогично Примеру 102, но с использованием Промежуточного соединения 22 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 21. ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,48-8,38 (м, 2H), 7,77-7,55 (м, 3H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (т, 1H), 4,39 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (т, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,17-2,05 (м, 2H), 2,06 (с, 3H).
Пример 104: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-(метилтио)бутил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (89)
[00451] Получали аналогично Примеру 102, но с использованием Промежуточного соединения 23 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 21. ЭРИ+: M+1: 489. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,47-8,37 (м, 2H), 7,77-7,54 (м, 3H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (т, 1H), 4,40 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (т, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,76 (т, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,17-2,00 (м, 7H).
Пример 105: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(2-(метилсульфинил)этил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (94)
[00452] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Пример 102 (1 экв.) растворяли в метаноле (0,2 М). Затем к этой смеси при 0°C по каплям добавляли оксон (2,4 экв., 0,8 М водный раствор) в течение 5 мин. Полученный раствор затем оставляли медленно нагреваться до КТ в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь непосредственно подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → 1:9 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 7%). ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,41-8,31 (м, 2H), 7,63-7,33 (м, 4H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,75 (т, J=56,2 Гц, 1H), 4,66 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 4,01-3,91 (м, 2H), 3,75-3,65 (м, 2H), 3,46-3,31 (м, 2H), 2,60 (с, 3H).
Пример 106: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (93)
[00453] Получали аналогично Примеру 105, но с использованием вместо него 12 экв. оксона. ЭРИ+: M+1: 493. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,89 (с, 1H), 8,46-8,39 (м, 1H), 7,79-7,58 (м, 3H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36-6,92 (м, 2H), 4,73 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,76 (дк, J=6,0, 4,7 Гц, 4H), 3,14 (с, 3H).
Пример 107: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-(метилсульфинил)пропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (91) и Пример 108: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-(метилсульфо-нил)пропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (90)
[00454] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Пример 103 (1 экв.) растворяли в дихлорметане (0,2 М). Затем к этой смеси одной порцией быстро добавляли mCPBA (1,5 экв.). Полученный раствор затем перемешивали при КТ в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь, полученную таким образом, непосредственно подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 9:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → 1:9 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ) с получением Примера 107 (выход 39%) и Примера 108 (выход 29%) в виде белого твердого вещества. Пример 107: ЭРИ+: M+1: 491. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,88 (с, 1H), 8,48-8,38 (м, 2H), 7,78-7,58 (м, 3H), 7,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,38-6,95 (м, 2H), 4,44 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 2,99-2,72 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,29-2,17 (м, 2H). Пример 108: ЭРИ+: M+1: 507. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,88 (с, 1H), 8,50-8,39 (м, 2H), 7,78-7,57 (м, 3H), 7,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,38-6,92 (м, 2H), 4,44 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,07-3,96 (м, 2H), 3,75 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,29 (дд, J=9,0, 6,6 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,27-2,15 (м, 2H).
Пример 109: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (88)
[00455] Получали аналогично Примеру 105, но с использованием Примера 104 (1 экв.) вместо Примера 102. ЭРИ+: M+1: 505. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,88 (с, 1H), 8,44-8,38 (м, 2H), 7,78-7,58 (м, 3H), 7,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,38-6,96 (м, 2H), 4,36 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,96-2,71 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,98 (с, 2H), 1,76-1,72 (к, J=7,6 Гц, 2H).
Пример 110: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-изопропокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (137)
[00456] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 24 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,47-8,35 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,85 (т, J=56,3 Гц, 1H), 4,75 (п, J=6,0 Гц, 1H), 4,45 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,13-3,96 (м, 2H), 3,76-3,66 (м, 2H), 3,62 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,22-2,01 (м, 2H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Пример 111: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (76)
[00457] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 25 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 494. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 4,71 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,37 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,98 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,61-3,54 (м, 2H), 3,50 (к, J=5,9 Гц, 2H), 2,04-1,93 (м, 2H).
Пример 112: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (75)
[00458] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 25 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,50-8,25 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,85 (т, J=56,2 Гц, 1H), 4,45 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,05 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,72-3,65 (м, 2H), 3,62 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,18-2,03 (м, 2H).
Пример 113: (E)-3-циано-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (74)
[00459] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 25 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 450. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (с, 1H), 8,60-8,47 (м, 2H), 8,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,53-4,29 (м, 2H), 4,21 (с, 2H), 4,01-3,94 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,60-3,45 (м, 4H), 2,04-1,93 (м, 2H).
Пример 114: (E)-3-фтор-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-5-(трифторметил)бензамид (73)
[00460] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 25 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-фтор-5-трифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 512. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,83 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 2H), 4,71 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,38 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,98 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,60-3,43 (м, 4H), 2,05-1,92 (м, 2H).
Пример 115: (E)-3-(гидроксиметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (64)
[00461] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 25 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-гидроксиметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 455. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,72 (с, 1H), 8,21-8,08 (м, 2H), 7,51-7,36 (м, 2H), 7,32 (с, 2H), 5,28 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,57 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,60-3,53 (м, 2H), 3,53-3,44 (м, 2H), 2,03-1,96 (м, 2H).
Пример 116: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метил-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (70)
[00462] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 26 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,83 (с, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,69 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,33 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,24 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,10-3,92 (м, 2H), 3,74-3,60 (м, 1H), 3,58-3,42 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,98 (п, J=6,4 Гц, 2H).
Пример 117: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метил-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (69)
[00463] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 26 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (с, 1H), 8,45-8,36 (м, 2H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,41-6,89 (м, 2H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,32 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,24 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,10-3,90 (м, 2H), 3,73-3,60 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,97 (п, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 118: (E)-3-циано-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метил-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (68)
[00464] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 26 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 434. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,85 (с, 1H), 8,60-8,48 (м, 2H), 8,00 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,24 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,12-3,87 (м, 2H), 3,73-3,62 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,03-1,91 (м, 2H).
Пример 119: (E)-3-фтор-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метил-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-5-(трифторметил)бензамид (67)
[00465] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 26 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-фтор-5-трифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 495. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 4,68 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,24 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,10-3,92 (м, 2H), 3,75-3,62 (м, 1H), 3,55-3,43 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,96 (п, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 120: (E)-N-(6-бром-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (50)
[00466] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 27 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 541. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,99 (с, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 4,71-4,64 (м, 1H), 4,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,25 (д, J=3,1 Гц, 2H), 4,13-3,92 (м, 2H), 3,63 (п, J=6,7, 6,0 Гц, 2H), 3,48 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,01-1,88 (м, 2H).
Пример 121: (E)-N-(6-циано-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (138)
[00467] В стеклянном реакционном сосуде, снабженном герметично закрывающейся резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, Пример 120 (1 экв.) и цианид меди (I) (60 экв.) объединяли в NMP (0,015 М). Затем полученную суспензию барботировали азотом в течение 2 мин, после чего сосуд плотно закрывали и нагревали при 180°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли метанолом. Нерастворимые соединения меди удаляли с помощью фильтрации и фильтрат, полученный таким образом, выпаривали в вакууме. Последующая очистка с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 4:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → MeCN+0,1% ТФУ) предоставила указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 24%). ЭРИ+: M+1: 488. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,59-8,52 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71-7,58 (м, 2H), 4,47 (т, J =6,7 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 4,12 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,85 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,64 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,17-2,08 (м, 2H).
Пример 122: (E)-N-(6-бром-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (49)
[00468] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 27 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 525. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (с, 1H), 8,46-8,36 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,16 (т, J=55,9 Гц, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,33 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,25 (д, J=3,1 Гц, 2H), 4,02 (дп, J=22,2, 5,9, 5,3 Гц, 2H), 3,60 (п, J=6,9, 6,4 Гц, 2H), 3,52-3,45 (м, 2H), 1,96 (п, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 123: (E)-N-(6-бром-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-цианобензамид (48)
[00469] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 27 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 499. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,01 (с, 1H), 8,57 (дт, J=1,7, 1,0 Гц, 1H), 8,53 (дт, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 8,06-7,97 (м, 2H), 7,72 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,35 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,25 (д, J=3,2 Гц, 2H), 4,13-3,92 (м, 2H), 3,61 (г, J=7,1, 6,6 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 1,95 (т, J=6,4 Гц, 2H).
Пример 124: (E)-N-(6-фтор-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (139)
[00470] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 28 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 481. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 7,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,68 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,02 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,69-3,65 (м, 2H), 3,48 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H).
Пример 125: (E)-3-(дифторметил)-N-(6-фтор-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (140)
[00471] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 28 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 463. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (с, 1H), 8,46-8,37 (м, 2H), 7,78-7,58 (м, 3H), 7,48 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,16 (т, J=55,9 Гц, 1H), 4,68 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,32 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,02 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,49 (к, J=5,8 Гц, 2H), 2,07-1,87 (м, 2H).
Пример 126: (E)-N-(6-хлор-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (141)
[00472] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 29 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 497. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (с, 1H), 8,52 (с, 2H), 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 4,67 (с, ш, 1H), 4,34 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,02 (дк, J=18,3, 7,0, 6,0 Гц, 2H), 3,62 (дт, J=10,9, 5,6 Гц, 2H), 3,49 (к, J=4,6 Гц, 2H), 1,96 (п, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 127: (E)-N-(6-хлор-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфоли-нo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (142)
[00473] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 29 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 479. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (с, 1H), 8,48-8,34 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,16 (т, J=55,9 Гц, 1H), 4,67 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,02 (tt, J=12,3, 7,1 Гц, 2H), 3,62 (дт, J=10,7, 5,6 Гц, 2H), 3,49 (к, J=5,3 Гц, 2H), 1,97 (п, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 128: (E)-N-(1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (53)
[00474] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 30 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 519. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,53-8,43 (м, 2H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,98 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,61-3,54 (м, 2H), 3,24 (д, J=4,6 Гц, 2H), 0,96-0,88 (м, 2H), 0,61-0,34 (м, 2H).
Пример 129: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-((1-(гидроксиметил)цикло-пропил)метил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (52)
[00475] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 30 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 501. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,84 (с, 1H), 8,41-8,32 (м, 2H), 7,77-7,58 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,41-6,89 (м, 2H), 5,02 (с, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,98 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 3,23 (с, 2H), 0,96-0,88 (м, 2H), 0,48 (к, J=4,1 Гц, 1H).
Пример 130: (E)-3-циано-N-(1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)-метил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (51)
[00476] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 30 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-циано-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 476. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,88 (с, 1H), 8,54 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,49 (дт, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 8,00 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,22 (с, ш, 2H), 3,98 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,61-3,54 (м, 2H), 3,27-3,19 (м, 2H), 0,95-0,85 (м, 2H), 0,54-0,40 (м, 2H).
