Кфтр регуляторы и способы их применения

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗЯВКИ

[0001] Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США 62/387,579, поданной 24 декабря 2015 года, и предварительной заявки на патент США 62/376,808, поданной 18 августа 2016 года, содержание которых включено в настоящее описание во всей своей полноте для всех целей.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРАВАХ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ, РАЗРАБОТКА КОТОРОГО СПОНСИРОВАНА В РАМКАХ ФЕДЕРАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И РАЗРАБОТОК

[0002] Настоящее изобретение разработано при государственной поддержке по грантам № TR000004, EY023981, EY013574, EB000415, DK035124, DK072517 и DK101373, присужденным Национальными институтами здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на изобретение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Запор является клиническим состоянием, наблюдаемым у взрослых и детей, которое оказывает негативное влияние на качество жизни. По оценкам, частота встречаемости хронического запора среди населения США составляет 15%, а расходы на здравоохранение оцениваются примерно в 7 миллиардов долларов в год, при этом на слабительные средства приходится более 500 миллионов долларов. Терапия запоров основана на слабительных средствах, и многие из них отпускаются без рецепта (растворимая клетчатка, полиэтиленгликоль, пробиотики и т.д.). Для лечения запоров имеются два одобренных FDA активатора хлоридных каналов, любипростон и линаклотид, но клинические испытания показали переменную и не впечатляющую эффективность обоих препаратов. Несмотря на широкий спектр терапевтических возможностей, существует постоянная потребность в безопасных и эффективных препаратах для лечения запора.

[0004] Сухой глаз представляет собой группу гетерогенных расстройств слезной пленки, которые приводят к дискомфорту в глазах, нарушению зрения и развитию поверхностных патологий, при этом все еще сохраняется потребность в эффективном лечении глазных болезней при ограниченном спектре эффективных терапевтических средств. Сухой глаз является одной из основных проблем общественного здравоохранения у стареющего населения, поражающий до одной трети населения мира, в том числе 5 миллионов американцев в возрасте 50 лет и старше. Отпускаемые без рецепта слезозаменители и имплантируемые окклюдеры слезных точек часто используются для облегчения симптомов. Терапевтические подходы включают уменьшение поверхностного воспаления глаз или усиления слезоотделения/секреции муцина. Единственным лекарством, которое в настоящее время одобрено для лечения сухого глаза, является противовоспалительный циклоспорин для топического нанесение, который не устраняет все симптомы у большинства пациентов, страдающих сухим глазом. Соответственно, требуется дополнительное лечение синдрома сухого глаза от средней до тяжелой степени. Описанные в настоящей заявке решения являются, среди прочего, решениями этих и других проблем в данной области техники

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИ

[0005] Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

(I).

В соединении формулы I L¹ представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R¹⁵)- (например, -NH-), -C(O)N(R¹⁵)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен; R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или -L¹-R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный C₂ или высший алкил (например, C₂-C₁₀, C₂-C₆, C₂-C₅ или C₂-C₄ алкил). В вариантах осуществления L¹ представляет собой связь, -S-, -N(R¹⁵)-, -C(O)N(R¹⁵)- или замещенный или незамещенный алкилен. В вариантах осуществления R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления L¹-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂ или высший алкил (например, C₂-C₁₀, C₂-C₆, C₂-C₅ или C₂-C₄ алкил). R¹ представляет собой водород, галоген, -CX^1.1₃, -CHX^1.1₂, -CH₂X^1.1, -CN, -SO_n1R^1A, -SO_v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)_m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO₂R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^1.1₃, -OCHX^1.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R² представляет собой водород, галоген, -CX^2.1₃, -CHX^2.1₂, -CH₂X^2.1, -CN, -SO_n2R^2A, -SO_v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)_m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO₂R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^2.1₃, -OCHX^2.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R³ представляет собой водород, галоген, -CX^3.1₃, -CHX^3.1₂, -CH₂X^3.1, -CN, -SO_n3R^3A, -SO_v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)_m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO₂R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^3.1₃, -OCHX^3.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁴ представляет собой водород, галоген, -CX^4.1₃, -CHX^4.1₂, -CH₂X^4.1, -CN, -SO_n4R^4A, -SO_v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)_m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO₂R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^4.1₃, -OCHX^4.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁵ представляет собой водород, галоген, -CX^5.1₃, -CHX^5.1₂, -CH₂X^5.1, -CN, -SO_n5R^5A, -SO_v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)_m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO₂R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^5.1₃, -OCHX^5.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R¹ и R⁵ необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила. R⁶ представляет собой водород, галоген, -CX^6.1₃, -CHX^6.1₂, -CH₂X^6.1, -CN, -SO_n6R^6A, -SO_v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)_m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO₂R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^6.1₃, -OCHX^6.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁷ представляет собой водород, галоген, -CX^7.1₃, -CHX^7.1₂, -CH₂X^7.1, -CN, -SO_n7R^7A, -SO_v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)_m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO₂R^7A, -NR^7AC(O)R^7C, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX^7.1₃, -OCHX^7.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁸ представляет собой водород, галоген, -CX^8.1₃, -CHX^8.1₂, -CH₂X^8.1, -CN, -SO_n8R^8A, -SO_v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)_m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO₂R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX^8.1₃, -OCHX^8.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁹ представляет собой водород, галоген, -CX^9.1₃, -CHX^9.1₂, -CH₂X^9.1, -CN, -SO_n9R^9A, -SO_v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)_m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO₂R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX^9.1₃, -OCHX^9.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R¹⁵ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^3A, R^3B, R^3C, R^3D, R^4A, R^4B, R^4C, R^4D, R^5A, R^5B, R^5C, R^5D, R^6A, R^6B, R^6C, R^6D, R^7A, R^7B, R^7C, R^7D, R^8A, R^8B, R^8C, R^8D, R^9A, R^9B, R^9C и R^9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5B, R^5C, R^6B, R^6C, R^7B, R^7C, R^8B, R^8C, R^9B и R^9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X^1.1, X^2.1, X^3.1, X^4.1, X^5.1, X^6.1, X^7.1, X^8.1 и X^9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F. Символы n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4. Символы m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой NO₂, то R⁵ не является -NH₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой NO₂, то R⁴ не является NH_2. В вариантах осуществления, когда L₁-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂-C₄ алкил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO_2. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный фенил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, NO₂, NH₂, COOCH₃, COOH, CN или замещенный C₁-C₃ алкил, или R² и R³ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила.

[0006] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим описанное в настоящей заявке соединение и фармацевтически приемлемый наполнитель. В вариантах осуществления это соединение представлено формулой:

(I)

[0007] В соединениях формулы I L¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁵ и R²⁰ являются такими, как описано выше. В вариантах осуществления L¹ представляет собой связь, -S-, -N(R¹⁵)-, -C(O)N(R¹⁵)- или замещенный или незамещенный алкилен, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или -L¹-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂ или высший алкил (например, C₂-C₁₀, C₂-C₆, C₂-C₅ или C₂-C₄ алкил). В вариантах осуществления L¹-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂-C₄ алкил.

[0008] Настоящее изобретение также относится к способам активации кистофиброзного (муковисцидозного) трансмембранного регулятора проводимости (КФТР) путем приведения КФТР в контакт с эффективным количеством описанного соединения. В вариантах осуществления это соединение представлено формулой:

(I).

[0009] В соединениях формулы I L¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁵ и R²⁰ являются такими, как описано выше. В вариантах осуществления L¹ представляет собой связь, -S-, -N(R¹⁵)-, -C(O)N(R¹⁵)- или замещенный или незамещенный алкилен, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или -L¹-R²⁰ представляет собой незамещенный (например, C₂-C₁₀, C₂-C₆, C₂-C₅ или C₂-C₄) алкил. В вариантах осуществления L¹-R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₄ алкил.

[0010] Кроме того, в настоящей заявке предлагаются способы лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта путем введения эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения. В одном из аспектов предоставляется способ лечения запора у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества, описанного в настоящей заявке соединения. В другом аспекте предоставляется способ лечения синдрома сухого глаза у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения. Другим аспектом является способ увеличения слезотечения у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения.

[0011] В одном из аспектов предоставляется способ лечения холестатического заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения. В другом аспекте предоставляется способ лечения легочного заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения. В вариантах осуществления легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (например, бронхит, астму, индуцированную сигаретным дымом дисфункцию легких).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0012] Фиг. 1. Стратегия доклинической разработки активаторов КФТР для лечения синдрома сухого глаза. Активаторы человеческого КФТР дикого типа, идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга, подтверждали и оценивали методами электрофизиологического и биохимического анализа, а затем тестировали их активность на поверхности глаза живых мышей путем измерения разности потенциалов и уровня секреции слезной жидкости. После этого самые лучшие соединения тестировали в отношении их фармакокинетических свойств и эффективности на модели грызунов, страдающих синдромом сухого глаза.

[0013] Фиг. 2A-2D. Характеристика in vitro активаторов КФТР. Фиг. 2A) (сверху) Химические структуры. (Снизу) Репрезентативный ток короткого замыкания (I_sc), измеренный в клетках щитовидной железы у крыс Fischer (FRT), экспрессирующих КФТР дикого типа. Ток КФТР стимулировали, используя тестируемые соединения и форсколин, и подавляли с помощью CFTR_inh-172 (10 мкМ). Фиг. 2B) График зависимости концентрации активаторов КФТР (каждый набор данных получали в одном эксперименте доза-реакция, согласно фиг. 2A и подгоняли с помощью экспоненциальной кривой). 100-процентную активацию КФТР определяли как активацию, генерируемую 20 мкМ форсколина. Фиг. 2C) Измерение I_sc для VX-770 выполняли согласно Фиг. 2A. Фиг. 2D). Концентрация клеточной цАМФ в клетках FRT в ответ на инкубацию в течение 10 мин с 5 мкМ тестируемыми соединениями без или совместно с форсколином (fsk, 100 нМ). Положительный контроль включал форсколин (100 нМ и 20 мкМ) и форсколин плюс 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX, 100 мкМ) (среднее значение ± SEM, n=4-8).

[0014] Фиг. 3A-3E. Измерение разности потенциалов (PD), генерируемое активаторами КФТР на поверхности глаза у живых мышей. Фиг. 3A) (слева) Фотография анестезированной мыши, показывающая перфузию поверхности глаза для измерения PD. Перфузионный катетер, прикрепленный к измерительному электроду, ориентирован перпендикулярно поверхности глаза. Верхнее веко оттянуто с помощью зажимных щипцов, обнажая роговицу и бульбарную/пальпебральную конъюнктиву для выполнения перфузии. Опорный электрод заземлен через введенную подкожно иглу бабочку. (Справа) Схематичное изображение кривой PD для типичного экспериментального тестирования активности КФТР, как описано в разделе «Результаты». Фиг. 3B) Репрезентативные измерения PD на поверхности глаза у мышей дикого типа. Композиции растворов подробно описаны в работе 22. Концентрации: амилорид, 100 мкМ; форсколин и CFTR_inh-172, 10 мкМ; тестируемые соединения, 1-10 мкМ, согласно указаниям. Фиг. 3C) Исследование, согласно тому, как описано для Фиг. 3C, но с VX-770, 1-10 мкМ, согласно указаниям. Фиг. 3D) Сводные данные ΔPD у мышей дикого типа, полученные для форсколина (20 мкМ) или тестируемых соединений, или VX-770 (каждое по 1 мкМ). PD регистрировали в присутствии 100 мкМ амилорида и в присутствии внешнего Cl^- градиента в апикальной мембране (среднее значение ± SEM, 8-20 глаз на тестируемый агонист). Фиг. 3E) Репрезентативные измерения PD на поверхности глаза у мыши с КФ. Исследование выполняли, как описано для фиг. 3B & C, CFTR_act-K032, 1-10 мкМ, согласно указаниям.

[0015] Фиг. 4A-4D. Измерение уровня секреции слезной жидкости, индуцированной активаторами КФТР у живых мышей. Фиг. 4A). Слезную жидкость измеряли непосредственно перед и в указанные моменты времени после однократного местного нанесения несущей среды (PBS, 0,5% полисорбат, 0,5% ДМСО), холерного токсина (0,1 мкг/мл), форсколина (20 мкМ) или форсколина+IBMX (250 мкМ). Эффект холерного токсина измеряли после предварительного обезболивания поверхности глаза, используя 4% лидокаин для подавления раздражения и рефлекторной секреции слезной жидкости (среднее значение ± SEM, 6-10 глаз на состояние). Фиг. 4B) Продолжительность секреции слезной жидкости после местной доставки указанного соединения. Концентрации: CFTR_act-B074, 100 мкМ; CFTR_act-J027, 50 мкМ; CFTR_act-K089, 50 мкМ; VX-770, 10 мкМ (среднее значение ± SEM, 6-18 глаз). Фиг. 4C) Эффект введения повторных доз. CFTR_act-J027 (0,1 нмоль) наносили местно три раза в сутки в течение двух дней. Измерение слезной жидкости выполняли после дозы 1 и дозы 2 на 1-й день и дозы 5 на 2-й день (среднее значение ± SEM, n=6 глаз). Фиг. 4D) Отсутствие действия активаторов КФТР на секрецию слезной жидкости у мышей с КФ при использовании тестируемых соединений при тех же концентрациях, что и на фиг. 4B.

[0016] Фиг. 5A-5C. Фармакология соединений. Фиг. 5A) Определение количества CFTR_act-K089 в слезной жидкости с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии (ЖХ/МС) в указанные моменты времени после введения одной дозы (0,1 нмоль). Репрезентативные площади под пиками с вычтенным фоном, полученные для смывов слезной жидкости (слева), и среднее значение соответствующего извлеченного количества (справа) (среднее значение ± SEM, 4 глаза в одной временной точке). Пунктирные линии обозначают верхние и нижние расчетные количественные значения CFTR_act-K089, необходимые для достижения концентрации EC₅₀. Фиг. 5B) Зеленое окрашивание лизамином роговицы у мышей BALB/c, оцененное по 12-балльной шкале (см. Методы), после 14-дневного ежедневного трехкратного введения активаторов КФТР (0,1 нмоль) или несущей среды (среднее значение ± SEM, 6 глаз на группу). Показанные в качестве положительного контроля баллы получены для мышей, обработанных несущей средой, после удаления слезной железы (УСЖ) в день 0 (n=11 глаз, *P<0,001 по сравнению с другими группами). Фиг. 5C). Цитотоксичность, измеренная с помощью анализа Alamar Blue в клетках FRT, инкубированных с тестируемыми соединениями в течение 1 или 24 ч (10% ДМСО в качестве положительного контроля, *P<0,05 по сравнению с необработанными клетками, P=0,02 и 0,0006 для 1 и 24 ч, соответственно) (среднее значение ± SEM, n=4).

[0017] Фиг. 6A-6C. Нанесенный местно CFTR_act-K089 восстанавливает секрецию слезной жидкости и предотвращает нарушение эпителия роговицы после УСЖ. Фиг. 6A) Базальная секреция слезной жидкости после экстраорбитального УСЖ у мышей BALB/c по сравнению с глазом, обработанным CFTR_act-K089 (среднее значение ± SEM, 15 глаз) в несущей среде (n=11 глаз). Объем слезной жидкости измеряли непосредственно перед УСЖ, а затем через час после введения первой суточной дозы в дни 4, 10 и 14 после УСЖ. *P<0,001. Фиг. 6B) Репрезентативные фотографии глаз до УСЖ (слева) и на 14 день после УСЖ (справа) в обработанных несущей средой глазах (сверху) и глазах, обработанных CFTR_act-K089 (снизу). Фиг. 6C) Нарушение роговичного эпителия после УСЖ, определенное путем оценки ЛЗ (лизамин зеленый) по 12-балльной шкале в тех же глазах, что и на фиг. 6A (среднее значение ± SEM). *P<0,001.