Пример 131: (R,E)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (143)
[00477] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 31 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 507. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, 1H), 8,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 5,39-5,14 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,06 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,73-3,66 (м, 2H), 3,65-3,55 (м, 1H), 3,47-3,35 (м, 1H), 2,61-2,55 (м, 1H), 2,31-2,14 (м, 1H), 1,79 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 132: (R,E)-3-(дифторметил)-N-(1-(4-гидроксибутан-2-ил)-6-метокси-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (40)
[00478] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 31 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 489. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,88 (т, J=56,1 Гц, 1H), 5,37-5,13 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,06 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,72-3,66 (м, 2H), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,59-2,52 (м, 1H), 2,31-2,18 (м, 1H), 1,81 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 133 рац-(E)-N-(1-((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (144)
[00479] В колбе для встряхивателя Parr Промежуточное соединение 32-CF3 (1 экв.) растворяли в растворе (0,1 М) 1:1 (об/об) MeOH: EtOAc. Затем к этому раствору добавляли палладий (0,3 экв., сухой, 10% в/в на угле), полученную суспензию вакуумировали и наполняли колбу азотом (3×), а затем водородом (3×). Реакционную суспензию затем встряхивали под давлением водорода 50 фунтов/кв. дюйм (345 кПа) в течение 4 ч. Реакцию останавливали дихлорметаном и фильтровали полученную суспензию через слой смоченного дихлорметаном целита. Фильтрат, полученный таким образом, выпаривали в вакууме с получением, после тщательного растирания с эфиром/смесью гексанов, требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 54%). ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,58 (с, 1H), 8,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,71-7,56 (м, 2H), 7,31-7,21 (м, 1H), 4,50 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,07-4,01 (м, 1H), 3,77 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,57 (дд, J=11,5, 7,8 Гц, 1H), 3,44-3,32 (м, 1H), 3,16-3,07 (м, 1H), 2,29 (к, J=5,8 Гц, 2H), 1,99-1,66 (м, 1H), 1,52-1,30 (м, 2H).
Пример 134: (E)-N-(1-(2-фтор-3-гидроксипропил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (145)
[00480] Получали аналогично Примеру 133, но с использованием Промежуточного соединения 33-CF3 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 32-CF3. ЭРИ+: M+1: 481. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 8,57-8,46 (м, 2H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 5,24 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,13-4,85 (м, 1H), 4,64-4,50 (м, 2H), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,89-3,54 (м, 4H), 2,14 (м, 2H).
Пример 135: (E)-3-(2-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)ацетил)бензонитрил (146)
[00481] Стадия 1: (E)-3-(2-(5-(3-оксо-морфолинo)-1-(3-(триизопропилсилил)окси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)ацетил)бензонитрил: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 4-(3-амино-4-(3-триизопропилсиланилокси-пропиламино)-фенил)-морфолин-3-он (1 экв., Промежуточное соединение 1-OTIPS, Стадия 5) и Промежуточный бис-сульфид 1 (0,75 экв.) объединяли в диоксане (0,2 М). Затем присоединяли обратный холодильник и нагревали реакционную смесь с дефлегмацией. Через 48 ч добавляли другую аликвоту Промежуточного бис-сульфида 1 (0,75 экв.) и полученную нагревали смесь с дефлегмацией еще в течение 48 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc). Требуемый продукт, полученный таким образом, может быть затем перекристаллизован из смеси гексанов: эфира с получением ярко-желтого твердого вещества (выход 29%).
[00482] Стадия 2: (E)-3-(2-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксо-морфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)ацетил)бензонитрил: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-3-(2-(5-(3-оксо-морфолинo)-1-(3-(триизопропилсилил)окси)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)ацетил)бензонитрил (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ТГФ (0,1 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (1,5 экв., 1 М раствор в ТГФ) в течение 1 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 3 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Растирание неочищенного продукта, полученного таким образом, в дихлорметане и эфире предоставило указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества (выход 65%). ЭРИ+: M+1: 419. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 1H), 8,17-8,10 (м, 1H), 7,74-7,65 (м, 1H), 7,55 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,29 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,08 (дд, J=5,9, 4,2 Гц, 2H), 3,86-3,76 (м, 2H), 3,66 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,12-2,02 (м, 2H).
Пример 136: (E)-4-(1-(3-гидроксипропил)-2-(2-оксо-2-(6-(трифтор-метил)пиридин-2-ил)этилиден)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)морфолин-3-он (147)
[00483] Получали аналогично Примеру 135, но с использованием Промежуточного бис-сульфида 2 (3 экв.) вместо Промежуточного бис-сульфида 1 в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 463. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,00 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,39-4,35 (м, 4H), 4,13-4,03 (м, 2H), 3,87-3,77 (м, 2H), 3,68 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,17-2,02 (м, 2H).
Пример 137: (E)-4-(2-(2-(6-бромпиридин-2-ил)-2-оксоэтилиден)-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)морфолин-3-он (148)
[00484] Получали аналогично Примеру 135, но с использованием Промежуточного бис-сульфида 3 (2 экв.) вместо Промежуточного бис-сульфида 1 в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,03 (дд, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54-7,35 (м, H), 7,21 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,42-4,31 (м, 4H), 4,13-4,03 (м, 2H), 3,87-3,77 (м, 2H), 3,68 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,17-2,02 (м, 2H).
Пример 138: (E)-4-(1-(3-гидроксипропил)-2-(2-оксо-2-(хинолин-2-ил)этилиден)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)морфолин-3-он (149)
[00485] Получали аналогично Примеру 135, но с использованием Промежуточного бис-сульфида 4 (2 экв.) вместо Промежуточного бис-сульфида 1 в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 445. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,34-8,12 (м, 3H), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,6, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,47-4,33 (м, 4H), 4,08 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,0 Гц, 2H)), 3,70 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,18-2,07 (м, 2H).
Пример 139: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)пиразин-2-карбоксамид (72)
[00486] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием пиразин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и триэтиламина (3 экв.) вместо этил-диизопропил-амина (выход 4%). ЭРИ+: M+1: 397. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (с, 1H), 9,50 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,66-7,50 (м, 2H), 7,30 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,87 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,36 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,48-3,42 (м, 2H), 1,96-1,90 (м, 2H).
Пример 140: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (80)
[00487] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 20 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-дифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 20%). ЭРИ+: M+1: 519. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 8,57-8,49 (м, 2H), 7,77-6,92 (м, 6H), 5,11-5,07 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,11-3,96 (м, 2H), 3,76-3,69 (м, 2H), 3,52 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,32 (д, J=13,3 Гц, 4H), 2,17 (д, J=12,3 Гц, 2H).
Пример 141: (E)-N-(1-((1s,4s)-4-карбамоилциклогексил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (150)
[00488] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 36 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 18%). ЭРИ+: M+1: 530. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 8,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83-7,64 (м, 2H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,26 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,71 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,32 (д, J=13,3 Гц, 4H), 2,17 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,68 (д, J=11,0 Гц, 4H).
Пример 142: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)тио)бензамид (151)
[00489] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 3-трифторметилсульфанил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 48%). ЭРИ+: M+1: 495. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,88 (с, 1H), 8,51-8,43 (м, 2H), 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72-7,46 (м, 3H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,67 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,51-3,45 (м, 2H), 1,99-1,94 (м, 2H).
Пример 143: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)сульфонил)-бензамид (152)
[00490] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием 3-(трифторметил)сульфонил)бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 38%). ЭРИ+: M+1: 527. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 8,85-8,83 (м, 2H), 8,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,66-7,49 (м, 2H), 7,30 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,66 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,36 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,01 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,51-3,32 (м, 2H), 2.00-1.95 (м, 2H).
Пример 144: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид (153)
[00491] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 7 (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 31%). ЭРИ+: M+1: 502. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (с, 1H), 8,51 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,32 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,92-7,78 (м, 2H), 7,66-7,46 (м, 3H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,74-6,58 (м, 2H), 4,72 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,36 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,75 (дд, J=6,0, 4,1 Гц, 2H), 3,52-3,48 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,17 (д, J=5,0 Гц, 1H), 1,97 (п, J=6,5 Гц, 2H).
Пример 145: (S,E)-N-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(5-оксопирролидин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (154)
[00492] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 37 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 25%). ЭРИ+: M+1: 488. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (с, 1H), 8,58-8,43 (м, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,55-7,43 (м, 2H), 7,28 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 5,87-5,92 (м, 1H), 4,42-4,32 (м, 2H), 3,83 (т, J=9,7 Гц, 1H), 3,75-3,64 (м, 3H), 2,92-2,86 (м, 2H), 2,18-2,08 (м, 2H).
Пример 146: (E)-N-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (155)
[00493] Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 38 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 45%). ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,89 (с, 1H), 8,56-8,47 (м, 2H), 7,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,42-4,32 (м, 2H), 4,19 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,84 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,67 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,31-3,13 (м, 2H), 2,28-2,11 (м, 3H), 1,57-1,44 (м, 4H).
Пример 147: (E)-N-(1-(3,3-дифторциклобутил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (156)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 39 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 42%). ЭРИ+: M+1: 495. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,04 (с, 1H), 8,58-8,44 (м, 2H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77-7,66 (м, 2H), 7,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 5,26 (тд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 4,42-4,32 (м, 2H), 4,12-3,98 (м, 2H), 3,66 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,22-3,07 (м, 2H), 2,27-2,09 (м, 2H).
Пример 148: (E)-N-(1-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (157)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 40 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 16%). ЭРИ+: M+1: 523. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,04 (с, 1H), 8,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74-7,69 (м, 2H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 5,89-5,77 (м, 1H), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,15-4,01 (м, 1H), 3,77-3,54 (м, 4H), 3,42-3,32 (м, 1H), 2,18-2,08 (м, 2H).
Пример 149: (E)-N-(1-(оксетан-3-илметил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (158)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 41 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 11%). ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (с, 1H), 8,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,71-4,54 (м, 4H), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,55 (п, J=6,9 Гц, 1H), 3,15-3,02 (м, 1H), 2,12 (п, J=6,9 Гц, 2H), 1,79-1,68 (м, 1H), 1,25 (д, J=5,4 Гц, 1H).
Пример 150: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(оксетан-3-илметил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (159)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 41 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-дифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 15%). ЭРИ+: M+1: 457. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,89 (с, 1H), 8,48-8,36 (м, 2H), 7,78-7,58 (м, 2H), 7,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,17 (т, J=55,9 Гц, 1H), 4,71-4,54 (м, 4H), 4,42-4,32 (м, 2H), 3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,54 (к, J=7,5 Гц, 1H), 3,18-2,95 (м, 1H), 2,19-2,07 (м, 1H), 1,79-1,68 (м, 1H), 1,31-1,06 (м, 1H).
Пример 151: (E)-3-(дифторметил)-N-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (160)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 42 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-дифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 86%). ЭРИ+: M+1: 485. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,38 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,78-7,58 (м, 2H), 7,56-7,41 (м, 2H), 7,37-6,92 (м, 2H), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,29 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,83 (д, J=11,0 Гц, 2H), 3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,31 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,17-2,05 (м, 2H), 1,88-1,62 (м, 2H), 1,44-1,26 (м, 2H).
Пример 152: (E)-3-циано-N-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (161)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 42 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-циано-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 17%). ЭРИ+: M+1: 460. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (с, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 8,06-7,96 (м, 1H), 7,72 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,29-7,19 (м, 1H), 4,42-4,28 (м, 4H), 3,83 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,31 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,18-2,07 (м, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,44-1,26 (м, 2H).
Пример 153: (E)-N-(1-(1-гидроксициклопентил)метил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (162)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 43 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 12%). ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (с, 1H), 8,55-8,43 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,42-4,30 (м, 4H), 3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,18-2,07 (м, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,97-1,47 (м, 8H).
Пример 154: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид (163)
[00494] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 8 (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 31%). ЭРИ+: M+1: 570. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,68-7,46 (м, 3H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,86-6,73 (м, 2H), 4,93 (к, J=9,3 Гц, 2H), 4,73 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,37 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,07-3,96 (м, 2H), 3,75 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,49 (к, J=5,9 Гц, 2H), 1,98 (п, J=4,1 Гц, 2H).
Пример 155: (E)-3-(1-(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (164)
[00495] Получали аналогично Примеру 12, но с использованием Промежуточной кислоты 9 (1,1 экв.) вместо 3-гидроксиметил-бензойной кислоты и PyBOP (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 63%). ЭРИ+: M+1: 538. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,95-7,72 (м, 3H), 7,66-7,56 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,0 Гц, 2H), 4,74 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,37 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,02-3,99 (м, 2H), 3,75 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,51-3,44 (м, 2H), 1,99-1,97 (м, 2H).
Пример 156: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (165)
[00496] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Пример 94 (1 экв.) растворяли в MeOH (0,1 М). Затем к этому раствору последовательно добавляли формальдегид (5 экв., 37% водный раствор) и ледяную уксусную кислоту (4 экв.) и оставляли полученный раствор с перемешиванием при КТ на 30 мин. Наконец, добавляли цианоборогидрид натрия (2 экв.). Еще через 1 ч перемешивания при КТ летучие вещества удаляли в вакууме и остаток, полученный таким образом, непосредственно подвергали обращенно-фазовой колоночной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 10:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% муравьиная кислота → MeCN+0,1% муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 75%). ЭРИ+: M+1: 484. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,93 (с, 1H), 8,39 (д, J=9,8 Гц, 2H), 7,78-7,60 (м, 3H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35-6,99 (м, 2H), 4,83-4,89 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,00 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,79-3,68 (м, 2H), 2,99 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,66-2,56 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,15 (т, J=11,6 Гц, 2H), 1,80 (д, J=11,2 Гц, 2H).
Пример 157: (E)-3-(5-(3-оксоморфолинo)-2-((3-(трифторметил)-бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропановая кислота (166)
[00497] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Промежуточное соединение 44 (1 экв.), 3-трифторметил-бензойную кислоту (1,1 экв.) и HATU (1,2 экв.) растворяли в ДМФА (0,1 М). Затем к этому раствору добавляли этил-диизопропил-амин (2,5 экв.) и полученный желтый раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 14 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором NaHCO3, 10% водным раствором NH4Cl, водой и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила промежуточный амид. Этот продукт сочетания затем собирали в метаноле (0,15 М), добавляли гидроксид лития (5 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 18 ч. Затем реакционную смесь осторожно нейтрализовали водным раствором 1 Н HCl до pH ~4 и удаляли летучие вещества в вакууме. Полученный в результате остаток подвергали обращенно-фазовой колоночной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 10:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% муравьиная кислота → MeCN+0,1% муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,56 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=1,4 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 4,56 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 4,09 (дд, J=6,1, 4,0 Гц, 2H), 3,81 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,98 (т, J=6,9 Гц, 2H).
Пример 158: (E)-2-(5-(3-оксоморфолинo)-2-((3-(трифторметил)-бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)уксусная кислота (167)
[00498] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Промежуточное соединение 45 (1 экв.), 3-трифторметил-бензойную кислоту (1,1 экв.) и HATU (1,2 экв.) растворяли в ДМФА (0,1 М). Затем к этому раствору добавляли этил-диизопропил-амин (2,5 экв.) и полученный желтый раствор оставляли с перемешиванием при КТ на 14 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой, 10% водным раствором NaHCO3, 10% водным раствором NH4Cl, водой и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc) предоставила промежуточный амид. Этот продукт сочетания затем собирали в метаноле (0,15 М), добавляли трифторуксусную кислоту (25 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток подвергали обращенно-фазовой колоночной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 10:1 (об/об) H2O: MeCN+0,1% муравьиная кислота → MeCN+0,1% муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 47%). ЭРИ+: M+1: 463. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,30 (с, 1H), 12,93 (с, 1H), 8,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,64-7,48 (м, 2H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,0, 4,0 Гц, 2H), 3,75 (дд, J=6,1, 4,1 Гц, 2H).
Пример 159: (E)-4-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутановая кислота (168)
[00499] Получали аналогично Примеру 158, но с использованием Промежуточного соединения 46 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 45 (выход 48%). ЭРИ+: M+1: 491. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (с, 1H), 8,61-8,45 (м, 2H), 7,96-7,86 (м, 1H), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,62-7,46 (м, 2H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,39-4,30 (м, 4H), 3,69-3,65 (м, 2H), 2,37 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,20-1,96 (м, 4H).
Пример 160: (E)-4-(2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бутановая кислота (169)
[00500] Получали аналогично Примеру 158, но с использованием Промежуточного соединения 46 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 45 и 3-дифтор-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты (выход 34%). ЭРИ+: M+1: 473. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,84 (с, 1H), 12,21 (с, 1H), 8,50-8,37 (м, 2H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,66-7,54 (м, 2H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,38-6,91 (м, 2H), 4,39-4,30 (м, 4H), 3,67 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,37 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,20-1,96 (м, 4H).
Пример 161: (E)-N-(1-циклобутил-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (170)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 47 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 68%). ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,60 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80-7,70 (м, 1H), 7,65-7,49 (м, 1H), 7,32-7,16 (м, 3H), 5,47-5,27 (м, 1H), 4,50-4,40 (м, 2H), 3,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,09-3,02 (м, 2H), 2,59 (дтд, J=12,5, 8,2, 2,8 Гц, 2H), 2,30-2,13 (м, 2H), 2,13-1,96 (м, 2H).
Пример 162: (E)-N-(1-циклопентил-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (171)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 48 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 49%). ЭРИ+: M+1: 473. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,79-7,69 (м, 1H), 7,64-7,52 (м, 1H), 7,40-7,28 (м, 3H), 5,43-5,37 (м, 1H), 4,51-4,41 (м, 2H), 3,72 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,31-1,83 (м, 10H).
Пример 163: (E)-N-(1-циклопропил-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (172)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 49 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 61%). ЭРИ+: M+1: 445. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (с, 1H), 8,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64-7,51 (м, 1H), 7,31-7,26 (м, 3H), 4,46 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,72 (дд, J=7,0, 5,2 Гц, 2H), 3,20-3,15 (м, 1H), 2,31-2,04 (м, 2H), 1,37-0,85 (м, 4H).
Пример 164: (E)-N-(1-неопентил-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (173)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 50 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 85%). ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,53 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,37-7,18 (м, 3H), 4,52-4,41 (м, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,74 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,25 (п, J=6,0 Гц, 1H), 1,13 (с, 9H).
Пример 165: (E)-1-((5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклопропанкарбоновая кислота (174)
[00501] Получали аналогично Примеру 157, но с использованием Промежуточного соединения 51 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 44 (выход 48%). ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,52 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,44 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,72-3,65 (м, 2H), 2,25-2,17 (м, 2H), 1,51-1,26 (м, 4H).
Пример 166: (E)-N-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(проп-2-ин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (175)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 52 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 31%). ЭРИ+: M+1: 443. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,61-8,46 (м, 2H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,71-7,55 (м, 2H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43-7,23 (м, 3H), 5,13 (д, J=2,6 Гц, 2H), 4,49 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,77 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,46 (т, J=2,6 Гц, 1H), 2,28 (п, J=5,8 Гц, 2H).
Пример 167: (E)-N-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (176)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 53 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 20%). ЭРИ+: M+1: 501. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,38 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,50 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 3H), 4,54-4,39 (м, 4H), 3,68 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,83-2,65 (м, 2H), 2,28-2,11 (м, 2H).
Пример 168: (E)-N-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (177)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 54 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 90%). ЭРИ+: M+1: 537. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,39 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,46-7,30 (м, 2H), 7,27 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,63 (т, J=12,1 Гц, 2H), 4,52-4,42 (м, 2H), 3,75 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,29-2,22 (м, 2H).
Пример 169: (E)-N-(1-(2-фтор-2-метилпропил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (178)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 55 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 64%). ЭРИ+: M+1: 479. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,42 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,36-7,16 (м, 2H), 4,51-4,35 (м, 4H), 3,74 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,32-2,17 (м, 2H), 1,50 (д, J=21,3 Гц, 6H).
Пример 170: (E)-N-(1-(2,2-дифторпропил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (179)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 56 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 63%). ЭРИ+: M+1: 483. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,39 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,46-7,30 (м, 2H), 7,27 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,63 (т, J=12,1 Гц, 2H), 4,52-4,42 (м, 2H), 3,75 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,26 (п, J=6,0 Гц, 2H), 1,73 (т, J=18,9 Гц, 3H).
Пример 171: (E)-N-(5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (180)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 57 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 44%). ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,42 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,37-7,17 (м, 3H), 4,45 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,30-4,10 (м, 2H), 3,90-3,66 (м, 5H), 3,45 (дд, J=11,5, 7,9 Гц, 1H), 2,35-2,27 (м, 1H), 2,26 (п, J=6,0 Гц, 2H), 1,88-1,25 (м, 4H).
Пример 172: (E)-N-(1-(циклогексилметил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (181)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 58 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и EDCI (1,1 экв.) вместо HBTU (выход 70%). ЭРИ+: M+1: 501. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,46 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,32-7,19 (м, 3H), 4,50-4,40 (м, 2H), 4,09 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,70 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,29-2,15 (м, 2H), 1,78-1,63 (м, 5H), 1,21-0,80 (м, 6H).
Пример 173: (E)-N-(5-(4-циклопропил-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (182)
[00502] Получали аналогично Примеру 47, но с использованием (1-этокси-циклопропокси)-триметилсилана (6 экв.) вместо формальдегида в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 484. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,65 (с, 1H), 8,40-8,31 (м, 2H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,59-7,47 (м, 1H), 7,29-7,14 (м, 3H), 6,71 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,71-4,64 (м, 1H), 4,48-4,38 (м, 2H), 3,59-3,49 (м, 2H), 3,48-3,42 (м, 4H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,08-1,92 (м, 2H), 1,82-1,69 (м, 1H), 0,61-0,42 (м, 4H).
Пример 174: (E)-N-(5-(4-циклопропил-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (183)
[00503] Получали аналогично Примеру 47, но с использованием (1-этокси-циклопропокси)-триметилсилана (6 экв.) вместо формальдегида и Промежуточного соединения 3-CF3 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 3-CF2H в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 502. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,53 (с, 1H), 8,53-8,37 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,35-7,16 (м, 3H), 4,50-4,39 (м, 3H), 3,67-3,57 (м, 2H), 3,52-3,42 (м, 4H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,07-1,95 (м, 2H), 1,84-1,70 (м, 1H), 0,63-0,44 (м, 4H).