[0018] Фиг. 7. Сводные значения для EC₅₀ и V_max для соединений, подвергнутых скринингу в отношении КФТР. В результате функционального высокопроизводительного скрининга 120000 соединений с концентрацией 10 мкМ в клетках было идентифицировано 20 химических классов низкомолекулярных активаторов КФТР дикого типа, которые вызывали >95% от максимальной активации КФТР. Скрининг проводили в эпителиальных клетках FRT, ко-экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа и цитоплазматический YFP, сенсор галогенидов, в 96-луночном планшете (26, 31, 32). Подробное описание первичного скрининга приведено отдельно. Вторичный скрининг включал измерение I_sc в КФТР-экспрессирующих клетках FRT, предварительно обработанных субмаксимальным количеством форсколина (50 нМ). Двадцать одно соединение из восьми химических классов приводило к значимому увеличение I_sc при 1 мкМ (>75% максимального тока, создаваемого 20 мкМ форсколином).

[0019] Фиг. 8A-8D. Идентификация низкомолекулярных активаторов КФТР. Фиг. 8А. Краткое описание проекта. Фиг. 8В. Скрининг активатора КФТР в клетках FRT, ко-экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа и чувствительный к иодиду белок YFP. Тестируемые соединения с концентрацией 10 мкМ добавляли в течение 10 мин при комнатной температуре в присутствии форсколина (125 нМ) перед добавлением иодида. Примеры данных, полученных из одиночных лунок 96-луночного планшета, показывают активацию КФТР, вызываемую CFTR_act-J027. Фиг. 8С. Структуры активаторов КФТР полученные в результате скрининга. Фиг. 8D. Синтез CFTR_act-J027.

[0020] Фиг. 9A-9E. Характеристика активации КФТР, инициированной CFTR_act-J027. Ток короткого замыкания, измеренный в клетках FRT, экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа (фиг.9А), и ΔF508-КФТР (фиг.9C), демонстрирующие ответы на указанные концентрации форсколина (fsk), CFTR_act-J027 и VX-770. Экспрессирующие ΔF508-КФТР клетки FRT корректировали, используя 3 мкМ VX-809, при 37°C в течение 24 часов перед измерением. CFTR_inh-172 (Inh-172, 10 мкМ) добавляли, если указано. Фиг. 9В. Зависимая от концентрации CFTR_act-J027 активация тока Cl^- в КФТР дикого типа (S.E.; n=3 культуры). Фиг. 9D. Ток короткого замыкания в прямой кишке мышей, демонстрирующий ответы на указанные концентрации форсколина (fsk), CFTR_act-J027 и CFTR_inh-172. Фиг. 9E. Анализ концентрации цАМФ в клетках FRT, измеренной после 10-минутной инкубации с указанными концентрациями форсколина и 5 мкМ CFTR_act-J027. Положительные контроли включали форсколин (100 нМ и 20 мкМ) и форсколин плюс 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX, 100 мкМ) (среднее значение ± SE, n=4-8).

[0021] Фиг. 10A-10D. Фиг. 10A-10D. CFTR_act-J027 нормализует стул и содержание воды у мышей, получавших лоперамид. Фиг. 10A. Мышиная модель индуцированного лоперамидом запора (слева). Вес стула, собранный за три часа, количество гранул и содержание воды в стуле у мышей (среднее значение ± S.E., 6 мышей на группу). Фиг. 10B. Исследование проводили таким же образом, как на фиг. A, но с мышами с отсутствующей функцией КФТР, страдающими кистозным фиброзом (3-6 мышей на группу). Фиг. 10С. Исследование проводили таким же образом, как на фиг. А, но с использованием неактивного химического аналога CFTR_act-J027 (показана структура). Фиг. 10D. Зависимость доза-ответ для интраперитонеального введения CFTR_act-J027 у мышей, получавших лоперамид (4-6 мышей на группу). В случаях A и B использовали однофакторный дисперсионный анализ, t-критерий Стьюдента использовали для C, *p<0,05, ***p<0,001, ns: незначимый.

[0022] Фиг. 11A-11C. Вводимый перорально CFTR_act-J027 нормализует стул и содержание воды у мышей, получавших лоперамид. Фиг. 11А. Протокол исследования (слева) и выход стула, количество фекальных пеллет и содержание воды, как показано на фиг. 3 (среднее значение ± S.E., 6 мышей на группу). Фиг. 11В. Исследование зависимости доза-ответ для CFTR_act-J027, вводимого перорально мышам, получавшим лоперамид (4-6 мышей на группу). Фиг. 11С. Исследование выполняли так же, как на фиг. 11А, но с пероральным введением любипростона (0,5 мг/кг) или линаклотида (0,5 мг/кг) (5-6 мышей на группу). Однофакторный дисперсионный анализ, *p<0,05, **p<0,01, ***p <0,001, ns: незначимый.

[0023] Фиг. 12A-12D. Воздействие CFTR_act-J027 на секрецию и всасывание кишечной жидкости и перистальтику. Фиг. 12А. Время прохождения всего кишечника у контрольных мышей и мышей дикого типа, получавших лоперамид (слева), и мышей, страдающих кистозным фиброзом (справа) (среднее значение ± S.E., 3-5 мышей на группу). Там, где указано, лоперамид (0,3 мг/кг) и CFTR_act-J027 (10 мг/кг) вводили интраперитонеально во временной точке 0 (среднее значение ± S.E., 6 мышей на группу). Однофакторный дисперсионный анализ, **p<0,01, ***p<0,001, ns: незначимый. Фиг. 12B. Получение изолированных кишечных полосок. Полоски илеума и ободочной кишки (~2 см) суспендировали в буфере Кребса-Хенселейта при натяжении 0,5 г и 0,2 г, соответственно. Там, где указано, в камеру для органов добавляли CFTR_act-J027, лоперамид и карбахол. Фиг. 12С. Секреция кишечной жидкости, измеренная в закрытых петлях средней кишки у мышей дикого типа (верхняя панель). В петли вводили 100 мкл несущей среды или 100 мкг CFTR_act-J027. Вес/длину петли измеряли через 90 мин (среднее значение ± S.E., 4 петли на группу). Аналогичные эксперименты проводили на мышах с кистозным фиброзом (нижняя панель). Фиг. 12D. Всасывание кишечной жидкости, измеренное в петлях средней кишки у мышей с кистозным фиброзом. В петли вводили 100 мкл несущей среды или 0,1 мг CFTR_act-J027. Вес/длину петли измеряли через 30 мин. Совокупные результаты всасывания жидкости (среднее значение ± S.E., 4 петли на группу). t-тест, **p <0,01, ***p <0,001, ns: незначимый.

[0024] Фиг. 13A-13E. Фармакокинетика CFTR_act-J027, распределение в тканях и токсичность. Фиг. 13А. Метаболическую стабильность CFTR_act-J027 in vitro анализировали в микросомах печени мыши после инкубации в течение заданного времени. Фиг. 13В. Стандартная кривая концентрации в плазме по данным ЖХ-МС (слева) и кинетика концентрации CFTR_act-J027 в плазме, определенная методом ЖХ/МС после болюсного интраперитонеального или перорального введения 10 мг/кг CFTR_act-J027 во временной точке 0 (справа, среднее значение ± SE, 3 мышей на группу). Фиг. 13С. Токсичность in vitro, измеренная с помощью анализа Alamar Blue в клетках FRT. Фиг. 13D. Вес тела и соотношение влажный/сухой вес легкого у мышей, получавших 10 мг/кг CFTR_act-J027 перорально в течение 7 дней (среднее значение ± S.E., 5 мышей на группу). Фиг. 13Е. Протокол длительного применения (слева) и эффективность перорально вводимого CFTR_act-J027 после 7-ми дневного введения (среднее значение ± S.E., 5 мышей на группу). t-критерий, *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001, ns: незначимый.

[0025] Фиг. 14A-14D. Синтез и анализ зависимости структура-активность фенилхиноксалиноновых активаторов КФТР. Фиг. 14А: Общая схема синтеза. Фиг. 14B: Зависимая от концентрации активация КФТР выбранными фенилхиноксалинонами в клетках FRT, экспрессирующих КФТР дикого типа (среднее значение ± S.E.M., n=3). Пунктирная линия указывает на ответ на 125 нМ форсколина. Фиг. 14C: Структурные детерминанты активации КФТР дикого типа фенилхиноксалинонами. Фиг. 14D: Измерение тока короткого замыкания в клетках FRT, экспрессирующих КФТР дикого типа, демонстрирующее ответы на указанные концентрации форсколина (fsk), CFTR_act-J135 и CFTR_inh-172 (представляющие 3 эксперимента).

[0026] Фиг. 15A-15D. Анализ инициированной CFTR_act-J027 активации КФТР методом пэтч-кламп. Фиг. 15A: репрезентативный пэтч-кламп цельной клетки в клетках FRT, экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа. Каждая панель показывает наложенные мембранные токи, возникающие при напряжениях от -100 до +100 мВ (с шагом 20 мВ). Клетки подвергали воздействию субмаксимальной концентрации форсколина (fsk, 150 нМ) совместно и после CFTR_act-J027 (1 мкМ) с последующим воздействием CFTR_inh-172 (10 мкМ). Фиг. 15B: Вольт-амперная характеристика, полученная в эксперименте по фиг. 15A. Фиг. 15C: Мембранная проводимость, полученная в экспериментах по фиг. 15B (среднее значение ± S.E.M., 4 эксперимента). Фиг. 15D: Токи, измеренные в пэтч-кламп эксперименте, генерируемые изнутри наружу. КФТР активировали субмаксимальным количеством АТФ и каталитической субъединицы протеинкиназы A (PKA), а затем CFTR_act-J027 (1 мкМ). Протокол стимуляции напряжения был таким же, что и для экспериментов с использованием цельных клеток. Данные представляют три набора экспериментов.

[0027] Фиг. 16A-16C. Эффективность CFTR_act-J027 у мышей с острым запором. Фиг. 16A: экспериментальный протокол (слева) и вес 3-х часового стула, количество пеллет и содержание воды у мышей, получавших CFTR_act-J027 (10 мг/кг, перорально) или несущую среду за 1 ч до введения скополамина (0,5 мг/кг, ip) (среднее значение ± SEM, 4 мыши на группу). Фиг. 16B: экспериментальный протокол (слева) и вес 3-х часового стула, и количество пеллет у мышей, получавших CFTR_act-J027 (10 мг/кг, интраперитонеально) или несущую среду через 1 ч после введения скополамина (0,5 мг/кг, ip) или лоперамида (0,3 мг/кг, ip) (среднее значение ± SEM, 4 мыши на группу). Фиг. 16C: экспериментальный протокол (слева) и вес 3-х часового стула, и количество пеллет у мышей, получавших CFTR_act-J027 (10 мг/кг, перорально) или несущую среду через 1 ч после введения скополамина (0,5 мг/кг, ip) или лоперамида (0,3 мг/кг, ip) (среднее значение ± SEM, 4 мыши на группу). Однофакторный дисперсионный анализ использовали для фиг. 16А и фиг. 16B, t-критерий Стьюдента использовали для фиг. 16С; *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ns: незначимый.

[0028] Фиг. 17A-17B. CFTR_act-J027 купирует запор у мышей C3H/HeJ с хроническим запором. Фиг. 17A: Вес четырехчасового стула, количество пеллет и содержание воды (слева), и процентное изменение этих параметров после введения CFTR_act-J027 (10 мг/кг, перорально) или несущей среды (в центре) у мышей C3H/HeJ и C3H/HeOuJ (среднее значение ± SEM, 10 мышей на группу). Экспериментальный протокол - сверху справа. Фиг. 17B: Время прохождения всего кишечника у мышей C3H/HeJ и C3H/HeOuJ, получавших CFTR_act-J027 (10 мг/кг, ip) или несущую среду, во временной точке 0 (среднее значение ± S.E.M., 5 мышей на группу). t-критерий Стьюдента, *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ns: незначимый. Все эксперименты проводили на парных животных.

[0028] Фиг. 18A-18B. CFTR_act-J027 подвергается быстрому метаболизму в микросомах печени человека и устойчив к желудочной кислоте. Фиг. 18A: Устойчивость in vitro CFTR_act-J027 к инактивации в процессе метаболизма, анализируемая в микросомах печени человека в присутствии НАДФ после инкубации в течение определенного количества времени, с характерными хроматограммами (слева). Фиг. 18B: Стабильность CFTR_act-J027 в имитированном желудочном соке (pH 2) после 3-х часовой инкубации, с характерными хроматограммами (слева) (среднее значение ± S.E.M., n=3).

[0030] Фиг. 19А-19В. Относительная эффективность CFTR_act-J027 с любипростоном и линаклотидом в отношении усиления выделения кишечной жидкости и выхода кала. Фиг. 19А: Секрецию кишечной жидкости измеряли в замкнутых петлях средней части тощей кишки у мышей. В петли вводили 100 мкл несущей среды или 100 мкг CFTR_act-J027, любипростон или линаклотид. Измеряли вес/длину петли при 90 мин (среднее значение ± S.E.M., 4-8 петли на группу, характерные фотографии приведены справа). Фиг. 19B: вес трехчасового стула, количество пеллет и содержание воды у мышей, получавших перорально CFTR_act-J027 (10 мг/кг), любипростон (0,5 мг/кг), линаклотид (0,5 мг/кг) или несущую среду в скополаминовой модели запора, как показано на фиг. 16А (среднее значение ± SEM, 4 мыши на группу). Однофакторный дисперсионный анализ, *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001.

[0031] Фиг. 20. CFTR_act-J027 вызывает набухание энтероидов, полученных из тонкой кишки человека. Процентное увеличение площади энтероидов, определенное по результатам конфокальной флуоресцентной микроскопии окрашенных кальцеином энтероидов, относительно исходной площади. Данные, показанные для энтероидов тонкой кишки человека (слева) и двенадцатиперстной кишки (справа). Среднее значение ± S.E.M., n ≥ 10 энтероидов для каждого состояния.

[0032] Фиг. 21. Структура сильного фенилхиноксалинонового активатора КФТР.

[0033] Фиг. 22. Измерения тока короткого замыкания в клетках FRT, экспрессирующих человеческий КФТР дикого типа, демонстрирующее ответы на указанную концентрацию форсколина (fsk), CFTR_inh-172 и lc или 3j (представлено 3 эксперимента).

[0034] Фиг. 23A-23D. Характеристика in vitro соединения 1с. Фиг. 23А. Клеточный цАМФ в клетках FRT в ответ на инкубацию в течение 10 мин с 10 пМ соединения 1c без или с 90 нМ форсколином (fsk). Положительный контроль включал fsk (100 нМ и 20 пМ) и fsk+IBMX (20 пМ+100 пМ) (среднее значение ± S.E.M., n=4). Фиг. 23В. Цитоплазматический кальций, измеренный по флуоресценции Fluo-4. Клетки FRT предварительно обрабатывали в течение 5 мин 10 мМ 1c (или контролем), добавляли 100 мкМ АТФ в качестве агониста кальция, как указано. Фиг. 23C. Активность CaCC, измеренная в клетках НТ-29, экспрессирующих YFP, демонстрирующая отсутствие активации (добавление йодида) или подавления (добавление иодида+АТФ) при 10 мМ соединения 1c. Фиг. 23D. Активность TMEM16A, измеренная в клетках FRT, экспрессирующих YFP, демонстрирующая отсутствие активации (добавление йодида) или подавления (добавление иодида+АТФ) при 10 пМ соединения lc.

[0035] Фиг. 24. Эффективность соединения 1c в мышиной модели острого запора. По порядку (слева направо, сверху вниз): экспериментальный протокол, вес 3-х часового стула, количество пеллет и содержание воды у мышей, получавших соединение 1c (перорально) или несущую среду за 1 час до введения лоперамида (среднее значение ± S.E.M., 4 мыши на группу).

[0036] Фиг. 25. Устойчивость in vitro соединения 1c к инактивации в процессе метаболизма. Оставшееся количество соединения 1c после инкубации с мышиными микросомами печени в присутствии НАДФ по сравнению с эталонным соединением 4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0037] Аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют общепринятое значение в области химии и биологии. Химические структуры и формулы, приведенные в настоящем описании, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.

[0038] Если группы заместителей обозначены традиционными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают идентичные с химической точки зрения заместители, которые можно получить в результате написания структуры справа налево, например, -CH₂O- эквивалентно -OCH₂-.

[0039] Термин «алкил» отдельно или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную углеродную цепь (или углерод) или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать моно-, ди- и поливалентные радикалы, имеющие указанное число атомов углерода (т.е. C₁-C₁₀ означает от одного до десяти атомов углерода). Алкил является нециклизированной цепью. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения, такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, имеющую одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2- (бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и высшие гомологи и изомеры. Алкокси представляет собой алкил, присоединенный к остальной части молекулы через кислородный линкер (-O-).

[0040] Термин «алкилен» отдельно или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, например, в качестве примера, без ограничения, -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Обычно алкильная (или алкиленовая) группа может иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, имеющие 10 или менее атомов углерода, в настоящем изобретении являются предпочтительными. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, обычно имеющую восемь или менее атомов углерода. Термин «алкенилен» отдельно или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкена.

[0041] Термин «гетероалкил» отдельно или в комбинации с другим термином означает, если не указано иное, стабильную прямую или разветвленную цепь или их комбинации, включая по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, выбранный из группы, состоящей из O, N, P, Si и S), и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероатом(-ы) (например, O, N, P, S, B, As и Si) могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил является нециклизированной цепью. Примеры включают, без ограничения: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH-₂-CH₃ и -CN. Располагаться последовательно могут до двух или трех гетероатомов, например, как в -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

[0042] Аналогично, термин «гетероалкилен» отдельно или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, без ограничения, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. Что касается гетероалкиленовых групп, в них гетероатомы могут также находиться на одном или обоих концах цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не означает направление, в котором записана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)₂R'- представляет обе формулы: -C(O)₂R'- и -R'C(O)₂-. Как описано выше, гетероалкильные группы, используемые в настоящем описании, включают группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, такие как -C(O)R', -C(O)NR', -NR'Rʺ, -OR', -SR' и/или -SO₂R'. В тех случаях, когда указан «гетероалкил» с последующим указанием определенных гетероалкильных групп, таких как -NR'Rʺ или т.п., следует понимать, что термины гетероалкил и -NR'Rʺ не являются избыточными или взаимоисключающими. Скорее, конкретные гетероалкильные группы указаны с целью пояснения. Таким образом, термин «гетероалкил» не следует интерпретировать в настоящем описании как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'Rʺ или т.п.

[0043] Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил» сами по себе или в комбинации с другими терминами означают, если не указано иное, циклические варианты «алкила» и «гетероалкила», соответственно. Циклоалкил и гетероалкил не являются ароматическими. Кроме того, у гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают, без ограничения, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п. «Циклоалкилен» и «гетероциклоалкилен», сами по себе или в виде части другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно.

[0044] Термины «гало» или «галоген» сами по себе или в виде части другого заместителя означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термины, такие как «галогеналкил», включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин «галоген(С₁-С₄)алкил» включает, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

[0045] Термин «ацил» означает, если не указано иное, -C(O)R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0046] Термин «арил» означает, если не указано иное, полиненасыщенный, ароматический углеводородный заместитель, который может быть представлен одним кольцом или несколькими кольцами (предпочтительно от 1 до 3 колец), слитыми вместе (т.е. конденсированным арильным кольцом) или ковалентно связанными. Конденсированное арильное кольцо относится к нескольким кольцам, слитым вместе, причем по меньшей мере одно из конденсированных колец является арильным кольцом. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О или S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(-ы) азота необязательно кватернизирован. Таким образом, термин «гетероарил» включает гетероарильные группы с конденсированными кольцами (т.е. несколькими кольцами, слитыми вместе, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). 5,6-гетероарилен с конденсированными кольцами относится к двум кольцам, слитым вместе, причем одно кольцо имеет 5 членов, а другое кольцо имеет 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Аналогично, 6,6-гетероарилен с конденсированными кольцами относится к двум кольцам, слитым вместе, причем одно кольцо имеет 6 членов, и другое кольцо имеет 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. 6,5-конденсированное кольцо гетероарилена относится к двум кольцам, слитым вместе, причем одно кольцо имеет 6 членов, а другое кольцо имеет 5 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через углерод или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, нафтил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, триазинил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, пуринил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, бензоксазоил, бензимидазолил, бензофуран, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из вышеуказанных арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. «Арилен» и «гетероарилен», сами по себе или в виде части другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно. Гетероарильный заместитель может быть -O-присоединенным к гетероатому азота в кольце.

[0047] «Арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами» представляет собой арил, конденсированный с гетероциклоалкилом. «Гетероарил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами» представляет собой гетероарил, слитый с гетероциклоалкилом. «Гетероциклоалкил-циклоалкил с конденсированными кольцами» представляет собой гетероциклоалкил, конденсированный с циклоалкилом. «Гетероциклоалкил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами» представляет собой гетероциклоалкил, слитый с другим гетероциклоалкилом. Арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, гетероарил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, гетероциклоалкил-циклоалкил с конденсированными кольцами или гетероциклоалкил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, каждый независимо может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке. Арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, гетероарил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, гетероциклоалкил-циклоалкил с конденсированными кольцами или гетероциклоалкил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами, каждый независимо может быть назван в соответствии с размером каждого из конденсированных колец. Так, например, 6,5 арил-гетероциклоалкил с конденсированными кольцами описывает 6-членный арильный фрагмент, слитый с 5-членным гетероциклоалкилом. Спироциклические кольца представляют собой два или более кольца, где смежные кольца соединены посредством одного атома. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть одинаковыми или разными. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть замещенными или незамещенными и могут иметь заместители, отличные от других отдельных колец в пределах набора спироциклических колец. Возможными заместителями для отдельных колец в спироциклических кольцах являются возможные заместители для того же кольца, если они не являются частью спироциклических колец (например, заместители циклоалкильных или гетероциклоалкильных колец). Спироциклические кольца могут быть замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, а отдельные кольца в спироциклической кольцевой группе могут быть любым кольцом из вышеуказанного списка, включая все кольца одного типа (например, все кольца, которые являются замещенными гетероциклоалкиленом, где каждое кольцо может быть одним и тем же или разными замещенными гетероциклоалкиленами). При упоминании спироциклической системы колец, гетероциклические спироциклические кольца означают спироциклические кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероциклическое кольцо, и каждое кольцо может отличаться от других колец. Когда речь идет о спироциклической кольцевой системе, замещенные спироциклические кольца означают, что по меньшей мере одно кольцо является замещенным, и каждый заместитель может необязательно отличаться от другого.

[0048] Используемый в настоящем описании термин «оксо» означает кислород, который связан двойной связью с атомом углерода.

[0049] Каждый из вышеуказанных терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.

[0050] Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкиленом, алкенилом, гетероалкиленом, гетероалкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, циклоалкенилом и гетероциклоалкенилом) могут представлять собой одно или более из множества групп, выбранных из, без ограничения: OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'Rʺ, -SR', -галоген, -SiR'RʺR'ʺ, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'Rʺ, -OC(O)NR'Rʺ, -NRʺC(O)R', -NR'-C(O)NRʺR'ʺ, -NRʺC(O)₂R', -NR-C(NR'RʺR'ʺ)=NRʺʺ, -NR-C(NR'Rʺ)=NR'ʺ, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'Rʺ, -NRSO₂R', -NR'NRʺR'ʺ, -ONR'Rʺ, -NR'C=(O)NRʺNR'ʺRʺʺ, -CN, -NO₂, -NR'SO₂Rʺ, -NR'C=(O)Rʺ, -NR'C(O)-ORʺ, -NR'ORʺ, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' - общее число атомов углерода в таком радикале. R, R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, каждый независимо друг от друга означает водород, замещенные или незамещенные гетероалкильные группы, замещенные или незамещенные циклоалкильные группы, замещенные или незамещенные гетероциклоалкильные группы, замещенные или незамещенные арильные группы (например, арил замещенный 1-3 галогенами), замещенные или незамещенные гетероарильные группы, замещенные или незамещенные алкильные группы, алкокси- или тиоалкоксигруппы или арилалкильные группы. Когда соединение по изобретению содержит более одной группы R, то, например, каждую из групп R выбирают независимо, как и каждую из групп R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, если присутствует более одной из этих групп. Когда R' и Rʺ присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'Rʺ включает, без ограничения, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из приведенного выше обсуждения заместителей специалист в данной области техники поймет, что термин «алкил» означает группы, включающие атомы углерода, связанные с группами, отличными от групп водорода, такими как галогеналкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ и т.п.).

[0051] Аналогично заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильной и гетероарильной групп могут быть разными и выбранными, например, из: -OR', -NR'Rʺ, -SR', -галогена, -SiR'RʺR'ʺ, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'Rʺ, -OC(O)NR'Rʺ, -NRʺC(O)R', -NR'-C(O)NRʺR'ʺ, -NRʺC(O)₂R', -NR-C(NR'RʺR'ʺ)=NRʺʺ, -NR-C(NR'Rʺ)=NR'ʺ, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'Rʺ, -NRSO₂R', -NR'NRʺR'ʺ, -ONR'Rʺ, -NR'C=(O)NRʺNR'ʺRʺʺ, -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкокси и фтор(C₁-C₄)алкил, -NR'SO₂Rʺ, -NR'C=(O)Rʺ, -NR'C(O)-ORʺ, -NR'OR'ʺ, в количестве от нуля до общего количества открытых валентностей в системе ароматических колец; и где R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ предпочтительно независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по изобретению содержит более одной группы R, то, например каждую из групп R выбирают независимо, как и каждую из групп R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, если присутствует более одной из этих групп.

[0052] Заместители для колец (например, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, арилена или гетероарилена) могут быть изображены в виде заместителей в кольце, а не при конкретном атоме кольца (обычно называемом плавающим заместителем). В этом случае заместитель может быть присоединен к любому из атомов кольца (удовлетворяющему правилам химической валентности), а в случае конденсированных колец или спироциклических колец, заместитель, изображенный как связанный с одним из членов конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель в одном кольце), может быть заместителем в любом из конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель в нескольких кольцах). Когда заместитель присоединен к кольцу, а не к конкретному атому (плавающий заместитель), а нижний индекс заместителя представляет собой целое число, при одном и том же атоме, в одном и том же кольце, при разных атомах, в разных конденсированных кольцах, разных спироциклических кольцах может находиться несколько заместителей, и каждый заместитель необязательно может отличаться от других. Если место присоединения кольца к остальной части молекулы не ограничивается одним атомом (плавающим заместителем), место присоединения может находиться при любом атоме кольца, а в случае конденсированного кольца или спироциклического кольца, любом атоме любого из конденсированных колец или спироциклических колец, при условии соблюдения правил химической валентности. Если кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца содержат один или более гетероатомов в кольце, а кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца показаны, как содержащие одно или более плавающих заместителей (включая, без ограничения, места присоединения к остальной части молекулы), плавающие заместители могут быть присоединены к гетероатомам. Если гетероатомы кольца показаны связанными с одним или более атомами водорода (например, азот в кольце с двумя связями с атомами кольца и третьей связью с водородом) в структуре или формуле с плавающим заместителем, и при этом гетероатом соединен с плавающим заместителем, заместитель означает замену водорода, согласно правилам химической валентности.

[0053] Два или более заместителей необязательно могут быть соединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп. Такие так называемые кольцеобразующие заместители обычно, хотя и не обязательно, присоединены к циклической основной структуре. В одном из вариантов осуществления кольцеобразующие заместители присоединены к смежным членам основной структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, прикрепленных к смежным членам циклической основной структуры, образуют структуру конденсированных колец. В другом варианте осуществления кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену основной структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, прикрепленных к одному члену циклической основной структуры, образуют спироциклическую структуру. В другом варианте осуществления кольцеобразующие заместители присоединены к несмежным членам основной структуры.

[0054] Два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или одинарную связь, а q представляет собой целое число от 0 до 3. Альтернативно, два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или одинарную связь, а r представляет собой целое число от 1 до 4. Одна из одинарных связей образуемого таким образом нового кольца необязательно может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(CRR')_s-X'- (CʺRʺR'ʺ)_d-, где s и d независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X' представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместители R, R', Rʺ и R'ʺ предпочтительно независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0055] Используемые в настоящем описании термины «гетероатом» или «гетероатом в кольце» включают кислород (O), азот (N), серу (S), фосфор (P), бор (B), мышьяк (As) и кремний (Si).

[0056] «Группа заместителя», как используется в настоящем описании, означает группу, выбранную из следующих фрагментов:

(A) оксо, галогена, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и

(B) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

(i) оксо, галогена, CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и

(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

(а) оксо, галогена, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и

(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: оксо, галогена, CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила и незамещенного гетероарила.

[0057] «Заместитель ограниченного размера» или «группа заместителя ограниченного размера», используемая в настоящем описании, означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для «группы заместителя», где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀-алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₈-циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀-арил, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.

[0058] «Низший заместитель» или «группа низшего заместителя», используемая в настоящем описании, означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для «группы заместителя», где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀-алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₈-циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀-арил, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.

[0059] В некоторых вариантах осуществления каждая замещенная группа, описанная в приведенных в настоящем описании соединениях, замещена по меньшей мере одной группой заместителя. Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления каждый замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен, описанный в соединениях по изобретению замещен по меньшей мере одной группой заместителя. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все из этих групп замещены по меньшей мере одной группой заместителя ограниченного размера. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все из этих групп замещены, по меньшей мере, одной группой низшего заместителя.

[0060] В других вариантах осуществления соединений каждый замещенный или незамещенный алкил может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀-алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₈-циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀-арил и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединений каждый замещенный или незамещенный алкилен представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀-алкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкилен, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₈-циклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный арилен представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀-арилен и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный гетероарил 10-членный гетероарилен.