Пример 175: (E)-N-(5-(4-циклобутил-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (184)
[00504] Получали аналогично Примеру 47, но с использованием циклобутанона (1,1 экв.) вместо формальдегида, триацетоксиборогидрида (1,8 экв.) вместо цианоборогидрида натрия и дихлорэтана (0,03 М) вместо метанола в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 498. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,72 (с, 1H), 8,46-8,37 (м, 2H), 7,70 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,38-7,23 (м, 3H), 6,76 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 4,53-4,43 (м, 2H), 3,67-3,57 (м, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,99-2,82 (м, 1H), 2,74-2,63 (м, 2H), 2,18-1,87 (м, 6H), 1,88-1,72 (м, 2H).
Пример 176: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(4-изопропил-2-оксопиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (185)
[00505] Получали аналогично Примеру 47, но с использованием ацетона (5 экв.) вместо формальдегида, триацетоксиборогидрида (2 экв.) вместо цианоборогидрида натрия и дихлорэтана (0,03 М) вместо метанола в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 486. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,61 (с, 1H), 8,41-8,32 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,36-7,19 (м, 3H), 6,73 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,72-4,65 (м, 1H), 4,51-4,41 (м, 2H), 3,69-3,58 (м, 2H), 3,54-3,35 (м, 4H), 2,90-2,74 (м, 3H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 6H).
Пример 177: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксотиоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (186)
[00506] Стадия 1: (Z)-3-(5-(3-оксотиоморфолинo)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, Промежуточное соединение 59-CF3 (1 экв.), тиоморфолин-3-он (1 экв.), иодид меди (I) (0.15 экв.), (1R,2R)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,3 экв.) и карбонат калия (1,2 экв.) суспендировали в ДМФА (0,6 М). Затем полученную суспензию деоксигенировали с помощью барботирования в течение 5 мин, после чего сосуд плотно закрывали и нагревали при 100°C в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между водой и EtOAc. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде вязкого масла (выход 31%).
[00507] Стадия 2: (E)-3-(5-(3-оксотиоморфолинo)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (Z)-3-(5-(3-оксотиоморфолинo)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ТГФ (0,1 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли фторид тетрабутиламмония (1,5 экв., 1 М раствор в ТГФ) в течение 1 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при 60°C на 24 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение (выход 40%).
[00508] Стадия 3: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксотиоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-3-(5-(3-оксотиоморфолинo)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в метаноле (0,04 М). К этому раствору затем добавляли карбонат калия (2 экв.) и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между водой и дихлорметаном. Водный слой отделяли и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc → 4:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде темно-желтого твердого вещества (выход 54%). ЭРИ+: M+1: 479. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,51 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,47-8,37 (м, 1H), 7,80-7,71 (м, 1H), 7,65-7,53 (м, 1H), 7,41-7,29 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 1H), 4,52-4,43 (м, 3H), 4,07-3,97 (м, 2H), 3,55-3,48 (м, 4H), 3,11-3,04 (м, 2H), 2,08-2,01 (м, 2H).
Пример 178: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксотиоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (187)
[00509] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 58-CF3 в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 461. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,54 (с, 1H), 8,40-8,33 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,18 (м, 3H), 6,73 (т, J=56,3 Гц, 1H), 4,65-4,54 (м, 1H), 4,52-4,45 (м, 2H), 4,05-3,96 (м, 2H), 3,54-3,44 (м, 4H), 3,12-3,01 (м, 2H), 2,08-2,01 (м, 2H).
Пример 179: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (188)
[00510] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием 4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 461. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,88 (с, 1H), 8,55-8,45 (м, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92-7,76 (м, 2H), 7,71 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,71-4,61 (м, 1H), 4,32 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,52-3,40 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 2,00-1,89 (м, 2H).
Пример 180: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (189)
[00511] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 461. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,95 (с, 1H), 8,56-8,46 (м, 2H), 8,41 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78-7,61 (м, 2H), 7,44 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 4,69-4,63 (м, 1H), 4,35 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,52-3,43 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 2,01-1,90 (м, 2H).
Пример 181: (E)-N-(5-(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (190)
[00512] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием 1,2-тиазинан-1,1-диоксида (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 497. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,57 (с, 1H), 8,55-8,48 (м, 1H), 8,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,79-7,70 (м, 1H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40-7,24 (м, 3H), 4,51-4,41 (м, 3H), 3,71-3,61 (м, 2H), 3,54-3,43 (м, 2H), 3,29-3,18 (м, 2H), 2,41-2,23 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,98-1,83 (м, 2H).
Пример 182: гидрохлорид (E)-N-(5-(3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамида (191)
[00513] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1 карбоксилата (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1, ТФУ (50 экв.) вместо фторида тетрабутиламмония в стадии 2, дихлорэтана (0,38 М) вместо ТГФ в стадии 2, и к очищенному продукту в стадии 3 добавляли HCl (1,1 экв., 4 М раствор в диоксане). ЭРИ+: M+1: 490. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,26 (с, 2H), 8,57-8,47 (м, 2H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,39-4,32 (м, 2H), 4,06-3,72 (м, 3H), 3,67-3,60 (м, 2H), 3,52-3,45 (м, 2H), 2,04-1,91 (м, 2H), 1,64 (с, 6H).
Пример 183: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(5-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (192)
[00514] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием 1,4-оксазепан-5-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,58 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,35-7,09 (м, 3H), 4,52-4,42 (м, 3H), 4,02-3,80 (м, 6H), 3,51-3,44 (м, 2H), 3,01-2,91 (м, 2H), 2,08-1,98 (м, 2H).
Пример 184: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (193)
[00515] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием 1,4-оксазепан-3-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,56 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,38-7,14 (м, 3H), 4,65-4,36 (м, 5H), 4,03-3,93 (м, 2H), 3,93-3,82 (м, 2H), 3,53-3,43 (м, 2H), 2,17-1,96 (м, 4H).
Пример 185: (E)-N-(5-(4-циклопропил-3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (194)
[00516] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Пример 182 (1 экв.) растворяли в метаноле (0,1 М). Затем к этому раствору добавляли (1-этокси-циклопропокси)-триметилсилан (6 экв.) и ледяную уксусную кислоту (10 экв.) и перемешивали полученный раствор при КТ в течение 30 мин. Наконец, одной порцией быстро добавляли цианоборогидрид натрия (2 экв.) и нагревали полученную смесь при 80°C в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между 10% водным раствором NaHCO3 и дихлорметаном. Водный слой отделяли и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 2:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 9:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде белого твердого вещества (выход 71%). ЭРИ+: M+1: 530. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,50 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,36-7,18 (м, 3H), 4,59-4,42 (м, 3H), 3,69-3,58 (м, 2H), 3,52-3,43 (м, 2H), 3,21-3,11 (м, 2H), 2,06-2,00 (м, 3H), 1,54 (с, 6H), 0,69-0,60 (м, 2H), 0,58-0,50 (м, 2H).
Пример 186: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (195)
[00517] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF3 и 1,4-оксазепан-3-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,58 (с, 1H), 8,41-8,32 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,13 (м, 2H), 6,73 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,71-4,64 (м, 1H), 4,50-4,38 (м, 4H), 3,97 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,93-3,83 (м, 2H), 3,50-3,44 (м, 2H), 2,17-1,95 (м, 4H).
Пример 187: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(5-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (196)
[00518] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF3 и 1,4-оксазепан-5-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,55 (с, 1H), 8,40-8,34 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28-7,11 (м, 2H), 6,74 (т, J=56,3 Гц, 1H), 4,68-4,59 (м, 1H), 4,48 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,01-3,88 (м, 6H), 3,52-3,43 (м, 2H), 3,02-2,92 (м, 2H), 2,06-2,01 (м, 2H).
Пример 188: (E)-N-(5-(4-циклопропил-3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (197)
[00519] Стадия 1: (Z)-трет-бутил-4-(1-(3-ацетоксипропил)-2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат: В стеклянном реакционном сосуде, снабженном резьбовой крышкой с тефлоновым покрытием, Промежуточное соединение 59-CF2H (1 экв.), трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (1 экв.), иодид меди (I) (0,25 экв.), (1R,2R)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,5 экв.) и карбонат калия (2,5 экв.) суспендировали в ДМФА (0,1 М). Затем полученную суспензию деоксигенировали с помощью барботирования в течение 5 мин, после чего сосуд плотно закрывали и нагревали при 100°C в течение 22 ч. Ставшей черной реакционной суспензии позволяли охладиться до КТ и затем разбавляли EtOAc. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали нас. водным раствором NH4Cl, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде вязкого масла (выход 86%).
[00520] Стадия 2: (E)-3-(2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-5-(3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (Z)-трет-бутил-4-(1-(3-ацетоксипропил)-2-((3-(дифторметил)бензоил)-имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в дихлорэтане (0,07 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли ТФУ (50 экв.) в течение 1 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 18 ч. Затем неочищенную реакционную смесь разбавляли ДХМ и последовательно промывали нас. водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Выпаривание фильтрата в вакууме предоставило требуемое соединение в виде почти белого твердого вещества (выход 90%).
[00521] Стадия 3: (E)-3-(5-(4-циклопропил-3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-3-(2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-5-(3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в метаноле (0,1 М). Затем к этому раствору добавляли (1-этокси-циклопропокси)-триметилсилан (5 экв.) и ледяную уксусную кислоту (8 экв.) и перемешивали полученный раствор при КТ в течение 30 мин. Наконец, одной порцией быстро добавляли цианоборогидрид натрия (4 экв.) и нагревали полученную смесь при 70°C в течение 90 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между 10% водным раствором NaHCO3 и дихлорметаном. Водный слой отделяли и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 2:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 9:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде белого твердого вещества (выход 71%).
[00522] Стадия 4: (E)-N-(5-(4-циклопропил-3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-3-(5-(4-циклопропил-3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-2-((3-(дифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в метаноле (0,035 М). Затем к этому раствору добавляли карбонат калия (2 экв.) и перемешивали полученную суспензию при КТ в течение 18 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и полученный в результате остаток делили между водой и дихлорметаном. Водный слой отделяли и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc → 4:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемое соединение в виде белого твердого вещества (выход 81%). ЭРИ+: M+1: 512. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (с, 1H), 8,42-8,33 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,34-7,14 (м, 3H), 6,73 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,75-4,68 (м, 1H), 4,51-4,41 (м, 2H), 3,55 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,49-3,41 (м, 2H), 3,11 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,08-1,94 (м, 3H), 1,51 (с, 6H), 0,70-0,46 (м, 4H).
Пример 189: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(5-оксо-7-окса-4-азаспиро[2.5]октан-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (198)
[00523] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием 7-окса-4-азаспиро[2.5]октан-5-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 489. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,56 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16-7,01 (м, 2H), 4,54-4,41 (м, 5H), 3,88 (с, 2H), 3,53-3,47 (м, 2H), 2,08-1,97 (м, 2H), 0,81-0,62 (м, 4H).