[0061] В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₈-алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₇-циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀-арил и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-9 членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкилен представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₈-алкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкилен, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₇-циклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный арилен представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀-арилен и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен представляет собой замещенный или незамещенный 5-9-членный гетероарилен. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой химическое соединение, указанное в разделе «Примеры», чертежах или таблицах, приведенных ниже.

[0062] Некоторые описанные в настоящей заявке соединения содержат асимметричные атомы углерода (оптические или хиральные центры) или двойные связи; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизометрические формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или, как (D)- или (L)- для аминокислот, и отдельные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению не включают соединения, которые известны в данной области, как очень нестабильные для синтеза и/или выделения. Настоящее изобретение относится к соединениям в рацемически и оптически чистых формах. Оптически активные (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с помощью традиционных методов. Если описанные в настоящей заявке соединения содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, предполагается, что соединения включают E и Z геометрические изомеры.

[0063] Используемый в настоящем описании термин «изомеры» относится к соединениям с одинаковым количеством и видом атомов и, следовательно, имеющим одинаковую молекулярную массу, но отличающимся структурным расположением или конфигурацией атомов.

[0064] Используемый в настоящем описании термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко переходят из одной изомерной формы в другую.

[0065] Специалисту в данной области техники будет очевидно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, причем все такие таутомерные формы соединений входят в объем настоящего изобретения.

[0066] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают все стереохимические формы структуры; т.е. (R) и (S) конфигурации для каждого асимметричного центра. Таким образом, в объем изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений по настоящему изобретению, которые в целом признаны стабильными специалистами в данной области техники.

[0067] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, в объем настоящего изобретения включены соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, замены фторида на ¹⁸F или замены углерода углеродом, обогащенным ¹³C или ¹⁴C.

[0068] Соединения по настоящему изобретению также могут содержать не встречающиеся в природе пропорции атомных изотопов для одного или более атомов, из которых состоят такие соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно меченными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), фтор (¹⁸F), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.

[0069] Символ «» означает место присоединения химической группы к остатку молекулы или химической формулы.

[0070] Когда фрагмент замещен заместителем R, группа может быть названа «R-замещенной». Когда фрагмент является R-замещенным, этот фрагмент замещен по меньшей мере одним заместителем R, при этом каждый заместитель R необязательно отличается от других. Когда в описании химического рода (например, формулы (I)) присутствует конкретная группа R, то для обозначения каждого появления этой конкретной группы R может использоваться римский десятичный символ. Например, когда присутствуют несколько заместителей R13, каждый заместитель R13 может быть указан как R^13.1, R^13.2, R^13.3, R^13.4 и т.д., где каждый из R^13.1, R^13.2, R^13.3, R^13.4 и т.д. является таким как определено для группы R¹³ и необязательно иным. Используемое в настоящем описании единственное число означает один или более. Кроме того, используемая в настоящем описании фраза «замещенный [далее группа, указанная в единственном числе]» означает, что указанная группа может быть замещена одним или более любыми или всеми названными заместителями. Например, когда группа, такая как алкильная или гетероарильная группа, «замещена незамещенным C₁-C₂₀-алкилом или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом», эта группа может содержать один или более незамещенных C₁-C₂₀-алкилов и/или один или более незамещенных 2-20-членных гетероалкилов.

[0071] Описание соединений по настоящему изобретению ограничено принципами образования химической связи, известными специалистам в данной области техники. Соответственно, если группа может быть замещена одним или более заместителями, такие замены выбирают таким образом, чтобы они соответствовали принципам образования химической связи и образовывали соединения, которые по своей природе не являются нестабильными и/или известными обычному специалисту в данной области, как являющиеся, вероятно, нестабильными в условиях окружающей среды, такой как водная среда, нейтральная среда и некоторые известные физиологические условия. Например, гетероциклоалкил или гетероарил присоединен к остальной части молекулы через гетероатом кольца в соответствии с принципами образования химической связи, известными специалистам в данной области техники, тем самым избегая включения нестабильных по своей природе соединений.

[0072] «Аналог» используется в том смысле, как он обычно понимается в области химии и биологии, и относится к химическому соединению, которое структурно похоже на другое соединение (т.е. так называемое «референсное» соединение), но отличается по составу, например, заменой одного атома атомом другого элемента или присутствием определенной функциональной группы, или заменой одной функциональной группы другой функциональной группой, или абсолютной стереохимией одного или более хиральных центров референсного соединения. Соответственно, аналогом является соединение, которое является сходным или сравнимым с референсным соединением по функции и внешнему виду, но не по структуре или по происхождению.

[0073] Термины «кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости» и «КФТР» используются в настоящем описании взаимозаменяемо и в их общепринятом обычном значении и относятся к белкам с одинаковыми или похожими названиями и функциональными фрагментами и их гомологам. Термин включает любую рекомбинантную или природную форму или ее варианты, которые сохраняют активность КФТР (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с КФТР).

[0074] Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли активных соединений, которые получают с использованием относительно нетоксичных кислот или оснований, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в описанных в настоящей заявке соединений. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли в результате присоединения оснований могут быть получены путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством требуемого основания либо в неразведенном виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей, образуемых в результате присоединения оснований, включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органической аминогруппы или магния или аналогичную соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли в результате присоединения кислоты могут быть получены путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством требуемой кислоты либо в неразведенном виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей, полученных в результате присоединения кислоты, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, гидроиодная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и т.п. В объем настоящего изобретения также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge et al., «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли основания или кислоты.

[0075] Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде солей, например, фармацевтически приемлемых кислот. Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты, и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.

[0076] Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Родительская форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.

[0077] Дополнительно к солевым формам настоящее изобретение относится к соединениям, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства описанных в настоящей заявке соединений включают соединения, которые легко подвергаются химическим или ферментативным изменениям в физиологических условиях с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению, если они помещены в резервуар чрескожного пластыря вместе с подходящим ферментом или химическим реагентом.

[0078] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидраты. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в объеме настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы являются эквивалентными с точки зрения их применений, предусмотренных настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.

[0079] Используемый в настоящем описании термин «соль» относится солям кислот или оснований соединений, используемых в способах по настоящему изобретению. Иллюстративными примерами приемлемых солей являются соли минеральной кислоты (соляной, бромистоводородной, фосфорной и других кислот), соли органических кислот (уксусной, пропионовой, глутаминовой, лимонной и других кислот), четвертичного аммония (метилиодид, этилиодид и т.п.).

[0080] Термины «лечение» и «терапия» относится к любым показателям успеха в лечении или облегчении поражениях, заболевания, патологии или состояния, включая любые объективные или субъективные параметры, такие как облегчение; ремиссия; уменьшение симптомов или лучшая переносимость поражения, патологии или заболевания; замедление скорости дегенерации или ухудшения состояния; уменьшение инвалидизации в конечной точке дегенерации; или улучшения физического или психического состояния пациента. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, включая результаты физического обследования, нейропсихиатрических тестов и/или психиатрической оценки. Термин «лечение» и его видоизменения включают профилактику травмы, патологии, состояния или заболевания.

[0081] «Эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения поставленной цели (например, достижения эффекта, для которого оно вводится, лечения заболевания, снижения активности фермента, увеличения активности фермента, уменьшения одного или более симптомов заболевания или состояния). Примером «эффективного количества» является количество, достаточное для обеспечения лечения, профилактики или уменьшения симптома или симптомов заболевания, которое также называется «терапевтически эффективным количеством». «Уменьшение» симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этой фразы) означает снижение тяжести или частоты появления симптома(-ов) или устранение симптома(-ов). «Профилактически эффективное количество» лекарственного вещества представляет собой количество лекарственного вещества, которое при введении субъекту оказывает предполагаемый профилактический эффект, например, предотвращает или задерживает начало (или повторение) поражения, заболевания, патологии или состояния, или уменьшает вероятность возникновения (или повторения) поражения, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно происходит при введении одной дозы и может происходить только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может обеспечиваться одним или более введениями. Точные количества зависят от цели лечения и могут быть определены специалистом в данной области известными методами (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science и Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

[0082] Для любого описанного в настоящей заявке соединения терапевтически эффективное количество может быть сначала определено по результатам анализа клеточной культуры. Целевыми концентрациями являются концентрации активного соединения(-ий), которые могут обеспечить осуществление описанных в настоящей заявке способов и могут быть измерены описанными в настоящей заявке способами или способами, известными в данной области.

[0083] В данной области хорошо известно, что терапевтически эффективные количества, используемые для людей, также могут быть определены на животных моделях. Например, доза для человека может быть установлена таким образом, чтобы она обеспечивала концентрацию, которая оказалась эффективной для животного. Дозу для человека можно подобрать путем контроля эффективности соединений и корректировки дозы в сторону ее уменьшения или увеличения, как описано выше. Корректировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе описанных выше способов и других методов находится в области компетенции обычного специалиста в данной области техники.

[0084] Дозы могут меняться в зависимости от потребностей пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной для получения полезного терапевтического ответа у пациента с течением времени. Размер дозы также определяется наличием, характером и степенью тяжести любых неблагоприятных побочных эффектов. Определение подходящих доз в конкретной ситуации находится в компетенции практикующего специалиста. Как правило, лечение начинается с более низких доз, которые ниже оптимальной дозы соединения. Далее дозы увеличивают путем небольших приращений до достижения оптимального эффекта в зависимости от обстоятельств.

[0085] Величину дозы и интервалы введения можно подбирать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективные для конкретного клинического состояния, которое подлежит лечению. Это обеспечит терапевтический режим, который соответствует тяжести патологического состояния человека.

[0086] Используя приведенную в настоящем описании информацию, можно спланировать эффективный режим профилактического или терапевтического лечения, который не вызывает существенной токсичности и в то же время является эффективным для лечения клинических симптомов, наблюдаемых у конкретного пациента. Такое планирование должно включать тщательный выбор активного соединения путем учета таких факторов, как активность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.

[0087] «Контроль» или «контрольный эксперимент» используется в обычном общепринятом значении и относится к эксперименту, в котором субъекты или реагенты в эксперименте рассматриваются в качестве параллельного эксперимента, за исключением пропуска процедуры, реагента или переменной эксперимента. В некоторых случаях контроль используется в качестве стандарта сравнения при оценке полученных в эксперименте эффектов. В вариантах осуществления контроль представляет собой измерение активности белка в отсутствие описанного в настоящей заявке соединения (включая варианты осуществления и примеры).

[0088] «Приведение в контакт» используется в обычном общепринятом значении и относится к способу, позволяющему, по меньшей мере, двум отдельным объектам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы или клетки), сблизиться на расстояние, достаточное для обеспечения реакции, взаимодействия или физического контакта. Однако следует учесть, что продукт реакции может быть получен непосредственно в результате реакции между добавленными реагентами или из промежуточного соединения из одного или нескольких добавленных реагентов, которые могут образоваться в реакционной смеси.

[0089] Термин «приведение в контакт» может включать обеспечение возможности двум соединениям реагировать, взаимодействовать или физически контактировать друг с другом, причем два соединения могут представлять собой описанное в настоящей заявке соединение и белок или фермент. Приведение в контакт может включать обеспечение взаимодействия описанного в настоящей заявке соединения с белком или ферментом, который участвует в сигнальном пути.

[0090] Как определено в настоящем описании, термин «активация», «активировать», «активирующий» и т.п. применительно к взаимодействию белок-активатор означает положительное воздействие (например, увеличение) на активность или функцию белка относительно активности или функции белка в отсутствие этого активатора. Активация может относиться к уменьшению тяжести заболевания или симптомов заболевания. Активация может относиться к увеличению активности конкретного белка или целевой нуклеиновой кислоты. Белок может представлять собой кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости. Таким образом, активация включает, по меньшей мере частично, частичное или полное увеличение стимуляции, увеличение, инициацию или ускорение активации или активацию, сенсибилизацию или положительную регуляцию трансдукции сигнала или ферментативной активности или количества белка.

[0091] Термин «модулятор» относится к композиции, которая увеличивает или уменьшает уровень молекулы-мишени или усиливает или ослабляет функцию молекулы-мишени или улучшает или ухудшает физическое состояние молекулы-мишени.

[0092] Термин «модулировать» используется в обычном общепринятом значении и относится к акту изменения или модификации одного или более свойств. «Модуляция» относится к процессу изменения или модификации одного или более свойств. Например, модулятор белка-мишени изменяется путем увеличения или уменьшения свойства или функции молекулы-мишени или количества молекулы-мишени. Модулятор заболевания уменьшает симптом, причину или характеристику целевого заболевания.

[0093] «Селективный» или «селективность» или подобное свойство соединения относится к способности соединения различать молекулы-мишени. «Специфический», «специфически», «специфичность» или т.п. относятся к способности соединения вызывать определенное действие, такое как подавление определенной молекулы-мишени с минимальным воздействия, или без, на другие белки в клетке.

[0094] «Фармацевтически приемлемый наполнитель» и «фармацевтически приемлемый носитель» относятся к веществу, которое предназначено для введения активного агента субъекту и поглощения организмом субъекта и которое может быть включено в композиции по настоящему изобретению без оказания значительного неблагоприятного токсикологического эффекта на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают воду, NaCl, нормальный физиологический раствор, лактат Рингера, нормальную сахарозу, нормальную глюкозу, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, лубриканты, покрытия, подсластители, ароматизаторы, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, красители и т.п. Такие препараты можно стерилизовать и, при желании, смешивать со вспомогательными агентами, такими как лубриканты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и т.п., которые не вступают в реакцию с соединениями по изобретению с образованием вредных веществ. Специалисту в данной области техники понятно, что в настоящем изобретении можно использовать другие фармацевтические наполнители.

[0095] Используемый в настоящем описании термин «препарат» включает лекарственную форму активного соединения с инкапсулирующим материалом в виде носителя, обеспечивающим капсулу, в которой активный компонент с другими носителями, или без них, окружен носителем, который таким образом связан с ним. Этот термин также включает крахмальные капсулы и пастилки для рассасывания. В качестве твердых дозированных форм, подходящих для перорального применения могут применяться таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки для рассасывания.

[0096] Используемый в настоящем описании термин «введение» субъекту означает пероральное введение, введение в форме суппозитория, местный контакт, внутривенное, парентеральное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутриочаговое, интратекальное, интраназальное или подкожное введение или имплантацию устройства с замедленным высвобождением, например, мини-осмотический насос. Введение осуществляется любым способом, включая парентеральное и трансмукозальное (например, буккальное, сублингвальное, палатальное, гингивальное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрадермальное, подкожное, интраперитонеальное, интравентрикулярное и интракраниальное. Другие способы доставки включают, без ограничения, использование липосомных составов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри и т.д.