Пример 190: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(5-оксо-7-окса-4-азаспиро[2.5]октан-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (199)
[00524] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF3 и 7-окса-4-азаспиро[2.5]октан-5-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 471. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,64 (с, 1H), 8,42-8,33 (м, 2H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,11-6,98 (м, 2H), 6,74 (т, J=56,3 Гц, 1H), 4,68-4,61 (м, 1H), 4,53-4,40 (м, 4H), 3,84 (с, 2H), 3,49 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,08-1,95 (м, 2H), 0,78-0,59 (м, 4H).
Пример 191: (E)-N-(5-(4-циклопропил-7-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (200)
[00525] Получали аналогично Примеру 188, но с использованием трет-бутил-5-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата и Промежуточного соединения 59-CF3 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF2H в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 516. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,73-4,66 (м, 1H), 4,37-4,31 (м, 2H), 3,82-3,75 (м, 2H), 3,51-3,44 (м, 2H), 2,89-2,78 (м, 4H), 2,74-2,67 (м, 2H), 1,99-1,81 (м, 3H), 0,50 (д, J=5,9 Гц, 2H), 0,39-0,35 (м, 2H).
Пример 192: (E)-N-(5-(4-циклопропил-2-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (201)
[00526] Получали аналогично Примеру 188, но с использованием трет-бутил-3-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата и Промежуточного соединения 59-CF3 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF2H в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 516. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,69 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,37-4,31 (м, 2H), 3,87-3,80 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,52-3,44 (м, 2H), 3,06-2,99 (м, 2H), 2,21-2,09 (м, 1H), 2,01-1,91 (м, 2H), 1,91-1,84 (м, 2H), 0,55-0,46 (м, 2H), 0,41-0,34 (м, 2H).
Пример 193: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (202)
[00527] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием пиридин-2(1H)-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 457. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,63 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,51-7,23 (м, 5H), 6,71 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,34-6,25 (м, 1H), 4,56-4,35 (м, 3H), 3,56-3,44 (м, 2H), 2,12-1,98 (м, 2H).
Пример 194: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (203)
[00528] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием пиридин-2(1H)-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она и Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF3 в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 439. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,66 (с, 1H), 8,40-8,32 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,28 (м, 5H), 6,95-6,51 (м, 2H), 6,33-6,23 (м, 1H), 4,64-4,57 (м, 1H), 4,49 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,54-3,44 (м, 2H), 2,12-1,97 (м, 2H).
Пример 195: (E)-3-(дифторметил)-N-(5-(4-(2-гидроксиэтил)-3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (204)
[00529] Получали аналогично Примеру 188, но с использованием ((триметилсилил)окси)ацетальдегида (5 экв.) вместо (1-этокси-циклопропокси)-триметилсилана в стадии 3. ЭРИ+: M+1: 516. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,68 (с, 1H), 8,43-8,35 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,36-7,17 (м, 3H), 6,74 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,73-4,66 (м, 1H), 4,48 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,65-3,46 (м, 6H), 2,94 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,74-2,64 (м, 3H), 2,08-1,99 (м, 2H), 1,41 (с, 6H).
Пример 196: (E)-3-(дифторметил)-N-(5-(4,4-диметил-2-оксооксазо-лидин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (205)
[00530] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF3 и 4,4-диметилоксазолидин-2-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,59 (с, 1H), 8,41-8,35 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26-7,13 (м, 2H), 6,74 (т, J=56,2 Гц, 1H), 4,64-4,57 (м, 1H), 4,53-4,46 (м, 2H), 4,24 (с, 2H), 3,53-3,46 (м, 2H), 2,08-2,02 (м, 2H), 1,36 (с, 6H).
Пример 197: (E)-N-(5-(7-циклопропил-5-оксо-4,7-диазаспиро[2.5]-октан-4-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (206)
[00531] Получали аналогично Примеру 188, но с использованием трет-бутил-5-оксо-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата и Промежуточного соединения 59-CF3 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF2H в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 528. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,49 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,53-4,44 (м, 3H), 3,66 (с, 2H), 3,53-3,46 (м, 2H), 2,97 (с, 2H), 2,08-1,98 (м, 2H), 1,93-1,86 (м, 1H), 0,74-0,41 (м, 8H).
Пример 198: (E)-N-(5-(7-циклопропил-5-оксо-4,7-диазаспиро[2.5]-октан-4-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (207)
[00532] Получали аналогично Примеру 188, но с использованием трет-бутил-5-оксо-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 510. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,55 (с, 1H), 8,40-8,31 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,36-7,23 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,74 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,73-4,66 (м, 1H), 4,46 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,49 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,95 (с, 2H), 2,08-1,99 (м, 2H), 1,96-1,84 (м, 1H), 0,67-0,50 (м, 8H).
Пример 199: (E)-N-(5-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (208)
[00533] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием 5,5-диметилоксазолидин-2-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 477. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,72 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,52-8,41 (м, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68-7,53 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,34-7,27 (м, 1H), 4,61-4,55 (м, 1H), 4,48 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,50-3,44 (м, 2H), 2,09-1,97 (м, 2H), 1,51 (с, 6H).
Пример 200: (E)-3-(дифторметил)-N-(5-(5,5-диметил-2-оксооксазо-лидин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (209)
[00534] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF3 и 5,5-диметилоксазолидин-2-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 459. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,84 (с, 1H), 8,48-8,39 (м, 2H), 7,74-7,65 (м, 2H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,32-7,24 (м, 2H), 6,74 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 4,48 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,49-3,38 (м, 4H), 2,09-1,97 (м, 2H), 1,48 (с, 6H).
Пример 201: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)-бензамид (210)
[00535] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием пиридазин-3(2H)-она (1,1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 458. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d3) δ 12,96 (с, 1H), 8,54 (д, J=9,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=3,8, 1,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,81-7,60 (м, 3H), 7,53 (дд, J=9,5, 3,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,5, 1,6 Гц, 1H), 4,70 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,38 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,50 (к, J=5,8 Гц, 2H), 2,05-1,92 (м, 2H).
Пример 202: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-(тридейтерометокси)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (211)
[00536] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 60 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 496. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=3,9 Гц, 2H), 4,71 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,37 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,98 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,65-3,42 (м, 4H), 2,04-1,93 (м, 2H).
Пример 203: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-(тридейтерометокси)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (212)
[00537] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 60 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 478. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,77 (с, 1H), 8,40 (с, 2H), 7,81-7,68 (м, 1H), 7,68-7,56 (м, 1H), 7,42-6,92 (м, 3H), 4,83-4,63 (м, 1H), 4,40-4,33 (м, 2H), 4,21 (с, 2H), 4,01-3,94 (с, 2H), 3,60-3,45 (м, 4H), 2,02-1,96 (м, 2H).
Пример 204: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-(тридейтерометокси)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (213)
[00538] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 61 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 496. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,78 (с, 1H), 8,56-8,47 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 4,71 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,36 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,56-3,43 (м, 4H), 2,21-1,88 (м, 4H).
Пример 205: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-(тридейтерометокси)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (214)
[00539] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 61 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 478. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,76 (с, 1H), 8,43-8,36 (с, 2H), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,42-6,93 (м, 3H), 4,72 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,45-4,24 (м, 4H), 3,54-3,43 (м, 4H), 2,20-1,88 (м, 4H).
Пример 206: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метокси-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (215)
[00540] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 62 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 493. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,42 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,51-4,41 (м, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 3,47 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,21 (п, J=5,8 Гц, 2H), 2,08-1,97 (м, 2H).
Пример 207: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-6-метокси-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (216)
[00541] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 62 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,46 (с, 1H), 8,36-8,33 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,98-6,50 (м, 2H), 4,75 (с, 1H), 4,50-4,40 (м, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,71-3,38 (м, 4H), 2,20 (п, J=5,9 Гц, 2H), 2,08-1,96 (м, 2H).
Пример 208: (E)-N-(6-циклопропил-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (217)
[00542] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 63 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,83 (с, 1H), 8,53-8,51 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 4,67 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,34 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,73-3,54 (м, 2H), 3,47 (к, J=5,9 Гц, 2H), 2,02-1,85 (м, 3H), 0,93-0,88 (м, 3H), 0,62-0,59 (м, 1H).
Пример 209: (E)-N-(6-циклопропил-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (218)
[00543] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 63 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 485. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 8,45-8,36 (м, 2H), 7,77-7,57 (м, 2H), 7,38-6,92 (м, 3H), 4,68 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,33 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,12-3,97 (м, 2H), 3,75-3,54 (м, 2H), 3,47 (к, J=5,9 Гц, 2H), 2,02-1,85 (м, 3H), 0,93-0,88 (м, 3H), 0,62-0,59 (м, 1H).
Пример 210: (E)-N-(7-фтор-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфо-линo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (219)
[00544] Получали аналогично Примеру 188, но с использованием 3-оксоморфолина (1 экв.) вместо трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата и Промежуточного соединения 64-CF3 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 58-CF2H в стадии 1. Кроме того, исключали стадию 3 и стадию 4. ЭРИ+: M+1: 481. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,06 (с, 1H), 8,58-8,48 (м, 2H), 7,92 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=12,8, 1,8 Гц, 1H), 4,64 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,42 (т, J=7,1 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,81-3,71 (м, 2H), 3,53 (к, J=5,9 Гц, 2H), 2,03-1,92 (м, 2H).
Пример 211: (E)-N-(6-(дифторметокси)-1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (220)
[00545] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием Промежуточного соединения 65 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OTIPS. ЭРИ+: M+1: 529. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,55 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (с, 2H), 6,82 (т, J=73,7 Гц, 1H), 4,45 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,09-3,98 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,68-3,56 (м, 2H), 2,20-2,04 (м, 2H).
Пример 212: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксо-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (221)
[00546] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF3 и 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 484. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,56 (с, 1H), 8,41-8,32 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 6,74 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,48 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 2H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,51-3,44 (м, 2H), 3,19 (д, J=9,2 Гц, 4H), 2,42-2,31 (м, 2H), 2,11-1,94 (м, 4H).
Пример 213: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксо-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (222)
[00547] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием Промежуточного соединения 59-CF2H (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF3 и трет-бутил-2-оксо-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1, и ТФУ (50 экв.) вместо фторида тетрабутиламмония в стадии 2. ЭРИ+: M+1: 456. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,75 (с, 1H), 8,45-8,36 (м, 2H), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,15 (т, J=55,8 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,68 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,32 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,61 (с, 1H), 3,51-3,40 (м, 2H), 3,03 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,84 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,01-1,88 (м, 3H), 1,69 (д, J=9,7 Гц, 1H).
Пример 214: (E)-N-(5-(8-циклопропил-2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (223)
[00548] Получали аналогично Примеру 188, но с использованием трет-бутил-2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 510. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,79 (с, 1H), 8,46-8,36 (м, 2H), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,37-6,95 (м, 2H), 4,70-4,67 (м, 1H), 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (дд, J=11,3, 4,0 Гц, 1H), 3,60-3,38 (м, 4H), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,19-2,07 (м, 3H), 2,02-1,91 (м, 4H), 0,58-0,49 (м, 2H), 0,46 (с, 2H).