[0097] Композиции, раскрытые в настоящем описании, можно вводить трансдермально, путем топического нанесения, в составе аппликаторов, растворов, суспензиий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, красок, порошков и аэрозолей. Пероральные препараты включают таблетки, пилюли, порошки, драже, капсулы, жидкости, пастилки для рассасывания, крахмальные капсулы, гели, сиропы, жидкие глины, суспензии и т.д., пригодные для приема пациентом внутрь. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы вода/пропиленгликоль. Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать компоненты для обеспечения продолжительного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты носителя лекарственного вещества. Эти компоненты более подробно обсуждаются в патентах США №№ 4911920; 5403841; 5212162 и 4861760. Полное содержание этих патентов включено в настоящее описание в виде ссылки для всех целей. Раскрытые в настоящем описании композиции также могут быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы могут быть введены путем внутрикожной инъекции микросфер, содержащих лекарственное вещество, которое высвобождается медленно подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); в виде биоразлагаемых гелевых составов, пригодных для инъекции (см., например, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); или в виде микросфер для перорального введения (см., например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления составы композиций по настоящему изобретению могут быть доставлены с помощью липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, т.е. с помощью лигандов рецептора, прикрепленных к липосоме, которые связываются с рецепторами поверхностных белков клеточной мембраны, что приводит к эндоцитозу. Используя липосомы, в частности, поверхность которых содержит специфичные для клеток-мишеней лиганды рецептора, или предпочтительно направленные на конкретный орган иным способом, можно обеспечить направленную доставку композиций по настоящему изобретению в целевые клетки in vivo. (См., например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). Композиции также могут быть доставлены в виде наночастиц.

[0098] Фармацевтические композиции могут включать композиции, в которых активный ингредиент (например, соединения, описанные в настоящей заявке, включая варианты осуществления или примеры) содержится в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, эффективном для достижения его назначения. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, зависит, среди прочего, от состояния, подлежащего лечению. Такие композиции, вводимые в методах лечения заболевания, содержат количество активного ингредиента, эффективное для достижения требуемого результата, например, модулирования активности целевой молекулы и/или уменьшения, устранения или замедления прогрессирования симптомов заболевания.

[0099] Доза и частота (одна или более доз) введения млекопитающему могут варьировать в зависимости от множества факторов, например, от того, страдает ли млекопитающее от другого заболевания, и от пути введения; размера, возраста, пола, здоровья, веса тела, индекса массы тела и питания получателя; природы и выраженности симптомов, подлежащего лечению заболевания, вида сопутствующего лечения, осложнений, вызванных подлежащим лечению заболеванием, или других проблем со здоровьем. Другие терапевтические режимы или агенты могут использоваться в сочетании с методами и соединениями по изобретению. Регулирование и манипуляция установленными дозами (например, частотой и продолжительностью) находятся в области компетенции специалистов в данной области.

[0100] Описанные в настоящей заявке соединения могут использоваться в комбинации друг с другом, с другими активными лекарственными веществами, о которых известно, что они являются полезными для лечении заболевания (например, от запора, сухого глаза, легочного заболевания или расстройства, или болезни печени), или с дополнительными агентами, которые сами по себе могут быть неэффективными, но могут способствовать эффективности активного агента. Таким образом, описанные в настоящей заявке соединения могут быть введены совместно друг с другом или с другими активными лекарственными веществами, о которых известно, что они являются полезными для лечения заболевания.

[0101] «Совместное введение» подразумевает, что описанное в настоящей заявке соединение вводится одновременно, непосредственно перед или сразу после введения одного или более дополнительных терапевтических агентов, например, от запора или сухого глаза, описанных в настоящей заявке. Описанные в настоящей заявке соединения могут вводиться пациенту по отдельности или совместно. Совместное введение включает одновременное или последовательное введение соединения отдельно или в комбинации (более одного соединения или агента). Таким образом, препараты также можно комбинировать, при необходимости, с другими активными веществами (например, агентами от запора или сухого глаза).

[0102] Совместное введение включает введение одного активного агента (например, описанного в настоящей заявке комплекса) через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часа после введения второго активного агента (например, агентов от запора или сухого глаза). Настоящая заявка также относится к вариантам осуществления, в которых совместное введение включает введение одного активного агента через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часа после введения второго активного агента. Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, приблизительно одновременно (например, в пределах примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут друг от друга) или последовательно в любом порядке. Совместное введение может быть осуществлено путем приготовления совместного состава, т.е. путем приготовления одной фармацевтической композиции, включающей оба активных агента. В других вариантах осуществления активные агенты могут находиться в отдельных составах. Активные и/или вспомогательные агенты могут быть связаны или сопряжены друг с другом. Описанные в настоящей заявке соединения могут быть объединены с лечением запора и сухого глаза.

[0103] Термин «ассоциированный» или «ассоциированный с» в контексте вещества или активности или функции вещества, связанной с заболеванием, означает, что заболевание вызвано (полностью или частично), симптом заболевания вызван (полностью или частично) веществом или действием или функцией вещества, или побочный эффект соединения (например, токсичность) вызван (полностью или частично) веществом действием или функцией вещества.

[0104] «Пациент», «субъект», «нуждающийся в этом пациент», и «нуждающийся в этом субъект» используются в настоящей заявке взаимозаменяемо и относятся к живому организму, страдающему или склонному к развитию заболевания или состояния, которое можно лечить путем введения указанной в настоящей заявке фармацевтической композиции. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, жвачных животных, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других животных, не относящихся к млекопитающим. В некоторых вариантах осуществления пациент является человеком.

[0105] «Заболевание» или «состояние» относятся к состоянию или статусу здоровья пациента или субъекта, который поддается лечению описанными в настоящей заявке соединениями или способами. Заболевание, используемое в настоящей заявке, может относиться к запору или синдрому сухого глаза.

[0106] Примеры агентов от запора включают, без ограничения, дифенилметан, Lactobacillus paracasei, линаклотид и любипростон. Примеры агентов от сухого глаза включают, без ограничения, вводимый местно циклоспорин, P321 (ингибитор ENaC) и диквафозол.

I. Композиции

[0107] Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I):

(I)

или их фармацевтически приемлемым солям. L¹ представляет собой связь, -S-, -N(R¹⁵)- (например, -NH-), -C(O)N(R¹⁵)- или замещенный или незамещенный алкилен. R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или -L¹-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂ или высший алкил (например, незамещенный C₂-C₁₀, незамещенный C₂-C₆, незамещенный C₂-C₅ или незамещенный C₂-C₄ алкил). L¹-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂-C₄ алкил. R¹ представляет собой водород, галоген, -CX^1.1₃, -CHX^1.1₂, -CH₂X^1.1, -CN, -SO_n1R^1A, -SO_v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)_m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO₂R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^1.1₃, -OCHX^1.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R² представляет собой водород, галоген, -CX^2.1₃, -CHX^2.1₂, -CH₂X^2.1, -CN, -SO_n2R^2A, -SO_v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)_m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO₂R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^2.1₃, -OCHX^2.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R³ представляет собой водород, галоген, -CX^3.1₃, -CHX^3.1₂, -CH₂X^3.1, -CN, -SO_n3R^3A, -SO_v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)_m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO₂R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^3.1₃, -OCHX^3.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁴ представляет собой водород, галоген, -CX^4.1₃, -CHX^4.1₂, -CH₂X^4.1, -CN, -SO_n4R^4A, -SO_v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)_m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO₂R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^4.1₃, -OCHX^4.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁵ представляет собой водород, галоген, -CX^5.1₃, -CHX^5.1₂, -CH₂X^5.1, -CN, -SO_n5R^5A, -SO_v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)_m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO₂R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^5.1₃, -OCHX^5.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴, или R¹ и R⁵ необязательно соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила. R⁶ представляет собой водород, галоген, -CX^6.1₃, -CHX^6.1₂, -CH₂X^6.1, -CN, -SO_n6R^6A, -SO_v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)_m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO₂R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^6.1₃, -OCHX^6.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁷ представляет собой водород, галоген, -CX^7.1₃, -CHX^7.1₂, -CH₂X^7.1, -CN, -SO_n7R^7A, -SO_v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)_m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO₂R^7A, -NR^7AC(O)R^7C, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX^7.1₃, -OCHX^7.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁸ представляет собой водород, галоген, -CX^8.1₃, -CHX^8.1₂, -CH₂X^8.1, -CN, -SO_n8R^8A, -SO_v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)_m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO₂R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX^8.1₃, -OCHX^8.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R⁹ представляет собой водород, галоген, -CX^9.1₃, -CHX^9.1₂, -CH₂X^9.1, -CN, -SO_n9R^9A, -SO_v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)_m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO₂R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX^9.1₃, -OCHX^9.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R¹⁵ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^3A, R^3B, R^3C, R^3D, R^4A, R^4B, R^4C, R^4D, R^5A, R^5B, R^5C, R^5D, R^6A, R^6B, R^6C, R^6D, R^7A, R^7B, R^7C, R^7D, R^8A, R^8B, R^8C, R^8D, R^9A, R^9B, R^9C и R^9D независимо представляют собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5B, R^5C, R^6B, R^6C, R^7B, R^7C, R^8B, R^8C, R^9B и R^9C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X^1.1, X^2.1, X^3.1, X^4.1, X^5.1, X^6.1, X^7.1, X^8.1 и X^9.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F. Символы n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7 n8, и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4. Символы m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8 и v9 независимо представляют собой 1 или 2.

[0108] В вариантах осуществления n1 представляет собой 0. В вариантах осуществления n1 представляет собой 1. В вариантах осуществления n1 представляет собой 2. В вариантах осуществления n1 представляет собой 3. В вариантах осуществления n1 представляет собой 4. В вариантах осуществления n2 представляет собой 0. В вариантах осуществления n2 представляет собой 1. В вариантах осуществления n2 представляет собой 2. В вариантах осуществления n2 представляет собой 3. В вариантах осуществления n2 представляет собой 4. В вариантах осуществления n3 представляет собой 0. В вариантах осуществления n3 представляет собой 1. В вариантах осуществления n3 представляет собой 2. В вариантах осуществления n3 представляет собой 3. В вариантах осуществления n3 представляет собой 4. В вариантах осуществления n4 представляет собой 0. В вариантах осуществления n4 представляет собой 1. В вариантах осуществления n4 представляет собой 2. В вариантах осуществления n4 представляет собой 3. В вариантах осуществления n4 представляет собой 4. В вариантах осуществления n5 представляет собой 0. В вариантах осуществления n5 представляет собой 1. В вариантах осуществления n5 представляет собой 2. В вариантах осуществления n5 представляет собой 3. В вариантах осуществления n5 представляет собой 4. В вариантах осуществления n6 представляет собой 0. В вариантах осуществления n6 представляет собой 1. В вариантах осуществления n6 представляет собой 2. В вариантах осуществления n6 представляет собой 3. В вариантах осуществления n6 представляет собой 4. В вариантах осуществления n7 представляет собой 0. В вариантах осуществления n7 представляет собой 1. В вариантах осуществления n7 представляет собой 2. В вариантах осуществления n7 представляет собой 3. В вариантах осуществления n7 представляет собой 4. В вариантах осуществления n8 представляет собой 0. В вариантах осуществления n8 представляет собой 1. В вариантах осуществления n8 представляет собой 2. В вариантах осуществления n8 представляет собой 3. В вариантах осуществления n8 представляет собой 4. В вариантах осуществления n9 представляет собой 0. В вариантах осуществления n9 представляет собой 1. В вариантах осуществления n9 представляет собой 2. В вариантах осуществления n9 представляет собой 3. В вариантах осуществления n9 представляет собой 4. В вариантах осуществления m1 представляет собой 1. В вариантах осуществления m1 представляет собой 2. В вариантах осуществления m2 представляет собой 1. В вариантах осуществления m2 представляет собой 2. В вариантах осуществления m3 представляет собой 1. В вариантах осуществления m3 представляет собой 2. В вариантах осуществления m4 представляет собой 1. В вариантах осуществления m4 представляет собой 2. В вариантах осуществления m5 представляет собой 1. В вариантах осуществления m5 представляет собой 2. В вариантах осуществления m6 представляет собой 1. В вариантах осуществления m6 представляет собой 2. В вариантах осуществления m7 представляет собой 1. В вариантах осуществления m7 представляет собой 2. В вариантах осуществления m8 представляет собой 1. В вариантах осуществления m8 представляет собой 2. В вариантах осуществления m9 представляет собой 1. В вариантах осуществления m9 представляет собой 2. В вариантах осуществления v1 представляет собой 1. В вариантах осуществления v1 представляет собой 2. В вариантах осуществления v2 представляет собой 1. В вариантах осуществления v2 представляет собой 2. В вариантах осуществления v3 представляет собой 1. В вариантах осуществления v3 представляет собой 2. В вариантах осуществления v4 представляет собой 1. В вариантах осуществления v4 представляет собой 2. В вариантах осуществления v5 представляет собой 1. В вариантах осуществления v5 представляет собой 2. В вариантах осуществления v6 представляет собой 1. В вариантах осуществления v6 представляет собой 2. В вариантах осуществления v7 представляет собой 1. В вариантах осуществления v7 представляет собой 2. В вариантах осуществления v8 представляет собой 1. В вариантах осуществления v8 представляет собой 2. В вариантах осуществления v9 представляет собой 1. В вариантах осуществления v9 представляет собой 2.

[0109] В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R³ представляет собой -N(O)_m3, и m3 представляет собой 1 или 2, то R⁵ не является -NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R³ представляет собой -N(O)_m3, и m3 представляет собой 2, то R⁵ не является -NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой -NO₂, то R⁵ не является -NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₄ алкилен, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой -NO₂, то R⁵ не является -NHR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂-CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и когда R³ представляет собой -NO₂, то R⁵ не является - NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂-CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой -NO₂, то R⁵ не является -NHR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂-CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой -NO₂, то R⁵ не является - NH₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R³ не является -NO₂, и R⁵ не является - NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R³ не является -NO₂, и R⁵ не является -NH₂. В вариантах осуществления, когда R³ представляет собой -NO₂, то R⁵ не является -NH_2. В вариантах осуществления, когда R³ представляет собой -NO₂, и R⁵ представляет собой -NH₂, то по меньшей мере один из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ не является водородом. В вариантах осуществления, когда R³ представляет собой -NO₂, и R⁵ представляет собой -NH₂, то R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ не являются водородом.

[0110] В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R¹ представляет собой -N(O)_m1, и m1 представляет собой 1 или 2, то R⁴ не является -NR^4BR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R¹ представляет собой -N(O)_m1, и m1 представляет собой 2, то R⁴ не является -NR^4BR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой -NO₂, то R⁴ не является -NR^4BR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₄ алкилен, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой -NO₂, то R⁴ не является -NHR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород и, когда R¹ представляет собой -NO₂, то R⁴ не является -NR^4BR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой -NO₂, то R⁴ не является -NHR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой -NO₂, то R⁴ не является -NH₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R¹ не является NO₂, и R⁴ не является - NR^4BR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, и R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R¹ не является -NO₂, и R⁴ не является -NH₂. В вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой -NO₂, то R⁴ не является -NH_2.

[0111] В вариантах осуществления, когда -L¹-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂-C₄ алкил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO_2. В вариантах осуществления, когда -L¹-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂-C₄ алкил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO_2. В вариантах осуществления, когда -L^1-R²⁰ представляет собой незамещенный C₂-C₄ алкил, то по меньшей мере один из R¹, R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO_2. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой метил, этил, или этенил, то по меньшей мере один из R¹, R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO_2. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой метил, этил, или этенил, то по меньшей мере один из R² или R³ представляет собой NO_2. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой метил, этил, или этенил, то R³ представляет собой NO_2. В вариантах осуществления, когда L₁ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой метил, то R³ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой этил, то R³ представляет собой NO_2. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой этенил, то R³ представляет собой NO_2.