Пример 215: (E)-N-(5-(8-циклопропил-2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (224)
[00549] Получали аналогично Примеру 188, но с использованием трет-бутил-2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата и Промежуточного соединения 59-CF3 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 59-CF2H в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 528. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (с, 1H), 8,65-8,48 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,68 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (дд, J=11,2, 3,9 Гц, 1H), 3,60-3,39 (м, 4H), 3,30 (д, J=4,5 Гц, 1H), 2,19-2,07 (м, 3H), 2,02-1,85 (м, 4H), 0,58-0,49 (м, 2H), 0,46 (с, 2H).
Пример 216: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксо-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (225)
[00550] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием трет-бутил-2-оксо-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1 и ТФУ (50 экв.) вместо фторида тетрабутиламмония в стадии 2. ЭРИ+: M+1: 474. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,78 (с, 1H), 8,56-8,47 (м, 2H), 7,95-7,85 (м, 2H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,68 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,32 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,60 (с, 1H), 3,53-3,36 (м, 2H), 3,03 (д, J=9,4 Гц, 1H), 2,83 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,01-1,88 (м, 3H), 1,68 (д, J=9,7 Гц, 1H).
Пример 217: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксо-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (226)
[00551] Получали аналогично Примеру 177, но с использованием 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (1 экв.) вместо тиоморфолин-3-она в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 489. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,85 (с, 1H), 8,58-8,48 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,81-4,72 (м, 1H), 4,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,51 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,35 (д, J=6,9 Гц, 4H), 3,93 (дд, J=11,4, 4,2 Гц, 1H), 3,54-3,34 (м, 3H), 2,22-2,02 (м, 4H), 2,02-1,89 (м, 2H).
Пример 218: (E)-3-(дифторметил)-N-(5-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (227) и Пример 219: (E)-3-(дифторметил)-N-(6-(6,6-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (228)
[00552] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-дифторметил-бензойную кислоту (1,1 экв.), гидроксибензотриазол (1,5 экв.), EDCI (1,5 экв.) и Промежуточное соединение 66 (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,32 М). Затем к полученному раствору добавляли этил-диизопропил-амин (2 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и последовательно промывали нас. водным раствором Na2CO3 и солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка неочищенного продукта, полученного таким образом, с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 4:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемый продукт сочетания. Данный промежуточный амид, карбонат калия (2.05 экв.) и 3-иод-пропан-1-ол (3 экв.) затем собирали в растворе 5:1 (об/об) ДМФА: ацетона (0,1 М). Через 3 ч перемешивания при КТ реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Очистка с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 3:7 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → 2:3 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ) предоставила Пример 218 (выход 11%) и Пример 219 (выход 15%) в виде белых твердых веществ. Пример 218: ЭРИ+: M+1: 473. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,85 (с, 1H), 8,44-8,38 (м, 2H), 7,78-7,69 (м, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37-6,91 (м, 2H), 4,72-4,66 (м, 1H), 4,38-4,32 (м, 4H), 3,53-3,46 (м, 2H), 2,13-2,06 (м, 2H), 1,97 (д, J=14,2 Гц, 2H), 1,23 (с, 6H). Пример 219: ЭРИ+: M+1: 473. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,83 (с, 1H), 8,44-8,38 (м, 2H), 7,75-7,69 (м, 1H), 7,67-7,60 (м, 1H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,41-6,92 (м, 3H), 4,74-4,67 (м, 1H), 4,37-4,32 (м, 4H), 3,54-3,47 (м, 2H), 2,13-2,06 (м, 2H), 2,02-1,95 (м, 2H), 1,21 (с, 6H).
Пример 220: (E)-3-(трифторметил)-N-(5-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (229) и Пример 221: (E)-3-(трифторметил)-N-(6-(6,6-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (230)
[00553] Получали аналогично Примеру 218 и Примеру 219, но с использованием 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 3-дифторметил-бензойной кислоты. Пример 220: ЭРИ+: M+1: 491. 1H-ЯМР (300 МГц, Ацетон-d6) δ 12,60 (с, 1H), 8,64-8,55 (м, 2H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77-7,62 (м, 2H), 7,48 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,51 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,47-4,37 (м, 2H), 4,10 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,62 (к, J=5,8 Гц, 2H), 2,23-2,05 (м, 4H), 1,35 (с, 6H). Пример 221: ЭРИ+: M+1: 491. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (с, 1H), 8,58-8,48 (м, 2H), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,43-4,30 (м, 4H), 3,55-3,46 (м, 2H), 2,10 (т, J=5,4 Гц, 2H), 1,99 (к, J=6,4 Гц, 2H), 1,21 (с, 6H).
Пример 222: (E)-3-(дифторметил)-N-(5-(2,2-диметил-3-оксоморфолинo)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (231)
[00554] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-дифторметил-бензойную кислоту (1 экв.), гидроксибензотриазол (1,5 экв.), EDCI (1,5 экв.) и Промежуточное соединение 67 (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,12 М). Затем к полученному раствору добавляли этил-диизопропил-амин (5 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь, полученную таким образом, непосредственно подвергали очистке с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 2:3 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → 1:4 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде коричневого твердого вещества (выход 16%): ЭРИ+: M+1: 473. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,84 (с, 1H), 8,44-8,38 (м, 2H), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,39-6,95 (м, 2H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,34 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,02-3,96 (м, 2H), 3,78-3,68 (м, 2H), 3,53-3,44 (м, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,44 (с, 6H).
Пример 223: (E)-3-(трифторметил)-N-(5-(2,2-диметил-3-оксоморфолинo)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (232)
[00555] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, 3-трифторметил-бензойную кислоту (1 экв.), гидроксибензотриазол (1,5 экв.), EDCI (1,5 экв.) и Промежуточное соединение 67 (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,12 М). Затем к полученному раствору добавляли этил-диизопропил-амин (5 экв.) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь, полученную таким образом, непосредственно подвергали очистке с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 2:3 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → 1:4 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (выход 8%): ЭРИ+: M+1: 491. 1H-ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 12,56 (с, 1H), 8,64-8,54 (м, 2H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77-7,54 (м, 3H), 7,32 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,51 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,16-4,02 (м, 3H), 3,92-3,82 (м, 2H), 3,62 (к, J=5,7 Гц, 2H), 2,17-2,05 (м, 2H), 1,48 (с, 6H).
Пример 224: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-метил-2-оксотетра-гидропиримидин-1(2H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (233)
[00556] Стадия 1: (E)-3-(5-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, Пример 42 (1 экв.) растворяли в пиридине (1,1 экв.). К этому раствору затем добавляли уксусный ангидрид (3 экв.) и оставляли полученный раствор с перемешиванием при КТ на 18 ч. Летучие вещества затем удаляли в вакууме с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке. Его использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
[00557] Стадия 2: (Z)-3-(5-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (E)-3-(5-(2-оксотетрагидро-пиримидин-1(2H)-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии и карбонат калия (5 экв.) суспендировали в ДМФА (0,32 М). Затем к этому раствору добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (3 экв.) и оставляли полученную реакционную смесь с перемешиванием при КТ на 30 мин. Затем реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат в вакууме. Последующая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 4:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (об/об) EtOAc: MeOH) предоставила требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход 69% в двух стадиях).
[00558] Стадия 3: (Z)-3-(5-(3-метил-2-оксотетрагидро-пиримидин-1(2H)-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (Z)-3-(5-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)-имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,5 М). Затем к этому раствору последовательно добавляли гидрид натрия (2,4 экв., 60% (в/в) дисперсия в вазелиновом масле) и иодметан (3 экв.). Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 3 ч и затем непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 4:1 (об/об) Hex: EtOAc → EtOAc → 10:1 (об/об) EtOAc: MeOH) с получением требуемого продукта (выход 73%).
[00559] Стадия 4: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной покрытой тефлоном магнитной мешалкой, (Z)-3-(5-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил-ацетат (1 экв.) из предыдущей стадии растворяли в дихлорметане (0,035 М). Затем к этому раствору по каплям добавляли чистую ТФУ (50 экв.) в течение 1 мин. Полученную смесь оставляли с перемешиванием при КТ на 18 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток собирали в метаноле (0,035 М) и добавляли карбонат калия (5 экв.). Полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем нерастворимые примеси удаляли с помощью фильтрации и фильтрат, полученный таким образом, непосредственно подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (C18, градиентное элюирование, 2:3 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ → 1:4 (об/об) H2O: MeCN+0,1% ТФУ). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (выход 67%): ЭРИ+: M+1: 476. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,48 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,29-7,14 (м, 3H), 4,68 (с, 1H), 4,45 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,65 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,53-3,35 (м, 4H), 3,01 (с, 3H), 2,13 (п, J=6,0 Гц, 2H), 2,07-1,95 (м, 2H).
Пример 225: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-метил-2-оксотетра-гидропиримидин-1(2H)-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(дифторметил)бензамид (234)
[00560] Получали аналогично Примеру 224, но с использованием Примера 43 (1 экв.) вместо Примера 42 в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 458. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,52 (с, 1H), 8,41-8,34 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,27-7,17 (м, 3H), 6,73 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,45 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,61 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,50-3,34 (м, 4H), 3,01 (с, 3H), 2,11 (п, J=6,0 Гц, 2H), 2,02-1,90 (м, 2H).
Пример 226: (E)-N-(1-(2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (235)
[00561] Получали аналогично Примеру 133, но с использованием Промежуточного соединения 68-CF3 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 32-CF3. ЭРИ+: M+1: 495. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (с, 1H), 8,57-8,46 (м, 2H), 7,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 5,39 (с, 1H), 4,79-4,42 (м, 2H), 4,41-4,33 (м, 2H), 3,75-3,49 (м, 4H), 2,14 (к, J=5,6 Гц, 2H), 1,33 (д, J=22,2 Гц, 3H).
Пример 227: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-((3-фтороксетан-3-ил)ме-тил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (236)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 69 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-дифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и HATU (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 41%). ЭРИ+: M+1: 475. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,55-7,43 (м, 2H), 7,40-6,89 (м, 2H), 5,09-4,82 (м, 4H), 4,68 (дд, J=20,5, 8,1 Гц, 2H), 4,37 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,12-2,07 (м, 2H).
Пример 228: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (237)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 70 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-дифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и HATU (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 42%). ЭРИ+: M+1: 503. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (с, 1H), 8,49-8,37 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,54-7,44 (м, 2H), 7,38-6,91 (м, 2H), 4,58 (д, J=22,4 Гц, 2H), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,79 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,51 (т, J=11,1 Гц, 2H), 2,20-1,84 (м, 4H), 1,73 (т, J=12,2 Гц, 2H).
Пример 229: (E)-N-(1-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (238)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 70 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-трифторметил-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и HATU (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 23%). ЭРИ+: M+1: 521. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (с, 1H), 8,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,57-7,45 (м, 2H), 7,26 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,59 (д, J=22,5 Гц, 2H), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,79 (д, J=11,5 Гц, 2H), 3,67 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,52 (т, J=11,1 Гц, 2H), 2,20-1,83 (м, 4H), 1,73 (т, J=12,3 Гц, 2H).
Пример 230: (E)-3-циано-N-(1-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (239)
Получали аналогично Примеру 9, но с использованием Промежуточного соединения 70 (1 экв.) вместо Промежуточного соединения 1-OH, 3-циано-бензойной кислоты (1,1 экв.) вместо 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты и HATU (1,2 экв.) вместо HBTU (выход 40%). ЭРИ+: M+1: 478. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (с, 1H), 8,57 (дд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 8,01 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,72 (тд, J=7,6, 1,1 Гц, 1H), 7,57-7,44 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,61 (д, J=22,4 Гц, 2H), 4,37 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,79 (д, J=10,5 Гц, 2H), 3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,50 (т, J=11,0 Гц, 2H), 2,23-1,61 (м, 6H).
Пример 231: (E)-N-3-ацетил-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (240)
[00562] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием 3-ацетил-бензойной кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в стадии 1. ЭРИ+: M+1: 437. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,11 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,70-7,53 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,74-4,67 (м, 1H), 4,39-4,32 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,04-3,97 (м, 2H), 3,80-3,69 (м, 2H), 3,54-3,46 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,01-1,95 (м, 2H).
Пример 232: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(3-оксоморфолинo)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензо[d]тиазол-5-карбоксамид (241)
[00563] Получали аналогично Примеру 1, но с использованием бензотиазол-5-карбоновой кислоты (1 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты в Стадии 1. ЭРИ+: M+1: 452. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,90 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,43-8,33 (м, 1H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,73 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,38 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,01 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,51 (к, J=5,9 Гц, 2H), 2,06-1,96 (м, 2H).
Пример 233: ферментные анализы
[00564] Ферментный анализ IRAK4:
[00565] IRAK4 представляет собой человеческий очищенный рекомбинантный фермент (His-TEV-IRAK4 (1-460)).
[00566] В данном анализе IRAK4 гидролизует АТФ, аутофосфорилируется и фосфорилирует универсальный пептидный серин/треониновый субстрат (STK: 61ST1BLC производства CisBio International). Измерение ингибирования IRAK-4 проводили в 384-луночном формате на основе люминесцентного анализа (ADP-GloTM Kinase Assay, Promega). Очищенный человеческий рекомбинантный IRAK4 (0,3 мкг/мл) и серийные разведения соединений в ДМСО (диапазон концентрации от 10 мкМ до 0,5 нМ) или контроль (1% ДМСО) инкубировали в течение 15 минут при КТ в аналитическом буфере, содержащем 50 мМ Hepes, pH 7,0, 0,1% BSA без жирных кислот, 2 мМ дитиотреитола (DTT), 10 мм MgCl2, 0,5 мМ ЭГТА, 0,01% Triton X-100, 5 мМ MnCl2. Затем киназную реакцию инициировали добавлением АТФ (2 мкМ) и пептидного субстрата STK1-биотин пептид (300 нМ). Через 2 часа инкубирования при КТ реакцию останавливали и нерасходованную АТФ удаляли посредством добавления реактива ADP-GloTM согласно инструкциям поставщика. Через 40 минут инкубирования при КТ в аналитический планшет добавляли реактив для обнаружения киназы согласно инструкциям поставщика. Через 20 минут инкубирования при КТ люминесцентный сигнал измеряли с помощью люминометра для считывания микропланшетов (PerkinElmer Envision или эквивалентного спектрофотометра для планшетов).
[00567] Ферментный анализ IRAK1:
[00568] IRAK1 представляет собой человеческий очищенный рекомбинантный фермент (His-TEV-IRAK1 (194-712))
[00569] В данном анализе IRAK1 гидролизует АТФ и аутофосфорилируется. Измерение ингибирования IRAK-1 проводили в 384-луночном формате на основе люминесцентного анализа (ADP-GloTM Kinase Assay, Promega). Очищенный человеческий рекомбинантный IRAK1 (0,3 мкг/мл) и серийные разведения соединений в ДМСО (диапазон концентрации от 10 мМ до 0,5 нМ) или контроль (1% ДМСО) инкубировали в течение 15 минут при КТ в аналитическом буфере, содержащем 50 мМ Hepes, pH 7,0, 0,1% BSA без жирных кислот, 2 мМ дитиотреитола (DTT), 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ ЭГТА, 0,01% Triton X-100. Затем киназную реакцию инициировали добавлением АТФ в концентрации 1 мкМ. Через 2 часа инкубирования при КТ реакцию останавливали и нерасходованную АТФ удаляли посредством добавления реактива ADP-GloTM согласно инструкциям поставщика. Через 40 минут инкубирования при КТ в аналитический планшет добавляли реактив для обнаружения киназы согласно инструкциям поставщика. Через 20 минут инкубирования при КТ люминесцентный сигнал измеряли с помощью люминометра для считывания микропланшетов (PerkinElmer Envision или эквивалентного спектрофотометра для планшетов).
Результаты представлены в следующей таблице.
Таблица 2
IC50 +++≤100 нМ
IC50 ++ от >100 нМ до 1 мкМ
IC50+>1 мкМ
Пример | Соединение | МС (ЭРИ+) | IRAK1 ADP-Glo* | IRAK4 ADP-Glo* |
1 | 86 | 463 | ++ | +++ |
2 | 6 | 461 | ++ | +++ |
3 | 100 | 474 | +++ | +++ |
4 | 81 | 481 | +++ | +++ |
5 | 4 | 481 | ++ | +++ |
6 | 5 | 481 | +++ | +++ |
7 | 7 | 479 | ++ | +++ |
8 | 79 | 445 | +++ | +++ |
9 | 78 | 477 | + | +++ |
10 | 77 | 396 | ++ | +++ |
11 | 101 | 502 | ++ | +++ |
12 | 21 | 425 | ++ | +++ |
13 | 20 | 449 | + | ++ |
14 | 22 | 449 | + | + |
15 | 23 | 451 | + | +++ |
16 | 60 | 449 | + | + |
17 | 37 | 475 | ++ | +++ |
18 | 34 | 464 | +++ | +++ |
19 | 30 | 395 | ++ | ++ |
20 | 36 | 508 | ++ | + |
21 | 47 | 466 | ++ | ++ |
22 | 35 | 413 | ++ | +++ |
23 | 38 | 450 | + | + |
24 | 102 | 435 | + | + |
25 | 103 | 459 | ++ | +++ |
26 | 104 | 427 | ++ | +++ |
27 | 105 | 409 | ++ | +++ |
28 | 106 | 429 | ++ | +++ |
29 | 107 | 488 | +++ | +++ |
30 | 97 | 488 | +++ | +++ |
31 | 82 | 473 | ++ | +++ |
32 | 83 | 463 | ++ | +++ |
33 | 3 | 420 | ++ | +++ |
34 | 2 | 462 | ++ | ++ |
35 | 84 | 464 | + | ++ |
36 | 85 | 464 | ++ | +++ |
37 | 8 | 449 | ++ | +++ |
38 | 11 | 406 | ++ | +++ |
39 | 33 | 463 | +++ | +++ |
40 | 29 | 445 | +++ | +++ |
41 | 58 | 420 | +++ | +++ |
42 | 1 | 462 | ++ | +++ |
43 | 46 | 444 | ++ | +++ |
44 | 108 | 462 | +++ | +++ |
45 | 109 | 444 | ++ | +++ |
46 | 110 | 486 | +++ | +++ |
47 | 111 | 458 | ++ | +++ |
48 | 112 | 498 | +++ | +++ |
49 | 113 | 526 | ++ | +++ |
50 | 43 | 477 | ++ | +++ |
51 | 44 | 459 | ++ | +++ |
52 | 42 | 434 | ++ | +++ |
53 | 114 | 531 | + | + |
54 | 115 | 513 | + | ++ |
55 | 39 | 517 | + | + |
56 | 116 | 517 | + | ++ |
57 | 117 | 499 | ++ | ++ |
58 | 118 | 517 | ++ | +++ |
59 | 119 | 499 | ++ | +++ |
60 | 120 | 517 | ++ | +++ |
61 | 121 | 499 | ++ | +++ |
62 | 57 | 503 | +++ | +++ |
63 | 56 | 485 | +++ | +++ |
64 | 55 | 460 | +++ | +++ |
65 | 54 | 513 | +++ | +++ |
66 | 32 | 503 | ++ | +++ |
67 | 28 | 485 | +++ | +++ |
68 | 27 | 460 | +++ | +++ |
69 | 31 | 513 | +++ | +++ |
70 | 122 | 517 | +++ | +++ |
71 | 123 | 499 | +++ | +++ |
72 | 15 | 477 | ++ | +++ |
73 | 242 | 459 | +++ | +++ |
74 | 16 | 459 | ++ | +++ |
75 | 10 | 434 | ++ | +++ |
76 | 24 | 487 | ++ | +++ |
77 | 65 | 475 | +++ | +++ |
78 | 124 | 491 | + | ++ |
79 | 125 | 473 | + | +++ |
80 | 17 | 477 | ++ | +++ |
81 | 26 | 459 | +++ | +++ |
82 | 18 | 434 | ++ | +++ |
83 | 19 | 487 | ++ | +++ |
84 | 45 | 487 | + | ++ |
85 | 9 | 489 | ++ | +++ |
86 | 14 | 471 | +++ | +++ |
87 | 12 | 446 | +++ | +++ |
88 | 13 | 499 | +++ | +++ |
89 | 66 | 487 | ++ | +++ |
90 | 25 | 507 | ++ | +++ |
91 | 126 | 588 | + | +++ |
92 | 127 | 570 | ++ | +++ |
93 | 128 | 488 | + | +++ |
94 | 129 | 470 | ++ | +++ |
95 | 130 | 530 | +++ | +++ |
96 | 131 | 512 | ++ | +++ |
97 | 132 | 566 | ++ | +++ |
98 | 133 | 548 | +++ | +++ |
99 | 134 | 559 | ++ | +++ |
100 | 135 | 541 | +++ | +++ |
101 | 136 | 537 | ++ | +++ |
102 | 63 | 461 | ++ | +++ |
103 | 92 | 475 | ++ | +++ |
104 | 89 | 489 | + | ++ |
105 | 94 | 477 | ++ | +++ |
106 | 93 | 493 | +++ | +++ |
107 | 91 | 491 | ++ | +++ |
108 | 90 | 507 | +++ | +++ |
109 | 88 | 505 | ++ | +++ |
110 | 137 | 503 | +++ | +++ |
111 | 76 | 494 | +++ | +++ |
112 | 75 | 475 | +++ | +++ |
113 | 74 | 450 | +++ | +++ |
114 | 73 | 512 | +++ | +++ |
115 | 64 | 455 | ++ | +++ |
116 | 70 | 477 | ++ | +++ |
117 | 69 | 459 | +++ | +++ |
118 | 31 | 434 | ++ | +++ |
119 | 67 | 495 | +++ | +++ |
120 | 50 | 541 | ++ | +++ |
121 | 138 | 488 | + | +++ |
122 | 49 | 525 | ++ | +++ |
123 | 48 | 499 | ++ | +++ |
124 | 139 | 481 | ++ | +++ |
125 | 140 | 463 | ++ | +++ |
126 | 141 | 497 | + | +++ |
127 | 142 | 479 | ++ | +++ |
128 | 53 | 519 | +++ | +++ |
129 | 52 | 501 | +++ | +++ |
130 | 51 | 476 | ++ | +++ |
131 | 143 | 507 | ++ | +++ |
132 | 40 | 489 | +++ | +++ |
133 | 144 | 475 | + | +++ |
134 | 145 | 481 | +++ | +++ |
135 | 146 | 419 | ++ | ++ |
136 | 147 | 463 | ++ | +++ |
137 | 148 | 475 | ++ | +++ |
138 | 149 | 445 | + | + |
139 | 72 | 397 | + | + |
140 | 80 | 519 | +++ | +++ |
141 | 150 | 530 | ++ | +++ |
142 | 151 | 495 | +++ | +++ |
143 | 152 | 527 | +++ | +++ |
144 | 153 | 502 | +++ | +++ |
145 | 154 | 488 | + | ++ |
146 | 155 | 503 | ++ | +++ |
147 | 156 | 495 | ++ | +++ |
148 | 157 | 523 | +++ | +++ |
149 | 158 | 475 | ++ | +++ |
150 | 159 | 457 | ++ | +++ |
151 | 160 | 484 | ++ | +++ |
152 | 161 | 460 | +++ | +++ |
153 | 162 | 503 | +++ | +++ |
154 | 163 | 570 | ++ | +++ |
155 | 164 | 538 | ++ | +++ |
156 | 165 | 484 | ++ | ++ |
157 | 166 | 477 | + | +++ |
158 | 167 | 463 | + | + |
159 | 168 | 491 | + | +++ |
160 | 169 | 473 | + | +++ |
161 | 170 | 459 | + | +++ |
162 | 171 | 473 | + | +++ |
163 | 172 | 445 | + | +++ |
164 | 173 | 475 | ++ | +++ |
165 | 174 | 503 | ++ | +++ |
166 | 175 | 443 | ++ | +++ |
167 | 176 | 501 | ++ | +++ |
168 | 177 | 537 | + | +++ |
169 | 178 | 479 | ++ | +++ |
170 | 179 | 483 | ++ | +++ |
171 | 180 | 503 | ++ | +++ |
172 | 181 | 501 | + | +++ |
173 | 182 | 484 | +++ | +++ |
174 | 183 | 502 | +++ | +++ |
175 | 184 | 498 | +++ | +++ |
176 | 185 | 486 | +++ | +++ |
177 | 186 | 479 | ++ | +++ |
178 | 187 | 461 | +++ | +++ |
179 | 188 | 461 | ++ | +++ |
180 | 189 | 461 | +++ | +++ |
181 | 190 | 497 | ++ | +++ |
182 | 191 | 490 | ++ | +++ |
183 | 192 | 477 | ++ | +++ |
184 | 193 | 477 | +++ | +++ |
185 | 194 | 530 | ++ | +++ |
186 | 195 | 459 | +++ | +++ |
187 | 196 | 459 | +++ | +++ |
188 | 197 | 512 | +++ | +++ |
189 | 198 | 489 | +++ | +++ |
190 | 199 | 471 | +++ | +++ |
191 | 200 | 516 | ++ | +++ |
192 | 201 | 516 | ++ | +++ |
193 | 202 | 457 | ++ | +++ |
194 | 203 | 439 | ++ | +++ |
195 | 204 | 516 | ++ | +++ |
196 | 205 | 459 | ++ | +++ |
197 | 206 | 528 | +++ | +++ |
198 | 207 | 510 | +++ | +++ |
199 | 208 | 477 | ++ | +++ |
200 | 209 | 459 | ++ | +++ |
201 | 210 | 458 | +++ | +++ |
202 | 211 | 496 | +++ | +++ |
203 | 212 | 478 | +++ | +++ |
204 | 213 | 496 | +++ | +++ |
205 | 214 | 478 | +++ | +++ |
206 | 215 | 493 | +++ | +++ |
207 | 216 | 475 | +++ | +++ |
208 | 217 | 503 | +++ | +++ |
209 | 218 | 485 | +++ | +++ |
210 | 219 | 481 | ++ | +++ |
211 | 220 | 529 | +++ | +++ |
12 | 221 | 484 | ++ | +++ |
213 | 222 | 456 | ++ | +++ |
214 | 223 | 510 | ++ | +++ |
215 | 224 | 528 | + | +++ |
216 | 225 | 474 | ++ | +++ |
217 | 226 | 489 | ++ | +++ |
218 | 227 | 473 | +++ | +++ |
219 | 228 | 473 | ++ | +++ |
220 | 229 | 491 | +++ | +++ |
221 | 230 | 491 | ++ | +++ |
222 | 231 | 473 | ++ | +++ |
223 | 232 | 491 | +++ | +++ |
224 | 233 | 476 | ++ | +++ |
225 | 234 | 458 | ++ | +++ |
226 | 235 | 495 | +++ | +++ |
227 | 236 | 475 | ++ | +++ |
228 | 237 | 503 | ++ | +++ |
229 | 238 | 521 | ++ | +++ |
230 | 239 | 478 | ++ | +++ |
231 | 240 | 437 | ++ | +++ |
232 | 241 | 452 | + | +++ |
Пример 234. Фармацевтические препараты
[00570] (A) Флаконы для инъекций: раствор 100 г действующего вещества согласно изобретению и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводили до pH 6,5 при использовании 2Н соляной кислоты, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и укупоривали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг действующего вещества.
[00571] (B) Суппозитории: смесь 20 г действующего вещества согласно изобретению плавили с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливали в формы и оставляли для охлаждения. Каждый суппозиторий содержит 20 мг действующего вещества.
[00572] (C) Раствор: раствор приготавливали из 1 г действующего вещества согласно изобретению, 9,38 г NaH2PO4⋅2 H2O, 28,48 г Na2HPO4⋅12 H2O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Доводили pH до 6,8 и объем раствора до 1 л и стерилизовали облучением. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
[00573] (D) Мазь: 500 мг действующего вещества согласно изобретению смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
[00574] (E) Таблетки: смесь 1 кг действующего вещества согласно изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессовали с получением таблеток стандартным способом, при этом каждая таблетка содержала 10 мг действующего вещества.
[00575] (F) Таблетки, покрытые оболочкой: таблетки прессовали аналогично Примеру E и затем стандартным способом покрывали оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
[00576] (G) Капсулы: 2 кг действующего вещества согласно изобретению вводили в твердые желатиновые капсулы стандартным способом, при этом каждая капсула содержала 20 мг действующего вещества.
[00577] (H) Ампулы: раствор 1 кг действующего вещества согласно изобретению в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запаивали в стерильных условиях. Каждая ампула содержала 10 мг действующего вещества.
[00578] (I) Спрей для ингаляции: 14 г действующего вещества согласно изобретению растворяли в 10 л изотонического раствора NaCl и переносили раствор в коммерчески доступные контейнеры для распыления с насосным механизмом. Раствор можно распылять в рот или нос. Распыление при одном нажатии (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.
[00579] Хотя в настоящем документе описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены с получением других вариантов осуществления, в которых применяются соединения и способы согласно настоящему изобретению. Таким образом, необходимо понимать, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
является пирролидиноном, оксазолидиноном, имидазолидиноном, дигидротриазолоном, пиперидиноном, тетрагидропиримидиноном, морфолиноном, оксазинаноном, пиперазиноном, тиоморфолиноном, тиазинан-диоксидом, пиридиноном, пиридазиноном, оксазепаноном, диазепаноном, диазабицикло[3.1.1]гептаноном, диазабицикло[3.2.1]октаноном, диазабицикло[3.2.2]нонаноном или оксаазабицикло[3.2.1]октаноном,
где каждое кольцо, представленное , содержит альфа-карбонил по отношению к атому азота, который соединяет кольцо с остовом с образованием циклического амида;
каждый Ra независимо является галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галогеналкилом, C3-C6-циклоалкилом или C(O)(C1-C3-алкилом); где каждый алкил, представленный Ra, является необязательно и независимо замещенным циклопропилом или –ОН; или два фрагмента Ra, присоединенные к одному атому углерода кольца , вместе образуют циклопропил;
кольцо X является фенилом; 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, конденсированным 9-10-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, или конденсированным 9-10-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы;
R1 является водородом, C1-C6-алкилом, C1-C6 алкенилом, галогеном, -C1-C6 галогеналкилом, -O(C1-C6 алкилом), -O(C1-C6 галогеналкилом), –S(C1-C6 алкилом), -S(C1-C6 галогеналкилом), -CN, -NO2, SO2(C1-C6 алкилом), -SO2(C1-C6 галогеналкилом), -SO2NHCH3, -SO2NH2, -C(O)CH3, -C(O)-6-членным гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 2-4 атома азота, или 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота; где алкильная или алкенильная группы, представленные R1, являются необязательно и независимо замещенными -NHC(O)CH3 или -C(O)NH2, и гетероциклические группы, представленные R1, являются необязательно и независимо замещенными C1-C3 алкилом или C1-C3 галогеналкилом;
R2 является водородом, галогеном, -C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкилом или -O(C1-C6 алкилом);
R3 является C1-C6 алкилом, C2-C4 алкенилом, -C1-C6 галогеналкилом, C3-C6 циклоалкилом или 4-6-членным гетероциклилом, содержащим один гетероатом, выбранный из азота и серы; где алкил, представленный R3, может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, -CH2OH, -OH, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один атом кислорода, C3-C6 циклоалкила, -CO2H, -SCH3, -S(O)CH3 и -S(O)2CH3, или оба атома водорода при одном атоме углерода алкильной группы могут быть заменены циклопропильной группой; и где гетероциклил, представленный R3, является необязательно замещенным C(O)CH3, C1-C3 алкилом, S(O)2CH3, C(O)NH(CH2CH3), C(O)O(C1-C6 алкилом); и где циклоалкильная группа, представленная R3, является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена, -C(O)NH2, -OH и -CH2OH;
R4 является галогеном, -C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкилом, -OCD3, -O(C1-C6 алкилом), -O(C1-C6 галогеналкилом), C3-C6 циклоалкилом или -CN;
Z является N или CН; и
p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
2. Соединение по п.1, где выбрано из:
3. Соединение по п.1, где кольцо X является фенилом, бензимидазолилом, бензофуранилом, бензотиофуранилом, бензотиофенилом, 1H-индазолилом, изобензофуранилом, изоксазолилом, пиразинилом, пиразолилом, пиридинилом, пиридилом или тетразолом; каждый из которых необязательно замещен.
4. Соединение по п.1, где кольцо X выбрано из:
5. Соединение по п.1, где R3 выбран из:
6. Соединение по п.1 формулы I-c
I-c
или его фармацевтически приемлемая соль;
где Y является O, N или CH;
m равен 0, 1 или 2 и
n равен 0, 1 или 2.
7. Соединение по п.1 формулы I-d
I-d
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция для лечения IRAK-опосредованного нарушения у пациента, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или растворитель.
10. Способ ингибирования активности IRAK в биологическом образце, включающий стадию контакта с указанным биологическим образцом соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ лечения IRAK-опосредованного нарушения у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.