[0112] В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой связь или незамещенный C₁-C₃ алкилен, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероарил, то R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ не являются водородом. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой связь или -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероарил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероарил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероциклоалкил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероарил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероциклоалкил, то по меньшей мере один из R¹, R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероарил, то по меньшей мере один из R¹, R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероарил, то R¹ или R³ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероарил, то R¹ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный (например, 5-6-членный) гетероарил, то R³ представляет собой NO₂.

[0113] В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, фуранил или тиофенил, то R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ не являются водородом. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, фуранил или тиофенил, по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный пиридил, фуранил или тиофенил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный пиридил, фуранил или тиофенил, по меньшей мере один из R¹, R³, R⁴ и R⁵ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный пиридил, фуранил или тиофенил, R¹ или R³ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный пиридил, фуранил или тиофенил, R¹ представляет собой NO₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный пиридил, фуранил или тиофенил, R³ представляет собой NO₂.

[0114] В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₈ арил, то R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ не являются водородом. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₈ арил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, NO₂, NH₂, COOCH₃, COOH, CN или замещенный C₁-C₃ алкил, или R² и R³ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₈ арил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, NO₂, NH₂, COOCH₃, COOH, CN или замещенный C₁-C₃ алкил. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₈ арил, то R² и R³ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₈ арил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, NO₂, NH₂, COOCH₃, COOH, CN или замещенный C₁-C₃ алкил. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, NO₂, NH₂, COOCH₃, COOH, CN или замещенный C₁-C₃ алкил. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный фенил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, NO₂, NH₂, COOCH₃, COOH, CN или замещенный C₁-C₃ алкил. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный фенил, то по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой галоген, NO₂, NH₂, COOCH₃, COOH, CN или CF₃. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₈ арил, то R² и R³ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, то R² и R³ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный фенил, то R² и R³ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, и R²⁰ представляет собой незамещенный фенил, то R² и R³ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, . В вариантах осуществления R²-R³ представляет собой =N-O-N=.

[0115] В вариантах осуществления L¹ представляет собой -O-, -S-, -N(R¹⁵)-, -C(O)N(R¹⁵)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -O-, -S-, -NH-, -C(O)NH-, -C(O)- или замещенный или незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -O-, -S-, -NH-, -C(O)NH-, -C(O)- или незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₃ алкилен или замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂-CH₂-. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -O-, -S-, -N(R¹⁵)-, -C(O)N(R¹⁵)-, -C(O)-, или -CH₂-.

[0116] В вариантах осуществления R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный арил. В вариантах осуществления R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В вариантах осуществления R²⁰ представляет собой .

[0117] Настоящее изобретение также относится к соединениям, имеющим формулу (IA):

(IA)

или их фармацевтически приемлемым солям. Символы L¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁵ являются такими, как описано выше. Символы n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, и n9 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; и символы m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, и v9 независимо представляют собой 1 или 2 в формуле (IA), как определено выше в настоящем описании. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -O-, -S-, -N(R¹⁵)-, -C(O)N(R¹⁵)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный (например, C₁-C₃) алкилен или замещенный или незамещенный (например, 2-6-членный или 2-4-членный) гетероалкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -O-, -S-, -N(R¹⁵)-, -C(O)N(R¹⁵)-, -C(O)-, незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -O-, -S-, -N(R¹⁵)-, -C(O)N(R¹⁵)-, -C(O)-, или -CH₂-. R¹⁰ представляет собой водород, галоген, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой водород, галоген, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил. R¹¹ представляет собой водород, галоген, -CX^11.1₃, -CHX^11.1₂, -CH₂X^11.1, -CN, -SO_n11R^11A, -SO_v11NR^11BR^11C, -NHNR^11BR^11C, -ONR^11BR^11C, -NHC(O)NHNR^11BR^11C, -NHC(O)NR^11BR^11C, -N(O)_m11, -NR^11BR^11C, -C(O)R^11D, -C(O)OR^11D, -C(O)NR^11BR^11C, -OR^11A, -NR^11BSO₂R^11A, -NR^11BC(O)R^11D, -NR^11BC(O)OR^11D, -NR^11BOR^11D, -OCX^11.1₃, -OCHX^11.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹¹ представляет собой водород, галоген, -CX^11.1₃, -CHX^11.1₂, -CH₂X^11.1, -CN, -SO_n11R^11A, -SO_v11NR^11BR^11C, -NHNR^11BR^11C, -ONR^11BR^11C, -NHC(O)NHNR^11BR^11C, -NHC(O)NR^11BR^11C, -N(O)_m11, -C(O)R^11D, -C(O)OR^11D, -C(O)NR^11BR^11C, -OR^11A, -NR^11BSO₂R^11A, -NR^11BC(O)R^11D, -NR^11BC(O)OR^11D, -NR^11BOR^11D, -OCX^11.1₃, -OCHX^11.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил. R¹² представляет собой водород, галоген, -CX^12.1₃, -CHX^12.1₂, -CH₂X^12.1, -CN, -SO_n12R^12A, -SO_v12NR^12BR^12C, -NHNR^12BR^12C, -ONR^12BR^12C, -NHC(O)NHNR^12BR^12C, -NHC(O)NR^12BR^12C, -N(O)_m12, -NR^12BR^12C, -C(O)R^12D, -C(O)OR^12D, -C(O)NR^12BR^12C, -OR^12A, -NR^12BSO₂R^12A, -NR^12BC(O)R^12D, -NR^12BC(O)OR^12D, -NR^12BOR^12D, -OCX^12.1₃, -OCHX^12.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹² представляет собой водород, галоген, -CX^12.1₃, -CHX^12.1₂, -CH₂X^12.1, -CN, -SO_n12R^12A, -SO_v12NR^12BR^12C, -NHNR^12BR^12C, -ONR^12BR^12C, -NHC(O)NHNR^12BR^12C, -NHC(O)NR^12BR^12C, -N(O)_m12,- C(O)R^12D, -C(O)OR^12D, -C(O)NR^12BR^12C, -OR^12A, -NR^12BSO₂R^12A, -NR^12BC(O)R^12D, -NR^12BC(O)OR^12D, -NR^12BOR^12D, -OCX^12.1₃, -OCHX^12.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил. R¹³ представляет собой водород, галоген, -CX^13.1₃, -CHX^13.1₂, -CH₂X^13.1, -CN, -SO_n13R^13A, -SO_v13NR^13BR^13C, -NHNR^13BR^13C, -ONR^13BR^13C, -NHC(O)NHNR^13BR^13C, -NHC(O)NR^13BR^13C, -N(O)_m13, -NR^13BR^13C, -C(O)R^13D, -C(O)OR^13D, -C(O)NR^13BR^13C, -OR^13A, -NR^13BSO₂R^13A, -NR^13BC(O)R^13D, -NR^13BC(O)OR^13D, -NR^13BOR^13D, -OCX^13.1₃, -OCHX^13.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹³ представляет собой водород, галоген, -CX^13.1₃, -CHX^13.1₂, -CH₂X^13.1, -CN, -SO_n13R^13A, -SO_v13NR^13BR^13C, -NHNR^13BR^13C, -ONR^13BR^13C, -NHC(O)NHNR^13BR^13C, -NHC(O)NR^13BR^13C, -N(O)_m13,- C(O)R^13D, -C(O)OR^13D, -C(O)NR^13BR^13C, -OR^13A, -NR^13BSO₂R^13A, -NR^13BC(O)R^13D, -NR^13BC(O)OR^13D, -NR^13BOR^13D, -OCX^13.1₃, -OCHX^13.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил. R¹⁴ представляет собой водород, галоген, -CX^14.1₃, -CHX^14.1₂, -CH₂X^14.1, -CN, -SO_n14R^14A, -SO_v14NR^14BR^14C, -NHNR^14BR^14C, -ONR^14BR^14C, -NHC(O)NHNR^14BR^14C, -NHC(O)NR^14BR^14C, -N(O)_m14, -NR^14BR^14C, -C(O)R^14D, -C(O)OR^14D, -C(O)NR^14BR^14C, -OR^14A, -NR^14BSO₂R^14A, -NR^14BC(O)R^14D, -NR^14BC(O)OR^14D, -NR^14BOR^14D, -OCX^14.1₃, -OCHX^14.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой водород, галоген, -CX^14.1₃, -CHX^14.1₂, -CH₂X^14.1, -CN, -SO_n14R^14A, -SO_v14NR^14BR^14C, -NHNR^14BR^14C, -ONR^14BR^14C, -NHC(O)NHNR^14BR^14C, -NHC(O)NR^14BR^14C, -N(O)_m14,- C(O)R^14D, -C(O)OR^14D, -C(O)NR^14BR^14C, -OR^14A, -NR^14BSO₂R^14A, -NR^14BC(O)R^14D, -NR^14BC(O)OR^14D, -NR^14BOR^14D, -OCX^14.1₃, -OCHX^14.1₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил. R^10A, R^10B, R^10C, R^10D, R^11A, R^11B, R^11C, R^11D, R^12A, R^12B, R^12C, R^12D, R^13A, R^13B, R^13C, R^13D, R^14A, R^14B, R^14C и R^14D независимо представляют собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R^10B, R^10C, R^11B, R^11C, R^12B, R^12C, R^13B, R^13C, R^14B и R^14C заместители, присоединенные к одному и тому же атому азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X^10.1, X^11.1, X^12.1, X^13.1 и X^14.1 независимо представляют собой -Cl, -Br, -I или -F. Символы n10, n11, n12, n13 и n14 представляют собой целое число от 0 до 4. Символы m10, m11, m12, m13, m14, v10, v11, v12, v13 и v14 независимо представляют собой 1 или 2.

[0118] В вариантах осуществления L¹ представляет собой -O-, -S-, -N(R¹⁵)- (например, -NH-), -C(O)N(R¹⁵)-, -C(O)-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой незамещенный алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₅ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₁₀ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₅ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -CH₂-.

[0119] В вариантах осуществления R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ (например, C_1-C₅) алкил. В вариантах осуществления R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или незамещенный C₁-C₁₀ (например, C_1-C₅) алкил. В вариантах осуществления R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород.

[0120] В вариантах осуществления по меньшей мере два из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, галоген, -NO₂, -NR^1BR^1C, NR^1BC(O)R^1D или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R² представляет собой водород, галоген, -NO₂, -NR^2BR^2C, NR^2BC(O)R^2D или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R³ представляет собой водород, галоген, -NO₂, -NR^3BR^3C, NR^3BC(O)R^3D или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород, галоген, -NO₂, -NR^4BR^4C, NR^4BC(O)R^4D или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, галоген, -NO₂, -NR^5BR^5C, NR^5BC(O)R^5D или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R¹⁵ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В вариантах осуществления R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R¹, R² и R⁴ независимо представляют собой водород. В вариантах осуществления R³ представляет собой -NO₂. В вариантах осуществления R⁵ представляет собой -NH₂. В вариантах осуществления R¹ представляет собой -NO₂. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой -NH₂.

[0121] В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой C₁-C₄ алкилен, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой NO₂, то R⁵ не является -NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой C₁-C₄ алкилен, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой NO₂, то R⁵ не является -NHR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой NO₂, то R⁵ не является -NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой NO₂, то R⁵ не является -NHR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R³ представляет собой NO₂, то R⁵ не является -NH₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R³ не является NO₂, и R⁵ не является -NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R³ не является NO₂, и R⁵ не является -NH₂. В вариантах осуществления, когда R³ представляет собой NO₂, то R⁵ не является -NH_2.

[0122] В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой C₁-C₄ алкилен, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой NO₂, то R⁴ не является -NR^4BR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой C₁-C₄ алкилен, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой NO₂, то R⁴ не является -NHR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой NO₂, то R⁴ не является -NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой NO₂, то R⁴ не является -NHR^4C. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, и R¹ представляет собой NO₂, то R⁴ не является -NH₂. В вариантах осуществления, когда L¹ представляет собой -CH₂-, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R¹ не является NO₂, и R⁴ не является -NR^5BR^5C. В вариантах осуществления, когда -CH₂-, R²⁰ является замещенным или незамещенным фенилом, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R¹ не является NO₂, и R⁴ не является -NH₂. В вариантах осуществления, когда R¹ представляет собой NO₂, то R⁴ не является -NH_2.

[0123] В вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₅ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₅ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой незамещенный C₁-C₃ алкилен. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-. В вариантах осуществления L¹ представляет собой -CH₂-. В вариантах осуществления соединение имеет формулу IB:

(IB).

[0124] В формуле IB, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ являются такими, как описано выше.

[0125] В вариантах осуществления R¹ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^1.1₃, -CHX^1.1₂, -CH₂X^1.1, -CN, -SO_n1R^1A, -SO_v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)_m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO₂R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^1.1₃, -OCHX^1.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^1E-замещенный или незамещенный алкил, R^1E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^1E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^1E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^1E-замещенный или незамещенный арил или R^1E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^1.1₃, -CHX^1.1₂, -CH₂X^1.1, -CN, -SO_n1R^1A, -SO_v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)_m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO₂R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^1.1₃, -OCHX^1.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^1E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^1E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^1E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^1E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^1E-замещенный или незамещенный фенил или R^1E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0126] R^1E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1F-замещенный или незамещенный алкил, R^1F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^1F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^1F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^1F-замещенный или незамещенный арил или R^1F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^1E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^1F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^1F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^1F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^1F-замещенный или незамещенный фенил или R^1F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0127] В вариантах осуществления R² независимо представляет собой водород, галоген, -CX^2.1₃, -CHX^2.1₂, -CH₂X^2.1, -CN, -SO_n2R^2A, -SO_v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)_m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO₂R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^2.1₃, -OCHX^2.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^2E-замещенный или незамещенный алкил, R^2E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^2E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^2E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^2E-замещенный или незамещенный арил или R^2E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R² независимо представляет собой водород, галоген, -CX^2.1₃, -CHX^2.1₂, -CH₂X^2.1, -CN, -SO_n2R^2A, -SO_v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)_m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO₂R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^2.1₃, -OCHX^2.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^2E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^2E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^2E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^2E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^2E-замещенный или незамещенный фенил или R^2E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. В вариантах осуществления R² представляет собой галогеналкил. В вариантах осуществления R² представляет собой C₁-C₆ галогеналкил.

[0128] R^2E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2F-замещенный или незамещенный алкил, R^2F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^2F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^2F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^2F-замещенный или незамещенный арил или R^2F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^2E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^2F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^2F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^2F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^2F-замещенный или незамещенный фенил или R^2F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0129] В вариантах осуществления R³ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^3.1₃, -CHX^3.1₂, -CH₂X^3.1, -CN, -SO_n3R^3A, -SO_v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)_m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO₂R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^3.1₃, -OCHX^3.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^3E-замещенный или незамещенный алкил, R^3E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^3E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^3E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^3E-замещенный или незамещенный арил или R^3E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R³ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^3.1₃, -CHX^3.1₂, -CH₂X^3.1, -CN, -SO_n3R^3A, -SO_v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)_m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO₂R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^3.1₃, -OCHX^3.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^3E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^3E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^3E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^3E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^3E-замещенный или незамещенный фенил или R^3E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0130] R^3E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3F-замещенный или незамещенный алкил, R^3F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^3F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^3F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^3F-замещенный или незамещенный арил или R^3F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^3E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^3F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^3F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^3F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^3F-замещенный или незамещенный фенил, или R^3F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0131] В вариантах осуществления R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^4.1₃, -CHX^4.1₂, -CH₂X^4.1, -CN, -SO_n4R^4A, -SO_v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)_m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO₂R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^4.1₃, -OCHX^4.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^4E-замещенный или незамещенный алкил, R^4E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^4E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^4E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^4E-замещенный или незамещенный арил или R^4E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^4.1₃, -CHX^4.1₂, -CH₂X^4.1, -CN, -SO_n4R^4A, -SO_v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)_m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO₂R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^4.1₃, -OCHX^4.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^4E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^4E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^4E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^4E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^4E-замещенный или незамещенный фенил или R^4E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R³ и R⁴ необязательно могут быть соединены с образованием R^4E-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R^4E- замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.

[0132] R^4E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^4F-замещенный или незамещенный алкил, R^4F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^4F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^4F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^4F-замещенный или незамещенный арил или R^4F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^4E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^4F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^4F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^4F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^4F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^4F-замещенный или незамещенный фенил или R^4F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0133] В вариантах осуществления R⁵ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^5.1₃, -CHX^5.1₂, -CH₂X^5.1, -CN, -SO_n5R^5A, -SO_v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)_m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO₂R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^5.1₃, -OCHX^5.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^5E-замещенный или незамещенный алкил, R^5E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^5E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^5E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^5E-замещенный или незамещенный арил или R^5E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R⁵ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^5.1₃, -CHX^5.1₂, -CH₂X^5.1, -CN, -SO_n5R^5A, -SO_v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)_m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO₂R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^5.1₃, -OCHX^5.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^5E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^5E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^5E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^5E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^5E-замещенный или незамещенный фенил или R^5E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0134] R^5E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^5F-замещенный или незамещенный алкил, R^5F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^5F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^5F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^5F-замещенный или незамещенный арил или R^5F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^5E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^5F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^5F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^5F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^5F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^5F-замещенный или незамещенный фенил или R^5F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0135] В вариантах осуществления R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R¹ и R⁵ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R¹ и R⁵ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R¹ и R⁵ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R¹ и R⁵ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R¹ и R⁵ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила.

[0136] В вариантах осуществления R² и R³ соединены с образованием R^2E-замещенного или незамещенного циклоалкила, R^2E-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, R^2E-замещенного или незамещенного арила или R^2E-замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления R² и R³ соединены с образованием R^2E-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, R^2E-замещенного или незамещенного арила или R^2E-замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления R² и R³ соединены с образованием R^2E-замещенного или незамещенного арила или R^2E-замещенного или незамещенного гетероарила. В вариантах осуществления R^2E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R² и R³ соединены с образованием R^2E-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила. В вариантах осуществления R² и R³ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, . Другими словами, R² -R³ соединены с образованием =N-O-N=().

[0137] В вариантах осуществления соединение представляет собой формулу IC: (IC). В формуле IC, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ являются такими, как описано выше. В вариантах осуществления соединение представляет собой: .

[0138] В вариантах осуществления R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^6.1₃, -CHX^6.1₂, -CH₂X^6.1, -CN, -SO_n6R^6A, -SO_v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)_m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO₂R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^6.1₃, -OCHX^6.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^6E-замещенный или незамещенный алкил, R^6E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^6E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^6E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^6E-замещенный или незамещенный арил или R^6E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^6.1₃, -CHX^6.1₂, -CH₂X^6.1, -CN, -SO_n6R^6A, -SO_v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)_m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO₂R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^6.1₃, -OCHX^6.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^6E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^6E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^6E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^6E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^6E-замещенный или незамещенный фенил или R^6E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0139] R^6E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^6F-замещенный или незамещенный алкил, R^6F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^6F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^6F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^6F-замещенный или незамещенный арил или R^6F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^6E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^6F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^6F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^6F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^6F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^6F-замещенный или незамещенный фенил или R^6F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0140] В вариантах осуществления R⁷ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^7.1₃, -CHX^7.1₂, -CH₂X^7.1, -CN, -SO_n7R^7A, -SO_v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)_m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO₂R^7A, -NR^7BC(O)R^7D, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX^7.1₃, -OCHX^7.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^7E-замещенный или незамещенный алкил, R^7E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^7E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^7E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^7E-замещенный или незамещенный арил или R^7E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R⁷ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^7.1₃, -CHX^7.1₂, -CH₂X^7.1, -CN, -SO_n7R^7A, -SO_v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)_m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO₂R^7A, -NR^7BC(O)R^7D, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX^7.1₃, -OCHX^7.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^7E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^7E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^7E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^7E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^7E-замещенный или незамещенный фенил или R^7E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0141] R^7E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^7F-замещенный или незамещенный алкил, R^7F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^7F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^7F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^7F-замещенный или незамещенный арил или R^7F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^7E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^7F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^7F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^7F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^7F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^7F-замещенный или незамещенный фенил или R^7F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0142] В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления L¹ представляет собой связь и R²⁰ и R⁷ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного (например, фенила) арила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила или замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, морфолинила) 6-членного гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного морфолинила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила или R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила или R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила. В вариантах осуществления R²⁰ и R⁷ соединены с образованием R^7E- и/или R^10E-замещенного или незамещенного морфолинила.

[0143] В вариантах осуществления соединение представляет собой (ID). В вариантах осуществления R^7E представляет собой водород. В вариантах осуществления R^10E представляет собой водород. В вариантах осуществления R^10E представляет собой замещенный или незамещенный арил. В вариантах осуществления R^10E представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В вариантах осуществления R^10E представляет собой фенил. В вариантах осуществления R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, NO₂, NH₂ или NHAc. В вариантах осуществления R¹, R² и R⁴ представляют собой водород. В вариантах осуществления R³ и R⁵ независимо представляют собой NO₂, NH₂ или NHAc. В вариантах осуществления R³ представляет собой NO₂, и R⁵ представляет собой NH₂ или NHAc.

[0144] В вариантах осуществления R⁸ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^8.1₃, -CHX^8.1₂, -CH₂X^8.1, -CN, -SO_n8R^8A, -SO_v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)_m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO₂R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX^8.1₃, -OCHX^8.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^8E-замещенный или незамещенный алкил, R^8E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^8E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^8E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^8E-замещенный или незамещенный арил или R^8E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R⁸ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^8.1₃, -CHX^8.1₂, -CH₂X^8.1, -CN, -SO_n8R^8A, -SO_v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)_m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO₂R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX^8.1₃, -OCHX^8.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^8E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^8E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^8E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^8E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^8E-замещенный или незамещенный фенил или R^8E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0145] R^8E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^8F-замещенный или незамещенный алкил, R^8F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^8F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^8F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^8F-замещенный или незамещенный арил или R^8F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^8E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^8F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^8F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^8F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^8F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^8F-замещенный или незамещенный фенил или R^8F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0146] В вариантах осуществления R⁹ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^9.1₃, -CHX^9.1₂, -CH₂X^9.1, -CN, -SO_n9R^9A, -SO_v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)_m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO₂R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX^9.1₃, -OCHX^9.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^9E-замещенный или незамещенный алкил, R^9E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^9E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^9E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^9E-замещенный или незамещенный арил или R^9E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R⁹ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^9.1₃, -CHX^9.1₂, -CH₂X^9.1, -CN, -SO_n9R^9A, -SO_v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)_m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO₂R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX^9.1₃, -OCHX^9.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^9E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^9E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^9E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^9E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^9E-замещенный или незамещенный фенил или R^9E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0147] R^9E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^9F-замещенный или незамещенный алкил, R^9F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^9F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^9F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^9F-замещенный или незамещенный арил или R^9F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^9E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^9F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^9F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^9F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^9F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^9F-замещенный или незамещенный фенил или R^9F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0148] В вариантах осуществления R⁶ и R⁹, R⁸ и R⁹ или R⁷ и R⁸ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹, R⁸ и R⁹ или R⁷ и R⁸ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹, R⁸ и R⁹ или R⁷ и R⁸ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹, R⁸ и R⁹, R⁷ и R⁸ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R¹ и R⁵ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного (например, фенила) арила. В вариантах осуществления R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R¹ и R⁵ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного фенила.

[0149] В вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены с образованием R^8E-замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, R^8E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R^8E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^8E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены с образованием R^8E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R^8E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^8E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены с образованием R^8E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^8E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены с образованием R^8E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила. В вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R^8E-замещенного или незамещенного 5-6-членного арила (например, фенила). В вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, R^8E-замещенного или незамещенного фенила. В вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, фенила, замещенного по меньшей мере одним галогеном, метилом или этилом. В вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, фенила, замещенного по меньшей мере двумя галогенами, метильными или этильными группами. В вариантах осуществления R⁶ и R⁷ представляют собой водород. В вариантах осуществления соединение представляет собой (IE), где n8 является целым числом от 0 до 4. В вариантах осуществления R^8E представляет собой галоген или метил. В вариантах осуществления R^8E представляет собой галоген.

[0150] В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ соединены с образованием R^6E-замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, R^6E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R^6E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^6E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ соединены с образованием R^6E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R^6E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^6E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ соединены с образованием R^6E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^6E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ соединены с образованием R^6E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ соединены с образованием R^6E-замещенного или незамещенного 5-6-членного арила (например, фенила). В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ соединены с образованием R^6E-замещенного или незамещенного фенила. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, фенила, замещенного по меньшей мере олним галогеном, метилом или этилом. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, фенила, замещенного по меньшей мере двумя галогенами, метильными или этильными группами. В вариантах осуществления R⁷ и R⁸ представляют собой водород. В вариантах осуществления соединение представляет собой (IF), где n6 является целым числом от 0 до 4. В вариантах осуществления R^6E представляет собой галоген или метил. В вариантах осуществления R^6E представляет собой галоген.

[0151] В вариантах осуществления R⁷ и R⁸ соединены с образованием R^7E-замещенного или незамещенного (например, C₃-C₆) циклоалкила, R^7E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R^7E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^7E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁷ и R⁸ соединены с образованием R^7E-замещенного или незамещенного (например, 3-6-членного) гетероциклоалкила, R^7E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^7E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁷ и R⁸ соединены с образованием R^7E-замещенного или незамещенного (например, фенила) арила или R^7E-замещенного или незамещенного (например, 5-6-членного) гетероарила. В вариантах осуществления R⁷ и R⁸ соединены с образованием R^7E-замещенного или незамещенного 5-6-членного арила (например, фенила). В вариантах осуществления R⁷ и R⁸ соединены с образованием R^7E-замещенного или незамещенного фенила. В вариантах осуществления R⁷ и R⁸ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, фенила, замещенного по меньшей мере одним галогеном, метилом или этилом. В вариантах осуществления R⁷ и R⁸ соединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, фенила, замещенного по меньшей мере двумя галогенами, метильными или этильными группами. В вариантах осуществления R⁶ и R⁹ представляют собой водород. В вариантах осуществления соединение представляет собой (IG), где n7 является целым числом от 0 до 4. В вариантах осуществления R^7E представляет собой галоген или метил. В вариантах осуществления R7^E представляет собой галоген.

[0152] В вариантах осуществления R¹⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^10E-замещенный или незамещенный алкил, R^10E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^10E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^10E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^10E-замещенный или незамещенный арил или R^10E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^10E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^10E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^10E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^10E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^10E-замещенный или незамещенный фенил или R^10E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0153] В вариантах осуществления R¹⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^10E-замещенный или незамещенный алкил, R^10E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^10E-замещенный или незамещенный циклоалкил или R^10E-замещенный или незамещенный арил. В вариантах осуществления R¹⁰ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10,- C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^10E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^10E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^10E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, или R^10E-замещенный или незамещенный фенил.

[0154] R^10E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^10F-замещенный или незамещенный алкил, R^10F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^10F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^10F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^10F-замещенный или незамещенный арил или R^10F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^10E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^10F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^10F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^10F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^10F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^10F-замещенный или незамещенный фенил или R^10F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0155] В вариантах осуществления R¹¹ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^11.1₃, -CHX^11.1₂, -CH₂X^11.1, -CN, -SO_n11R^11A, -SO_v11NR^11BR^11C, -NHNR^11BR^11C, -ONR^11BR^11C, -NHC(O)NHNR^11BR^11C, -NHC(O)NR^11BR^11C, -N(O)_m11, -NR^11BR^11C, -C(O)R^11D, -C(O)OR^11D, -C(O)NR^11BR^11C, -OR^11A, -NR^11BSO₂R^11A, -NR^11BC(O)R^11D, -NR^11BC(O)OR^11D, -NR^11BOR^11D, -OCX^11.1₃, -OCHX^11.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^11E-замещенный или незамещенный алкил, R^11E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^11E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^11E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^11E-замещенный или незамещенный арил или R^11E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹¹ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^11.1₃, -CHX^11.1₂, -CH₂X^11.1, -CN, -SO_n11R^11A, -SO_v11NR^11BR^11C, -NHNR^11BR^11C, -ONR^11BR^11C, -NHC(O)NHNR^11BR^11C, -NHC(O)NR^11BR^11C, -N(O)_m11, -NR^11BR^11C, -C(O)R^11D, -C(O)OR^11D, -C(O)NR^11BR^11C, -OR^11A, -NR^11BSO₂R^11A, -NR^11BC(O)R^11D, -NR^11BC(O)OR^11D, -NR^11BOR^11D, -OCX^11.1₃, -OCHX^11.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^11E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^11E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^11E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^11E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^11E-замещенный или незамещенный фенил или R^11E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0156] В вариантах осуществления R¹¹ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^11.1₃, -CHX^11.1₂, -CH₂X^11.1, -CN, -SO_n11R^11A, -SO_v11NR^11BR^11C, -NHNR^11BR^11C, -ONR^11BR^11C, -NHC(O)NHNR^11BR^11C, -NHC(O)NR^11BR^11C, -N(O)_m11, -C(O)R^11D, -C(O)OR^11D, -C(O)NR^11BR^11C, -OR^11A, -NR^11BSO₂R^11A, -NR^11BC(O)R^11D, -NR^11BC(O)OR^11D, -NR^11BOR^11D, -OCX^11.1₃, -OCHX^11.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^11E-замещенный или незамещенный алкил, R^11E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^11E-замещенный или незамещенный циклоалкил или R^11E-замещенный или незамещенный арил. В вариантах осуществления R¹¹ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^11.1₃, -CHX^11.1₂, -CH₂X^11.1, -CN, -SO_n11R^11A, -SO_v11NR^11BR^11C, -NHNR^11BR^11C, -ONR^11BR^11C, -NHC(O)NHNR^11BR^11C, -NHC(O)NR^11BR^11C, -N(O)_m11,- C(O)R^11D, -C(O)OR^11D, -C(O)NR^11BR^11C, -OR^11A, -NR^11BSO₂R^11A, -NR^11BC(O)R^11D, -NR^11BC(O)OR^11D, -NR^11BOR^11D, -OCX^11.1₃, -OCHX^11.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^11E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^11E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^11E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или R^11E-замещенный или незамещенный фенил.

[0157] R^11E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^11F-замещенный или незамещенный алкил, R^11F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^11F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^11F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^11F-замещенный или незамещенный арил или R^11F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^11E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^11F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^11F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^11F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^11F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^11F-замещенный или незамещенный фенил или R^11F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0158] В вариантах осуществления R¹² независимо представляет собой водород, галоген, -CX^12.1₃, -CHX^12.1₂, -CH₂X^12.1, -CN, -SO_n12R^12A, -SO_v12NR^12BR^12C, -NHNR^12BR^12C, -ONR^12BR^12C, -NHC(O)NHNR^12BR^12C, -NHC(O)NR^12BR^12C, -N(O)_m12, -NR^12BR^12C, -C(O)R^12D, -C(O)OR^12D, -C(O)NR^12BR^12C, -OR^12A, -NR^12BSO₂R^12A, -NR^12BC(O)R^12D, -NR^12BC(O)OR^12D, -NR^12BOR^12D, -OCX^12.1₃, -OCHX^12.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^12E-замещенный или незамещенный алкил, R^12E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^12E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^12E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^12E-замещенный или незамещенный арил или R^12E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹² представляет собой независимо водород, галоген, -CX^12.1₃, -CHX^12.1₂, -CH₂X^12.1, -CN, -SO_n12R^12A, -SO_v12NR^12BR^12C, -NHNR^12BR^12C, -ONR^12BR^12C, -NHC(O)NHNR^12BR^12C, -NHC(O)NR^12BR^12C, -N(O)_m12, -NR^12BR^12C, -C(O)R^12D, -C(O)OR^12D, -C(O)NR^12BR^12C, -OR^12A, -NR^12BSO₂R^12A, -NR^12BC(O)R^12D, -NR^12BC(O)OR^12D, -NR^12BOR^12D, -OCX^12.1₃, -OCHX^12.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^12E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^12E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^12E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^12E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^12E-замещенный или незамещенный фенил или R^12E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0159] В вариантах осуществления R¹² независимо представляет собой водород, галоген, -CX^12.1₃, -CHX^12.1₂, -CH₂X^12.1, -CN, -SO_n12R^12A, -SO_v12NR^12BR^12C, -NHNR^12BR^12C, -ONR^12BR^12C, -NHC(O)NHNR^12BR^12C, -NHC(O)NR^12BR^12C, -N(O)_m12,- C(O)R^12D, -C(O)OR^12D, -C(O)NR^12BR^12C, -OR^12A, -NR^12BSO₂R^12A, -NR^12BC(O)R^12D, -NR^12BC(O)OR^12D, -NR^12BOR^12D, -OCX^12.1₃, -OCHX^12.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^12E-замещенный или незамещенный алкил, R^12E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^12E-замещенный или незамещенный циклоалкил или R^12E-замещенный или незамещенный арил. В вариантах осуществления R¹² независимо представляет собой водород, галоген, -CX^12.1₃, -CHX^12.1₂, -CH₂X^12.1, -CN, -SO_n12R^12A, -SO_v12NR^12BR^12C, -NHNR^12BR^12C, -ONR^12BR^12C, -NHC(O)NHNR^12BR^12C, -NHC(O)NR^12BR^12C, -N(O)_m12,- C(O)R^12D, -C(O)OR^12D, -C(O)NR^12BR^12C, -OR^12A, -NR^12BSO₂R^12A, -NR^12BC(O)R^12D, -NR^12BC(O)OR^12D, -NR^12BOR^12D, -OCX^12.1₃, -OCHX^12.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^12E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^12E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^12E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или R^12E-замещенный или незамещенный фенил.

[0160] R^12E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^12F-замещенный или незамещенный алкил, R^12F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^12F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^12F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^12F-замещенный или незамещенный арил или R^12F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^12E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^12F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^12F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^12F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^12F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^12F-замещенный или незамещенный фенил или R^12F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0161] В вариантах осуществления R¹³ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^13.1₃, -CHX^13.1₂, -CH₂X^13.1, -CN, -SO_n13R^13A, -SO_v13NR^13BR^13C, -NHNR^13BR^13C, -ONR^13BR^13C, -NHC(O)NHNR^13BR^13C, -NHC(O)NR^13BR^13C, -N(O)_m13, -NR^13BR^13C, -C(O)R^13D, -C(O)OR^13D, -C(O)NR^13BR^13C, -OR^13A, -NR^13BSO₂R^13A, -NR^13BC(O)R^13D, -NR^13BC(O)OR^13D, -NR^13BOR^13D, -OCX^13.1₃, -OCHX^13.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^13E-замещенный или незамещенный алкил, R^13E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^13E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^13E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^13E-замещенный или незамещенный арил или R^13E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹³ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^13.1₃, -CHX^13.1₂, -CH₂X^13.1, -CN, -SO_n13R^13A, -SO_v13NR^13BR^13C, -NHNR^13BR^13C, -ONR^13BR^13C, -NHC(O)NHNR^13BR^13C, -NHC(O)NR^13BR^13C, -N(O)_m13, -NR^13BR^13C, -C(O)R^13D, -C(O)OR^13D, -C(O)NR^13BR^13C, -OR^13A, -NR^13BSO₂R^13A, -NR^13BC(O)R^13D, -NR^13BC(O)OR^13D, -NR^13BOR^13D, -OCX^13.1₃, -OCHX^13.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^13E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^13E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^13E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^13E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^13E-замещенный или незамещенный фенил или R^13E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0162] В вариантах осуществления R¹³ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^13.1₃, -CHX^13.1₂, -CH₂X^13.1, -CN, -SO_n13R^13A, -SO_v13NR^13BR^13C, -NHNR^13BR^13C, -ONR^13BR^13C, -NHC(O)NHNR^13BR^13C, -NHC(O)NR^13BR^13C, -N(O)_m13, -C(O)R^13D, -C(O)OR^13D, -C(O)NR^13BR^13C, -OR^13A, -NR^13BSO₂R^13A, -NR^13BC(O)R^13D, -NR^13BC(O)OR^13D, -NR^13BOR^13D, -OCX^13.1₃, -OCHX^13.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^13E-замещенный или незамещенный алкил, R^13E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^13E-замещенный или незамещенный циклоалкил или R^13E-замещенный или незамещенный арил. В вариантах осуществления R¹³ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^13.1₃, -CHX^13.1₂, -CH₂X^13.1, -CN, -SO_n13R^13A, -SO_v13NR^13BR^13C, -NHNR^13BR^13C, -ONR^13BR^13C, -NHC(O)NHNR^13BR^13C, -NHC(O)NR^13BR^13C, -N(O)_m13,- C(O)R^13D, -C(O)OR^13D, -C(O)NR^13BR^13C, -OR^13A, -NR^13BSO₂R^13A, -NR^13BC(O)R^13D, -NR^13BC(O)OR^13D, -NR^13BOR^13D, -OCX^13.1₃, -OCHX^13.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^13E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^13E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^13E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или R^13E-замещенный или незамещенный фенил.

[0163] R^13E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^13F-замещенный или незамещенный алкил, R^13F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^13F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^13F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^13F-замещенный или незамещенный арил или R^13F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^13E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^13F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^13F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^13F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^13F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^13F-замещенный или незамещенный фенил или R^13F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0164] В вариантах осуществления R¹⁴ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^14.1₃, -CHX^14.1₂, -CH₂X^14.1, -CN, -SO_n14R^14A, -SO_v14NR^14BR^14C, -NHNR^14BR^14C, -ONR^14BR^14C, -NHC(O)NHNR^14BR^14C, -NHC(O)NR^14BR^14C, -N(O)_m14, -NR^14BR^14C, -C(O)R^14D, -C(O)OR^14D, -C(O)NR^14BR^14C, -OR^14A, -NR^14BSO₂R^14A, -NR^14BC(O)R^14D, -NR^14BC(O)OR^14D, -NR^14BOR^14D, -OCX^14.1₃, -OCHX^14.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^14E-замещенный или незамещенный алкил, R^14E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^14E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^14E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^14E-замещенный или незамещенный арил или R^14E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹⁴ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^14.1₃, -CHX^14.1₂, -CH₂X^14.1, -CN, -SO_n14R^14A, -SO_v14NR^14BR^14C, -NHNR^14BR^14C, -ONR^14BR^14C, -NHC(O)NHNR^14BR^14C, -NHC(O)NR^14BR^14C, -N(O)_m14, -NR^14BR^14C, -C(O)R^14D, -C(O)OR^14D, -C(O)NR^14BR^14C, -OR^14A, -NR^14BSO₂R^14A, -NR^14BC(O)R^14D, -NR^14BC(O)OR^14D, -NR^14BOR^14D, -OCX^14.1₃, -OCHX^14.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^14E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^14E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^14E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^14E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^14E-замещенный или незамещенный фенил или R^14E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0165] В вариантах осуществления R¹⁴ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^14.1₃, -CHX^14.1₂, -CH₂X^14.1, -CN, -SO_n14R^14A, -SO_v14NR^14BR^14C, -NHNR^14BR^14C, -ONR^14BR^14C, -NHC(O)NHNR^14BR^14C, -NHC(O)NR^14BR^14C, -N(O)_m14,- C(O)R^14D, -C(O)OR^14D, -C(O)NR^14BR^14C, -OR^14A, -NR^14BSO₂R^14A, -NR^14BC(O)R^14D, -NR^14BC(O)OR^14D, -NR^14BOR^14D, -OCX^14.1₃, -OCHX^14.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^14E-замещенный или незамещенный алкил, R^14E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^14E-замещенный или незамещенный циклоалкил или R^14E-замещенный или незамещенный арил. В вариантах осуществления R¹⁴ независимо представляет собой водород, галоген, -CX^14.1₃, -CHX^14.1₂, -CH₂X^14.1, -CN, -SO_n14R^14A, -SO_v14NR^14BR^14C, -NHNR^14BR^14C, -ONR^14BR^14C, -NHC(O)NHNR^14BR^14C, -NHC(O)NR^14BR^14C, -N(O)_m14,- C(O)R^14D, -C(O)OR^14D, -C(O)NR^14BR^14C, -OR^14A, -NR^14BSO₂R^14A, -NR^14BC(O)R^14D, -NR^14BC(O)OR^14D, -NR^14BOR^14D, -OCX^14.1₃, -OCHX^14.1₂ (например, водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂), R^14E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^14E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^14E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или R^14E-замещенный или незамещенный фенил.

[0166] R^14E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^14F-замещенный или незамещенный алкил, R^14F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^14F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^14F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^14F-замещенный или незамещенный арил или R^14F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^14E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^14F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^14F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^14F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^14F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^14F-замещенный или незамещенный фенил или R^14F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0167] В вариантах осуществления R¹⁵ независимо представляет собой водород, R^15E-замещенный или незамещенный алкил, R^15E-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^15E-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^15E-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^15E-замещенный или незамещенный арил или R^15E-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R¹⁵ независимо представляет собой водород, R^15E-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^15E-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^15E-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^15E-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^15E-замещенный или незамещенный фенил или R^15E-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0168] R^15E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -HOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^15F-замещенный или незамещенный алкил, R^15F-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^15F-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^15F-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^15F-замещенный или незамещенный арил или R^15F-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^15E независимо представляет собой оксо, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^15F-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^15F-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^15F-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^15F-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^15F-замещенный или незамещенный фенил или R^15F-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0169] В вариантах осуществления R^1A независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1AF-замещенный или незамещенный алкил, R^1AF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^1AF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^1AF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^1AF-замещенный или незамещенный арил или R^1AF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^1A независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1AF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^1AF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^1AF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^1AF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^1AF-замещенный или незамещенный фенил или R^1AF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0170] В вариантах осуществления R^1B независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1BF-замещенный или незамещенный алкил, R^1BF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^1BF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^1BF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^1BF-замещенный или незамещенный арил или R^1BF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^1B независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1BF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^1BF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^1BF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^1BF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^1BF-замещенный или незамещенный фенил или R^1BF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0171] В вариантах осуществления R^1C независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1CF-замещенный или незамещенный алкил, R^1CF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^1CF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^1CF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^1CF-замещенный или незамещенный арил или R^1CF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^1C независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1CF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^1CF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^1CF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^1CF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^1CF-замещенный или незамещенный фенил или R^1CF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R^1B и R^1C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^1CF-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R^1CF-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.

[0172] В вариантах осуществления R^1D независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1DF-замещенный или незамещенный алкил, R^1DF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^1DF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^1DF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^1DF-замещенный или незамещенный арил или R^1DF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^1D независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^1DF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^1DF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^1DF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^1DF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^1DF-замещенный или незамещенный фенил или R^1DF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0173] В вариантах осуществления R^2A независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2AF-замещенный или незамещенный алкил, R^2AF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^2AF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^2AF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^2AF-замещенный или незамещенный арил или R^2AF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^2A независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2AF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^2AF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^2AF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^2AF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^2AF-замещенный или незамещенный фенил или R^2AF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0174] В вариантах осуществления R^2B независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2BF-замещенный или незамещенный алкил, R^2BF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^2BF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^2BF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^2BF-замещенный или незамещенный арил или R^2BF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^2B независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2BF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^2BF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^2BF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^2BF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^2BF-замещенный или незамещенный фенил или R^2BF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0175] В вариантах осуществления R^2C независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2CF-замещенный или незамещенный алкил, R^2CF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^2CF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^2CF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^2CF-замещенный или незамещенный арил или R^2CF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^2C независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2CF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^2CF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^2CF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^2CF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^2CF-замещенный или незамещенный фенил или R^2CF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R^2B и R^2C связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^2CF-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R^2CF-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.

[0176] В вариантах осуществления R^2D независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2DF-замещенный или незамещенный алкил, R^2DF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^2DF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^2DF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^2DF-замещенный или незамещенный арил или R^2DF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^2D независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^2DF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^2DF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^2DF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^2DF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^2DF-замещенный или незамещенный фенил или R^2DF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0177] В вариантах осуществления R^3A независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3AF-замещенный или незамещенный алкил, R^3AF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^3AF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^3AF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^3AF-замещенный или незамещенный арил или R^3AF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^3A независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3AF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^3AF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^3AF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^3AF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^3AF-замещенный или незамещенный фенил или R^3AF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0178] В вариантах осуществления R^3B независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3BF-замещенный или незамещенный алкил, R^3BF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^3BF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^3BF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^3BF-замещенный или незамещенный арил или R^3BF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^3B независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3BF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^3BF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^3BF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^3BF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^3BF-замещенный или незамещенный фенил или R^3BF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.

[0179] В вариантах осуществления R^3C независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3CF-замещенный или незамещенный алкил, R^3CF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^3CF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^3CF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^3CF-замещенный или незамещенный арил или R^3CF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^3C независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3CF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^3CF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^3CF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^3CF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^3CF-замещенный или незамещенный фенил или R^3CF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. R^3B и R^3C связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^3CF-замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклоалкила или R^3CF-замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.

[0180] В вариантах осуществления R^3D независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3DF-замещенный или незамещенный алкил, R^3DF-замещенный или незамещенный гетероалкил, R^3DF-замещенный или незамещенный циклоалкил, R^3DF-замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, R^3DF-замещенный или незамещенный арил или R^3DF-замещенный или незамещенный гетероарил. В вариантах осуществления R^3D независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, R^3DF-замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, R^3DF-замещенный или незамещенный 2-6-членный гетероалкил, R^3DF-замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, R^3DF-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, R^3DF-замещенный или незамещенный фенил или R^3DF-замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил.