N-сульфонилированные пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамиды и способ их применения

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на выдачу патента США № 62/239647, поданной 9 октября 2015 г., и предварительной заявки на выдачу патента США № 62/309794, поданной 17 марта 2016 г., обе из которых включены в данный документ с помощью ссылки во всех отношениях.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), пригодными при лечении заболеваний и состояний, опосредованных и модулируемых CFTR. Дополнительно настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и способам их получения.

Описание известного уровня техники

[0003] АТР-связывающие кассетные ("ABC") транспортеры представляют собой семейство гомологичных мембранных белков-транспортеров, регулирующих транспорт широкого спектра фармакологических средств (например, лекарственных средств, ксенобиотиков, анионов и пр.), которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (ATP) для своих определенных видов активности. Некоторые из этих транспортеров, как было обнаружено, защищают злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических средств, выступая в качестве белков множественной лекарственной устойчивости (подобно гликопротеину MDR1-P или белку множественной лекарственной устойчивости MRP 1). На данный момент идентифицированы 48 транспортеров ABC, сгруппированных в 7 семейств на основании идентичности их последовательностей и функции.

[0004] Транспортеры ABC обеспечивают защиту от вредоносных соединений из окружающей среды путем регуляции различных важных физиологических ролей в организме и, таким образом, представляют важные потенциальные цели для лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с нарушениями в отношении транспортеров, транспортом лекарственных средств за пределы клетки, и других заболеваний, при которых может быть благоприятной модуляция активности транспортера ABC.

[0005] Опосредованный cAMP/ATP анионный канал, CFTR, является членом семейства транспортеров ABC, обычно связанных с заболеваниями, который экспрессируется во множестве типов клеток, в том числе в абсорбирующих и секреторных клетках эпителия, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. Активность CFTR в клетках эпителия является крайне важной для поддержания транспорта электролитов во всем организме, в том числе в легочной и кишечной тканях (Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).

[0006] Ген, кодирующий CFTR, идентифицировали и секвенировали (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). CFTR содержит приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, имеющий в составе тандемный повтор трансмембранных доменов, причем каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Пара трансмембранных доменов связана большим полярным регуляторным (R)-доменом со множеством сайтов фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточный транспорт.

[0007] Муковисцидоз (CF) вызывается нарушением в этом гене, что индуцирует мутации в CFTR. Муковисцидоз является наиболее распространенным генетическим заболеванием со смертельным исходом у человека и поражает ~0,04% индивидуумов с белой кожей (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041), например, в Соединенных Штатах поражен приблизительно один ребенок из 2500 детей, и у вплоть до 10 миллионов людей присутствует уникальная копия дефектного гена без видимых неблагоприятных последствий; кроме того, субъекты, носящие уникальную копию гена, имеют повышенную устойчивость к холере и к обезвоживанию из-за диареи. Этот эффект можно объяснить относительно высокой частотой встречаемости CF-гена в популяции.

[0008] Напротив, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с CF гена страдают от истощающего и смертельного действия CF, в том числе от хронических легочных инфекций.

[0009] У пациентов с муковисцидозом мутации CFTR эндогенного дыхательного эпителия приводят к тому, что он не обеспечивает проницаемость для хлоридов и бикарбонатов в эпителиальные клетки легких и других тканей, что, таким образом, приводит к снижению апикальной секреции анионов и нарушениям ионного и флюидного транспорта. Такое сокращение анионного транспорта приводит к увеличенному накоплению слизи и патогенных агентов в легких, вызывая микробные инфекции, которые в конечном итоге приводят к смерти пациентов с CF.

[0010] Помимо респираторного заболевания пациенты с CF также страдают от проблем с желудочно-кишечным трактом и недостаточности поджелудочной железы, что при отсутствии лечения приводит к смерти. Кроме того, субъекты-женщины с муковисцидозом страдают от пониженной фертильности, тогда как мужчины с муковисцидозом - бесплодны.

[0011] При анализе последовательностей гена CFTR хромосом при CF был идентифицирован ряд вызывающих заболевание мутаций (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). ΔF508-CFTR, наиболее часто встречающаяся мутация при CF (присутствует по меньшей мере в 1 аллели у ~90% пациентов с CF) и проявляющаяся в примерно 70% случаев муковисцидоза, предусматривает одну делецию аминокислоты - фенилаланина 508. Эта делеция препятствует правильному сворачиванию образующегося белка, при этом белок, в свою очередь, не может выходить из эндоплазматического ретикулума (ER) и перемещаться в плазматическую мембрану, поэтому быстро разрушается. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Помимо ухудшенного транспорта, мутация приводит к нарушенному воротному механизму ионных каналов. Конечно, даже если ΔF508-CFTR может достичь цитоплазматической мембраны при низкотемпературном (27°C) высвобождении, где он может работать как активируемый cAMP хлоридный канал, его активность значительно снижается по сравнению с WT-CFTR (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (ΔF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl- Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).

[0012] Также были идентифицированы другие мутации с меньшей частотой возникновения, которые изменяют регуляцию каналов или проводимость каналов. В случае мутантов регуляции каналов мутировавший белок должным образом транспортируется и локализуется в плазматической мембране, но при этом либо не может активироваться, либо не может функционировать в качестве хлоридного канала (например, в результате миссенс-мутаций, находящихся в нуклеотидсвязывающих доменах); примеры таких мутаций представляют собой G551D, G178R и G1349D. Белок CFTR, имеющий мутации, воздействующие на проводимость хлоридов, надлежащим образом переносится в клеточную мембрану, но при этом генерирует уменьшенный поток хлоридов (например, в результате миссенс-мутаций, находящихся в трансмембранном домене); примеры таких мутаций представляют собой R117H и R334W.

[0013] Помимо муковисцидоза, модуляция активности CFTR может быть благоприятной при других заболеваниях, не вызываемых непосредственно мутациями в CFTR, таких как, например, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз и синдром Шегрена.

[0014] COPD характеризуется прогрессирующим и необратимым снижением поступления воздуха, что происходит в результате повышенной секреции слизи, бронхиолита и эмфиземы. Возможное лечение повышенной секреции слизи и ослабленного мукоцилиарного клиренса, который часто встречается при COPD, может состоять в применении активаторов мутантного CFTR или CFTR дикого типа. В частности, увеличение секреции анионов через CFTR может облегчать флюидный транспорт в жидкость поверхности дыхательных путей для увлажнения слизи и оптимизации вязкости перицилиарной жидкости. Полученный повышенный мукоцилиарный клиренс будет способствовать ослаблению симптомов, связанных с COPD.

[0015] Заболевание сухости глаз характеризуется уменьшением слезоотделения и аномальными профилями липидов, белков и муцинов слезной пленки. Заболевание сухости глаз может быть вызвано множеством факторов, некоторые из которых включают возраст, артрит, лазерную хирургию глаз, химические/термические ожоги, лекарственные препараты, виды аллергии и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов посредством CFTR может повышать флюидный транспорт из эпителиальных клеток роговицы и секреторных желез, окружающих глаз, и в конечном счете улучшать увлажнение роговицы, таким образом способствуя ослаблению связанных с заболеванием сухости глаз симптомов. Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система поражает влагопродуцирующие железы во всем организме, включая глаза, рот, кожу, легочную ткань, печень, влагалище и кишечник. Последующие симптомы включают сухость глаз, полости рта и влагалища, а также заболевание легких. Синдром Шегрена также связан с ревматоидным артритом, системной волчанкой, склеродермией и полимиозитом/дерматомиозитом. Причина заболевания, как считается, заключается в нарушенном транспорте белков, варианты лечения которого ограничены. Следовательно, модуляция активности CFTR может способствовать увлажнению различных органов и способствовать ослаблению связанных симптомов.

[0016] Помимо CF, нарушенный транспорт белков, индуцируемый ΔF508-CFTR, как было показано, является причиной широкого ряда других заболеваний, в частности заболеваний, где нарушенное функционирование эндоплазматического ретикулума (ER) может или препятствовать выходу белка CFTR из клетки и/или вызывать разрушение неправильно свернутого белка (Morello, J.-P., Bouvier, M., Petäjä-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).

[0017] Ряд генетических заболеваний связан с нарушенным процессингом в ER, что эквивалентно дефекту, наблюдаемому в CFTR при CF, такому как гликаноз CDG 1 типа, наследственная эмфизема (α-l-антитрипсин (вариант PiZ)), врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез (проколлаген I, II или IV типа), наследственная гипофибриногенемия (фибриноген), недостаточность ACT (α-l-антихимотрипсин), несахарный диабет (DI), нейрогипофизарный DI (N2-рецептор гормона вазопрессина), нефрогенный DI (аквапорин II), синдром Шарко-Мари-Тута (периферический миелиновый белок 22), болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (APP и пресенилины), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярная атаксия I типа, спинально-бульбарная мышечная атрофия, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и миотоническая дистрофия, а также виды губчатой энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельда-Якоба (дефект процессинга прионного белка), болезнь Фабри (лизосомальная α-галактозидаза A), синдром Штраусслера-Шейнкера, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз и синдром Шегрена.

[0018] Помимо усиления активности CFTR, снижение секреции анионов модуляторами CFTR может быть благоприятным для лечения тех видов секреторной диареи, при которых транспорт воды в эпителии сильно повышается в результате активации транспорта хлоридов повышающим секрецию средством. Механизм предусматривает повышение уровня cAMP и стимуляцию CFTR.

[0019] Вне зависимости от причины чрезмерный транспорт хлоридов наблюдается при всех видах диареи и приводит к обезвоживанию, ацидозу, ослабленному росту и смерти. Острые и хронические виды диареи остаются серьезной медицинской проблемой по всему миру и являются важным фактором при нарушении питания, приводя к смерти среди детей младше пяти лет (5000000 смертей/год). Кроме того, для пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника (IBD) и/или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) диарея является опасным состоянием.

[0020] Следовательно, существует необходимость в новых соединениях, способных модулировать CFTR. В частности, в настоящем изобретении раскрываются соединения, которые могут выступать в качестве модуляторов CFTR для лечения муковисцидоза. В настоящем изобретении также предусматриваются способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения муковисцидоза путем введения соединений по настоящему изобретению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0021] В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I),

(I),

или их фармацевтически приемлемые соли, где

R1 представляет собой G1A, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен одним G1A;

G1A в каждом случае независимо представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 4-7-членный моноциклический гетероцикл, 5-11-членный конденсированный бициклический гетероцикл или моноциклический C3-C6циклоалкил; причем каждый G1A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R1a и G1B;

G1B в каждом случае независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1b-группами;

R2 представляет собой водород, C2-C4алкенил, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) или G2A;

R2xa в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G2B;

R2xb представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил;

каждый из G2A и G2B независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический C3-C6циклоалкил; причем каждый из G2A и G2B необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R2a-группами;

R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6алкиленил)-G3D, -OR3a или -N(R3a)(R3b);

R3a в каждом случае независимо представляет собой G3D, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G3D, -OR3xa и -N(R3xb)2;

каждый из R3xa и R3xb в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6галогеналкил, C1-C6алкил или G3D;

R3b представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

L1 представляет собой связь, C1-C6алкиленил, (C1-C6алкиленил)r-L2-(C1-C6алкиленил)s или O-(C1-C6алкиленил)-C(O), причем левый конец фрагмента L1 присоединен к G3B;

L2 представляет собой O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) или C(O)N(Rx); причем каждый Rx независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

L3 представляет собой связь или C1-C6алкиленил;

r равняется 0 или 1;

s равняется 0 или 1;

каждый из G3A, G3B и G3C независимо представляет собой C3-C11циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл; причем каждый из G3A, G3B и G3C необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами;

G3D в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C8циклоалкил, 4-7-членный моноциклический гетероцикл, 5-11-членный конденсированный бициклический гетероцикл или 5-11-членный спирогетероцикл; причем каждый G3D необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Re и G3E;

G3E в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C8циклоалкил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем каждый G3E необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами;

R4 представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил;

R5 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -N(R5ax)(R5bx), -OR5dx или G5A; причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx и -C(O)N(R5ax)(R5bx);

каждый из R5ax и R5bx в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR5ex, -(C1-C6алкиленил)-OR5ex, G5A или -(C1-C6алкиленил)-G5A;

R5cx в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, G5A или -(C1-C6алкиленил)-G5A;

R5dx представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

R5ex представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

G5A в каждом случае независимо представляет собой C3-C11циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл; причем каждый G5A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5a-группами;

R5a в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-G5B, -(C1-C6алкиленил)-ORb, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rc, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-SRb, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rb, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rb, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORb, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2;

каждый из Rb и Rd в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, алкоксиалкил, G5B или -(C1-C6алкиленил)-G5B;

Rc в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, алкоксиалкил, G5B или -(C1-C6алкиленил)-G5B;

G5B в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем каждый G5B необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5b-группами;

Re в каждом случае независимо представляет собой C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -CN, -N3, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh или -N(Rh)S(O)2NRfRh; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh и -N(Rh)S(O)2NRfRh;

Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2;

Rg в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2;

Rh в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или -(C1-C6алкиленил)-ORm;

каждый из R1a, R1b, R2a и R5b в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, -CN, -NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(бензил), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(алкоксиалкил), -N(алкоксиалкил)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2;

Rm в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

Rn в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

R6 представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил; или

R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I); и

Rz представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил.

[0022] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтический носитель. Такие композиции можно вводить в соответствии со способом по настоящему изобретению, обычно как часть схемы лечения для лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с активностью регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе. В конкретном аспекте фармацевтические композиции могут также содержать дополнительные терапевтически активные ингредиенты, подходящие для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. В более конкретном аспекте дополнительный терапевтически активный ингредиент представляет собой средство для лечения муковисцидоза.

[0023] Кроме того, соединения по настоящему изобретению, пригодные в фармацевтических композициях и способах лечения, раскрытых в данном документе, являются фармацевтически приемлемыми в том виде, в каком они получены и применяются.

[0024] Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с активностью регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе у млекопитающих. Более конкретно, способ пригоден для лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с муковисцидозом, синдромом Шегрена, недостаточностью поджелудочной железы, хроническим обструктивным заболеванием легких или хронической непроходимостью дыхательных путей. Следовательно, соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны в качестве лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, модулируемого регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе.

[0025] Соединения, композиции, содержащие такие соединения, способы получения соединений и способы лечения или предупреждения состояний и нарушений путем введения соединений также описаны в данном документе.

[0026] В конкретном аспекте предусматриваются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении муковисцидоза. В конкретном аспекте предусматриваются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении муковисцидоза, вызванного мутациями I, II, III, IV, V и/или VI классов.

[0027] В настоящем изобретении также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и подходящий фармацевтический носитель для применения в медицине. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении муковисцидоза.

[0028] Эти и другие цели настоящего изобретения описаны в следующих разделах. Эти цели не должны рассматриваться как сужающие объем настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0029] В данном документе описаны соединения формулы (I),

(I),

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в разделе "Краткое описание изобретения" и ниже в разделе "Подробное описание". Кроме того, также описаны композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения состояний и нарушений с применением таких соединений и композиций.

[0030] Соединения, включенные в данный документ, могут содержать одну или несколько переменных, которые встречаются больше одного раза в любом заместителе или в формулах в данном документе. Определение переменной в каждом случае не зависит от ее определения в другом случае. Кроме того, комбинации заместителей допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые можно выделить из реакционной смеси.

Определения

[0031] Следует отметить, что используемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включает ссылки на множественное число, если в контексте явно не указывается иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает одно соединение, а также одно или несколько одинаковых или различных соединений, ссылка на "фармацевтически приемлемый носитель" означает один фармацевтически приемлемый носитель, а также один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и так далее.

[0032] Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, приведенные ниже термины имеют указанное значение.

[0033] Термин "алкенил", используемый в данном документе, означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "C2-C6алкенил" означает алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры C2-C6алкенила включают бута-1,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.

[0034] Термин "алкокси", используемый в данном документе, означает C1-C6алкильную группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному фрагменту молекулы посредством атома кислорода. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

[0035] Термин "алкоксиалкил", используемый в данном документе, означает алкоксигруппу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному фрагменту молекулы посредством C1-C6алкильной группы, определенной в данном документе. Неограничивающие примеры алкоксиалкила включают трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

[0036] Термин "алкил", используемый в данном документе, означает радикал, представляющий собой насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. В некоторых случаях количество атомов углерода в алкильном фрагменте указывают индексом "Cx-Cy", где x представляет собой минимальное, а y представляет собой максимальное количество атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "C1-C6алкил" означает алкильный заместитель, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а "C1-C3алкил" означает алкильный заместитель, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1-этилпропил и 1,2,2-триметилпропил. Термины "алкил", "C1-C6алкил", "C1-C4алкил" и "C1-C3алкил", используемые в данном документе, относятся к незамещенным, если не указано иное.

[0037] Термин "алкилен" или "алкиленил" означает двухвалентный радикал, полученный из прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, например, из 1-10 атомов углерода, или из 1-6 атомов углерода (C1-C6алкиленил), или из 1-4 атомов углерода, или из 1-3 атомов углерода (C1-C3алкиленил), или из 2-6 атомов углерода (C2-C6алкиленил). Примеры C1-C6алкиленила включают без ограничения -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.

[0038] Термин "C2-C6алкинил", используемый в данном документе, означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры C2-C6алкинила включают без ограничения ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

[0039] Термин "C3-C11циклоалкил", используемый в данном документе, означает радикал, представляющий собой углеводородное кольцо, содержащий 3-11 атомов углерода, ни одного гетероатома и ни одной двойной связи. C3-C11циклоалкильная группа может быть с одним кольцом (моноциклическая) или иметь два или более колец (бициклическая или полициклическая). Моноциклические циклоалкильные группы обычно содержат 3-8 атомов углерода в кольце (моноциклический C3-C8циклоалкил) и даже более типично 3-6 атомов углерода в кольце (моноциклический C3-C6циклоалкил). Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкильные группы содержат два или более колец, а бициклические циклоалкилы содержат два кольца. В конкретных вариантах осуществления полициклические циклоалкильные группы содержат 2 или 3 кольца. Кольца в полициклических и бициклических циклоалкильных группах могут быть в мостиковой, конденсированной или спиро-ориентации или в их комбинациях. В спироциклическом циклоалкиле один атом является общим для двух разных колец. Примером спироциклического циклоалкила является спиро[4.5]декан. В мостиковом циклоалкиле кольца делят по меньшей мере два несмежных атома. Примеры мостиковых циклоалкилов включают без ограничения бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил и бицикло[4.2.1]нонил, трицикло[3.3.1.03,7]нонил (октагидро-2,5-метанопенталенил или норадамантил), трицикло[3.3.1.13,7]децил (адамантил) и трицикло[4.3.1.13,8]ундецил (гомоадамантил). В циклоалкиле с конденсированными кольцами кольца делят одну общую связь. Примеры циклоалкила с конденсированными кольцами включают без ограничения декалин (декагидронафтил) и бицикло[2.2.0]октил.

[0040] Термин "моноциклический C4-C7циклоалкенил", используемый в данном документе, означает циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептил.

[0041] Термин "галогено" или "галоген", используемый в данном документе, означает Cl, Br, I и F.

[0042] Термин "галогеналкил", используемый в данном документе, означает алкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода заменены галогеном. Термин "C1­C6галогеналкил" означает C1-C6алкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода заменены галогеном. Термин "C1-C3галогеналкил" означает C1-C3алкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре или пять атомов водорода заменены галогеном. Типичные примеры галогеналкила включают без ограничения хлорметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил, трифторбутил и трифторпропил. Термины "галогеналкил", "C1-C6галогеналкил" и "C1-C3галогеналкил", используемые в данном документе, относятся к незамещенным, если не указано иное.

[0043] Термин "4-11-членный гетероцикл", используемый в данном документе, означает углеводородный радикал в виде кольца из 4-11 атомов углерода в кольце, где по меньшей мере один атом углерода заменен на гетероатом(ы), независимо выбранный(выбранные) из группы, состоящей из O, N и S. 4-11-членное гетероциклическое кольцо может представлять собой одно кольцо (моноциклическое) или иметь два или более колец (бициклическое или полициклическое). В конкретных вариантах осуществления моноциклический гетероцикл представляет собой четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное углеводородное кольцо, где по меньшей мере один атом углерода в кольце заменен на гетероатом(ы), независимо выбранный(выбранные) из группы, состоящей из O, N и S. В конкретных вариантах осуществления моноциклический гетероцикл представляет собой 4-7-членное углеводородное кольцо, где по меньшей мере один атом углерода в кольце заменен на гетероатом(ы). Четырехчленный моноциклический гетероцикл не содержит или содержит одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленный моноциклический гетероцикл не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры пятичленных моноциклических гетероциклов включают такие, которые содержат в кольце: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 O и 1 N; или 1 O и 2 N. Неограничивающие примеры 5-членных моноциклических гетероциклических групп включают 1,3-диоксоланил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, имидазолидинил, оксазолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, тиазолинил и тиазолидинил. Шестичленный моноциклический гетероцикл не содержит двойной связи, содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры шестичленных моноциклических гетероциклов включают такие, которые содержат в кольце: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O и 1 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 S и 1 O; 1 S и 2 O; 1 O и 1 N; и 1 O и 2 N. Примеры шестичленных моноциклических гетероциклов включают 1,6-дигидропиридазинил, дигидропиранил, 1,3-диоксанил, 1,4-дитианил, гексагидропиримидин, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тиоксанил и тритианил. Семи- и восьмичленные моноциклические гетероциклы не содержат двойной связи, содержат одну, две или три двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры моноциклических гетероциклов включают без ограничения азетидинил, азепанил, азиридинил, 1,4-диазепанил, дигидропиранил, 1,6-дигидропиридазинил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазепанил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тиопиранил и тритианил. Полициклические гетероциклические группы содержат два или более колец, а бициклические гетероциклы содержат два кольца. В конкретных вариантах осуществления полициклические гетероциклические группы содержат 2 или 3 кольца. Кольца в полициклических и бициклических гетероциклических группах могут быть в мостиковой, конденсированной или спиро-ориентации или в их комбинациях. В спироциклическом гетероцикле один атом является общим для двух разных колец. Неограничивающие примеры спироциклического гетероцикла включают 2-азаспиро[3.3]гептил, 5-азаспиро[2.4]гептил, 5-азаспиро[2.5]октил, 2-азаспиро[3.5]нонил, 2-азаспиро[3.4]октил, 3-азаспиро[5.5]ундецил, 5-азаспиро[3.4]октил, 2-оксаспиро[3.3]гептил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октил, 6-азаспиро[3.4]октил, 7-азаспиро[3.5]нонил, 8-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонил, 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]децил, 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундецил, 3,9-диазаспиро[5.5]ундецил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 6-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 8-окса-1-азаспиро[4.5]децил, 8-окса-2-азаспиро[4.5]децил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]децил. В гетероцикле с конденсированными кольцами кольца делят одну общую связь. Примерами конденсированных бициклических гетероциклов являются 4-6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим C3-C6циклоалкилом, или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим C4-C7циклоалкенилом, или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, конденсированный с 4-7-членным моноциклическим гетероциклом. Примеры конденсированных бициклических гетероциклов включают без ограничения 1,3-бензодиоксолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, бензопиранил, бензотиопиранил, индолинил, декагидропирроло[3,4-b]азепинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил, 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1(5H)-ил, гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил, гексагидроциклопента[c]пиррол-3a(1H)-ил, гексагидро-1H-оксазоло[3,4-a]пиразинил, октагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазинил, октагидроимидазо[1,5-a]пиразинил, октагидропирроло[1,2-a]пиразинил, октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридинил и октагидропирроло[3,4-c]пирролил. В мостиковом гетероцикле кольца делят по меньшей мере два несмежных атома. Примеры таких мостиковых гетероциклов включают без ограничения азабицикло[2.2.1]гептил (включая 2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил), 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, октагидро-2,5-эпоксипентален, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октил, гексагидро-1H-1,4-метаноциклопента[c]фуран, аза-адамантан (1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан) и окса-адамантан (2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]декан). Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены (например, 1,1-диоксидотетрагидротиенил, 1,1-диоксидо-1,2-тиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил), и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы.

[0044] Термин "5-11-членный гетероарил", используемый в данном документе, означает моноциклический гетероарил и бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой пяти- или шестичленное кольцо. Пятичленное кольцо содержит две двойные связи. Пятичленное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из O или S; или один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или один атом серы. Шестичленное кольцо содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. Примеры 5-6-членного моноциклического гетероарила включают без ограничения фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим C3-C6циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим C4-C7циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с 4-7-членным моноциклическим гетероциклом. Типичные примеры бициклических гетероарильных групп включают без ограничения бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, фталазинил, 2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил, 6,7-дигидро-пиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, 2,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Атом азота в гетероарильных кольцах может быть необязательно окислен и может быть необязательно кватернизован.

[0045] Фенил, циклоалкилы, циклоалкенилы, гетероциклы и гетероарилы, включая типичные кольца, необязательно замещены, если не указано иное, и прикреплены к исходному фрагменту молекулы посредством любого замещаемого атома, находящегося в кольцевой системе.

[0046] Термин "гетероатом", используемый в данном документе, означает атом азота, кислорода и серы.

[0047] Термин "оксо", используемый в данном документе, означает группу =O.

[0048] Термин "радиоактивно меченный" относится к соединению по настоящему изобретению, в котором по меньшей мере один из атомов является радиоактивным атомом или радиоактивным изотопом, причем радиоактивный атом или изотоп самопроизвольно излучает гамма-лучи или энергетические частицы, например, альфа-частицы, или бета-частицы, или позитроны. Примеры таких радиоактивных атомов включают без ограничения 3H (тритий), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I и 125I.

[0049] Если фрагмент описан как "замещенный", то радикал, не являющийся водородом, находится на месте водородного радикала любого замещаемого атома данного фрагмента. Таким образом, например, замещенный гетероциклический фрагмент представляет собой гетероциклический фрагмент, в котором по меньшей мере один радикал, не являющийся водородом, находится на месте водородного радикала в гетероцикле. Следует отметить, что, если есть больше одного замещения при фрагменте, то каждый радикал, не являющийся водородом, может быть одинаковым или отличным (если не указано иное).

[0050] Если фрагмент описан как "необязательно замещенный", то фрагмент может являться либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если фрагмент описан как необязательно замещенный не более чем определенным количеством радикалов, не являющихся водородом, то этот фрагмент может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным не более чем таким определенным количеством радикалов, не являющихся водородом, или же в максимальном количестве замещаемых положений при фрагменте, в зависимости от того, какое из них меньше. Таким образом, например, если фрагмент описан как гетероарил, необязательно замещенный не более чем 3 радикалами, не являющимися водородом, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями будет необязательно замещен радикалами, не являющимися водородом, в количестве, не превышающем максимальное количество замещаемых положений, которые имеет гетероарил. В качестве примера тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) будет необязательно замещен не более чем одним радикалом, не являющимся водородом. В качестве дополнительного примера, если аминный азот описан как необязательно замещенный не более чем 2 радикалами, не являющимися водородом, то первичный аминный азот будет необязательно замещен не более чем 2 радикалами, не являющимися водородом, тогда как вторичный аминный азот будет необязательно замещен всего лишь не более чем 1 радикалом, не являющимся водородом.

[0051] Термины "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к способу облегчения или устранения заболевания и/или его сопутствующих симптомов. В конкретных вариантах осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к облегчению по меньшей мере одного физического параметра, который может не быть явным для субъекта. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к модуляции заболевания или нарушения, при этом либо физически (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо обоими способами. В дополнительном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к замедлению прогрессирования заболевания или нарушения.

[0052] Термины "предупреждать", "осуществление предупреждающих мер" и "предупреждение" относятся к способу осуществления предупреждающих мер в отношении возникновения заболевания и/или его сопутствующих симптомов или исключения возможности приобретения заболевания субъектом. Используемые в данном документе термины "предупреждать", "осуществление предупреждающих мер" и "предупреждение" также включают отсрочку возникновения заболевания и/или его сопутствующих симптомов и снижение для субъекта риска приобретения или развития заболевания или нарушения.

[0053] Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для предупреждения развития или для облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов состояния или нарушения, лечение которых осуществляют, при введении отдельно или совместно с другим терапевтическим средством для лечения конкретного субъекта или совокупности субъектов. "Терапевтически эффективное количество" может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы, состояния здоровья и т.д. субъекта, подлежащего лечению. Например, для людей или других млекопитающих терапевтически эффективное количество можно определять экспериментально в лабораторных или клинических условиях, или же оно может представлять собой количество, предусмотренное в указаниях Управления по контролю за продуктами и лекарствами США или эквивалентного иностранного учреждения в отношении конкретного заболевания и субъекта, лечение которого осуществляют.

[0054] Термин "субъект" определен в данном документе в отношении животных, таких как млекопитающие, в том числе без ограничения приматы (например, люди), коровы, овцы, козы, свиньи, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и т. д. В одном варианте осуществления субъектом является человек. Термины "человек", "пациент" и "субъект" используются в данном документе взаимозаменяемо.

[0055] Термин "один или несколько" относится к одному-четырем. В одном варианте осуществления он относится к одному или трем. В другом варианте осуществления он относится к одному-трем. В дополнительном варианте осуществления он относится к одному-двум. В еще одном варианте осуществления он относится к двум. В еще одном дополнительном варианте осуществления он относится к одному.

[0056] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) I класса" относится к мутациям, которые препятствуют синтезу белков. Они приводят к возникновению преждевременного сигнала терминации трансляции (стоп-кодон) в мРНК. Усеченные белки CFTR являются нестабильными и быстро разрушаются, поэтому совокупный эффект состоит в том, что белок отсутствует в апикальной мембране. В частности, мутация(мутации) I класса относится(относятся) к мутации p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T) или c.579+1G>T (711+1G>T). Более конкретно мутация(мутации) I класса относится(относятся) к мутациям G542X или W1282X.

[0057] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) II класса" относится к мутациям, которые влияют на созревание белков. Они приводят к продуцированию белка CFTR, который не может правильно сворачиваться и/или транспортироваться в область его действия на апикальной мембране. В частности, мутация(мутации) II класса относится(относятся) к мутациям p.Phe508del (F508del), p.Ile507del или p.Asn1303Lys (N1303K). Более конкретно мутация(мутации) II класса относится(относятся) к мутациям F508del или N1303K.

[0058] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) III класса" относится к мутациям, которые изменяют регуляцию канала CFTR. Мутировавший белок CFTR надлежащим образом транспортируется и локализуется в плазматической мембране, но не может быть активирован или не может функционировать в качестве хлоридного канала. В частности, мутация(мутации) III класса относится(относятся) к мутациям p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N. Более конкретно, мутация(мутации) III класса относится(относятся) к мутациям G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R или S549N.

[0059] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) IV класса" относится к мутациям, которые влияют на проводимость хлоридов. Белок CFTR надлежащим образом транспортируется в клеточную мембрану, но генерирует уменьшенный поток хлоридов или "нарушение воротного механизма" (большинство являются миссенс-мутациями, расположенными в трансмембранном домене). В частности, мутация(мутации) IV класса относится(относятся) к мутациям p.Arg117His (R117H), R347P или p.Arg334Trp (R334W).

[0060] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) V класса" относится к мутациям, которые снижают уровень нормально функционирующего CFTR в апикальной мембране или приводят к "нарушению проводимости" (например, частично аберрантные мутации при сплайсинге или миссенс-мутации, приводящие к неэффективному транспорту). В частности, мутация(мутации) V класса относится(относятся) к мутациям c.1210-12T[5] (5T аллель), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).

[0061] Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) VI класса" относится к мутациям, которые снижают стабильность имеющегося CFTR, или которые влияют на регуляцию других каналов, приводя к присущей нестабильности белка CFTR. По сути, будучи все еще функциональным, белок CFTR является нестабильным на поверхности клеток и он быстро удаляется и разрушается клеточными механизмами. В частности, мутация(мутации) VI класса относится(относятся) к мутациям Rescued F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC или 4279insA. Более конкретно мутация(мутации) VI класса относится(относятся) к мутациям Rescued F508del.

Соединения

[0062] Соединения по настоящему изобретению характеризуются общей формулой (I), описанной выше.

[0063] Конкретные значения переменных групп в соединениях формулы (I) являются такими, как указано ниже. Такие значения можно использовать при необходимости в отношении любого из других значений, определений, пунктов формулы изобретения или вариантов осуществления, определенных выше или ниже по тексту.

[0064] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил.

[0065] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A.

[0066] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, азетидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, дигидропиранил,1,6-дигидропиридазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

[0067] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил, пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклопропил, циклопентил или циклогексил.

[0068] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил, пиридинил или циклогексил.

[0069] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления 4-7-членный моноциклический гетероцикл представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.

[0070] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический C3-C6циклоалкил представляет собой циклогексил. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический C3-C6циклоалкил представляет собой циклопентил. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический C3-C6циклоалкил представляет собой циклопропил.

[0071] В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой 5-11-членный конденсированный бициклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления 5-11-членный конденсированный бициклический гетероцикл представляет собой 1,3-бензодиоксолил.

[0072] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил или пиримидинил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил.

[0073] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил.

[0074] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил или пиримидинил. В некоторых таких вариантах осуществления 5-6-членный моноциклический гетероарил представляет собой пиридинил.

[0075] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R1a и G1B.

[0076] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a.

[0077] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a.

[0078] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R1a.

[0079] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, является незамещенным.

[0080] В конкретных вариантах осуществления G1A, включая типичные кольца, замещен одним G1B, и указанный G1A, включая типичные кольца, необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a. В некоторых таких вариантах осуществления указанный G1A, включая типичные кольца, необязательно дополнительно замещен 1 или 2 независимо выбранными R1a. В некоторых таких вариантах осуществления указанный G1A, включая типичные кольца, необязательно дополнительно замещен одним R1a. В некоторых таких вариантах осуществления указанный G1A, включая типичные кольца, не является дополнительно замещенным.

[0081] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R1a независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, -CN, -ORm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)N(Rm)2, -N(Rm)2, -N(Rm)(алкоксиалкил), -N(алкоксиалкил)2 или -(C1-C6алкиленил-CN).

[0082] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R1a независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, C1-C6галогеналкил, -CN, -ORm, -N(Rm)2, -N(Rm)(алкоксиалкил) или -N(алкоксиалкил)2.

[0083] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R1a независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, C1-C3галогеналкил, -CN, -ORm или -N(Rm)2.

[0084] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G1B представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.

[0085] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G1B представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил или морфолинил.

[0086] В конкретных вариантах осуществления G1B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1b-группами.

[0087] В конкретных вариантах осуществления G1B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1b-группами.

[0088] В конкретных вариантах осуществления G1B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R1b.

[0089] В конкретных вариантах осуществления G1B, включая типичные кольца, является незамещенным.

[0090] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R1b независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, C1-C3галогеналкил или -ORm.

[0091] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой -C(CH3)3, -C(H)(CH3)2 или -CH2-CH(CH3)2. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой -C(H)(CH3)2 или -CH2-CH(CH3)2. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой -C(H)(CH3)2.

[0092] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой C1-C6алкил, замещенный одним G1A. В некоторых таких вариантах осуществления G1A представляет собой необязательно замещенный моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления G1A представляет собой необязательно замещенный циклобутил. В некоторых таких вариантах осуществления G1A представляет собой незамещенный циклобутил.

[0093] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) или G2A.

[0094] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR2xa или G2A.

[0095] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G2A.

[0096] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A.

[0097] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -CH3, -C(H)(CH3)2, -C(CH3)3 или G2A.

[0098] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -CH3, -C(H)(CH3)2 или G2A.

[0099] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -C(H)(CH3)2 или G2A.

[00100] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой C1-C6алкил.

[00101] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -CH3, -C(H)(CH3)2 или -C(CH3)3.

[00102] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -CH3 или -C(H)(CH3)2.

[00103] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой G2A.

[00104] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой циклопропил или циклобутил. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой циклобутил.

[00105] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил или тетрагидрофуранил. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил или оксетанил. В некоторых таких вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил.

[00106] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, циклопропил или циклобутил.

[00107] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил, пирролидинил, циклопропил или циклобутил.

[00108] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил или циклобутил.

[00109] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой азетидинил.

[00110] В конкретных вариантах осуществления G2A представляет собой циклобутил.

[00111] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R2a-группами.

[00112] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R2a-группами.

[00113] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2A, включая типичные кольца, является незамещенным.

[00114] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -OR2xa.

[00115] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R2 представляет собой -OR2xa, причем R2xa представляет собой C1-C6алкил или G2B.

[00116] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.

[00117] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.

[00118] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой пиперидинил, оксетанил или тетрагидрофуранил.

[00119] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой оксетанил.

[00120] В конкретных вариантах осуществления G2B представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический C3-C6циклоалкил представляет собой циклобутил.

[00121] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R2a-группами.

[00122] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2B, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R2a-группами.

[00123] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G2B, включая типичные кольца, является незамещенным.

[00124] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R2a независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, -CN, -ORm, -C(O)Rm, -C(O)ORm или -(C1-C6алкиленил)-CN.

[00125] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) каждый R2a независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, C1-C3галогеналкил, -ORm или -C(O)ORm.

[00126] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6алкиленил)-G3D или -OR3a.

[00127] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a.

[00128] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A или -G3B-L1-G3C.

[00129] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A.

[00130] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл.

[00131] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил.

[00132] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил, пиразолил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил.

[00133] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил.

[00134] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил.

[00135] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой фенил.

[00136] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой пиридинил.

[00137] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой 4-11-членный гетероцикл.

[00138] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, дигидропиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиридинил, азепанил, 1,4-оксазепанил, 1,4-диазепанил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 2-оксаспиро[3.3]гептил, 5-азаспиро[2.4]гептил, 2-азаспиро[3.4]октил, 5-азаспиро[2.5]октил, 5-азаспиро[3.4]октил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октил, 6-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 7-азаспиро[3.5]нонил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 2-азаспиро[3.5]нонил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]децил, 8-азаспиро[4.5]децил, 8-окса-2-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]децил, 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундецил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил, 3-азаспиро[5.5]ундецил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, октагидропирроло[3,4-c]пирролил, гексагидро-1H-оксазоло[3,4-a]пиразинил, октагидропирроло[1,2-a]пиразинил, октагидроимидазо[1,5-a]пиразинил, октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридинил, декагидропирроло[3,4-b]азепинил или изоиндолинил.

[00139] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 2-азаспиро[3.3]гептил, 5-азаспиро[2.4]гептил, 2-азаспиро[3.4]октил, 5-азаспиро[2.5]октил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 6-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонил, 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонил, 2-азаспиро[3.5]нонил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]децил, 8-окса-2-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децил, 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]децил, 3-азаспиро[5.5]ундецил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил или октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридинил.

[00140] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, который представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.

[00141] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, дигидропиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиридинил, азепанил, 1,4-оксазепанил или 1,4-диазепанил.

[00142] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой азетидинил, пиперидинил или пиперазинил.

[00143] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой пиперидинил или пиперазинил.

[00144] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой пиперидинил.

[00145] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами.

[00146] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными Re-группами.

[00147] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3A, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Re-группами.

[00148] В конкретных вариантах осуществления G3A, включая типичные кольца, является незамещенным.

[00149] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3A независимо представляет собой C1­C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -CN, -N3, -ORf, -S(O)2Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg или -N(Rh)C(O)O(Rg); причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, -ORf, -N(Rf)2, -C(O)N(Rf)2 и -N(Rh)C(O)O(Rg).

[00150] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3A независимо представляет собой C1­C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -CN, -N3, -ORf, -S(O)2Rf, -C(O)ORf, -N(Rf)2 или -N(Rh)C(O)Rh; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, -ORf и -N(Rf)2; а каждый Rf независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-ORm или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2.

[00151] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3A независимо представляет собой C1­C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, -ORf или -N(Rf)2; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1­C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORf и -N(Rf)2; а каждый Rf независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-ORm или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2.

[00152] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -G3B-L1-G3C.

[00153] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл.

[00154] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децил, 3,9-диазаспиро[5.5]ундецил, октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридинил или 1,4-диазепанил.

[00155] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиперидинил или пиперазинил.

[00156] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиперидинил или пиперазинил.

[00157] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.

[00158] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 1,4-диазепанил.

[00159] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой пиперидинил или пиперазинил.

[00160] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой пиперидинил.

[00161] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3B представляет собой пиперазинил.

[00162] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл.

[00163] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, 2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, гексагидропирроло[3,4-c]пирролил или морфолинил.

[00164] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.

[00165] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил или морфолинил.

[00166] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранил или морфолинил.

[00167] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) G3C представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.

[00168] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3B и G3C, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами.

[00169] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3B и G3C, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными Re-группами.

[00170] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3B и G3C, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Re-группами.

[00171] В конкретных вариантах осуществления G3B и G3C, включая типичные кольца, являются незамещенными.

[00172] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3B независимо представляет собой C1­C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, -ORf или -CN. В некоторых таких вариантах осуществления Rf представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил.

[00173] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3B независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 или F.

[00174] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3C независимо представляет собой C1­C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -ORf, -N(Rf)2, -C(O)ORf или -CN; причем C1­C6алкил необязательно замещен одним -ORf.

[00175] В конкретных вариантах осуществления каждый из необязательных заместителей G3C независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, F или -CN.

[00176] В конкретных вариантах осуществления L1 представляет собой связь, C1-C3алкиленил или (C1-C3алкиленил)r-L2-(C1­C3алкиленил)s.

[00177] В конкретных вариантах осуществления L2 представляет собой O, N(Rx) или C(O).

[00178] В конкретных вариантах осуществления L2 представляет собой O или N(Rx).

[00179] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -OR3a.

[00180] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -OR3a, причем R3a представляет собой G3D, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G3D, -OR3xa и -N(R3xb)2.

[00181] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -OR3a; и R3a представляет собой C1-C6галогеналкил и C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила замещен одним G3D.

[00182] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил, 1,3-диоксоланил, азепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 8-азаспиро[4.5]децил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

[00183] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл.

[00184] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил, 1,3-диоксоланил, азепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксанил или 1,4-диоксанил.

[00185] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил или 1,4-диоксанил.

[00186] В конкретных вариантах осуществления G3D представляет собой тетрагидропиранил.

[00187] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Re и G3E.

[00188] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными Re-группами.

[00189] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными Re-группами.

[00190] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен одним G3E и необязательно 1 или 2 независимо выбранными Re-группами. Примеры G3E включают циклобутил, циклогексил и тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен.

[00191] В конкретных вариантах осуществления G3D, включая типичные кольца, является незамещенным.

В конкретных вариантах осуществления каждая из Re-групп в G3D независимо представляет собой C1­C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf или -CN.

[00192] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -N(R3a)(R3b).

[00193] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -N(R3a)(R3b), причем R3a представляет собой C1-C3галогеналкил или C1-C3алкил; причем каждый из C1-C3галогеналкила и C1-C3алкила замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR3xa и -N(R3xb)2. В некоторых таких вариантах осуществления каждый из R3xa и R3xb в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C3галогеналкил или C1-C3алкил.

[00194] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R3 представляет собой -G3B-L3-G3C-G3E. В некоторых таких вариантах осуществления G3B представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 4-11-членный гетероцикл, G3C представляет собой 4-11-членный гетероцикл; а G3E представляет собой моноциклический C3-C8циклоалкил. Примеры G3B представляют собой фенил, пиридинил, пиперидинил и пиперазинил. В некоторых таких вариантах осуществления G3C представляет собой пиперидинил или пиперазинил. В некоторых таких вариантах осуществления G3E представляет собой циклопропил. Каждый из G3B, G3C и G3E, включая типичные кольца, необязательно замещен, как описано в разделе «Краткое описание» и вариантах осуществления выше по тексту в данном документе.

[00195] В конкретных вариантах осуществления R3 представляет собой -(C1-C6алкиленил)-G3D. В некоторых таких вариантах осуществления G3D представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления G3D представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолинил. Каждый G3D, включая типичные кольца, необязательно замещен, как описано в разделе «Краткое описание» и вариантах осуществления выше по тексту в данном документе.

[00196] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R4 представляет собой водород или C1-C3алкил.

[00197] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R4 представляет собой водород.

[00198] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил или C1-C6галогеналкил; причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx и -C(O)N(R5ax)(R5bx).

[00199] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил.

[00200] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2C(H)C(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3 или -CH2CH2CF3.

[00201] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой -CH3.

[00202] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx и -C(O)N(R5ax)(R5bx).

[00203] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax и -C(O)N(R5ax)(R5bx).

[00204] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой C1-C6алкил, замещенный одним G5A. В некоторых таких вариантах осуществления G5A представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл.

[00205] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой -N(R5ax)(R5bx). В некоторых таких вариантах осуществления R5ax представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил; а R5bx представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G5A. В некоторых таких вариантах осуществления каждый из R5ax и R5bx представляет собой C1-C6алкил.

[00206] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой G5A.

[00207] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой G5A, причем G5A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл.

[00208] В конкретных вариантах осуществления каждый из вышеуказанных G5A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5a-группами.

[00209] В конкретных вариантах осуществления G5A необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R5a-группами.

[00210] В конкретных вариантах осуществления G5A необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R5a-группами.

[00211] В конкретных вариантах осуществления G5A является незамещенным.

[00212] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R6 представляет собой водород.

[00213] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил.

[00214] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00215] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00216] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил.

[00217] В конкретных вариантах осуществления формулы (I) R5 и R6 вместе образуют -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00218] Различные варианты осуществления заместителей R1, R2, R3, R4, R5, R6, G1A, R1a, G1B, R1b, G2A, G2B, R2a, R2xa, G3A, G3B, G3C, Re, Rf, L1, L2, R3a, G3D, G5A, R5ax и R5bx обсуждались выше. Эти варианты осуществления заместителей можно объединять с получением различных вариантов осуществления настоящего изобретения. Все варианты осуществления соединений по настоящему изобретению, образованные путем объединения вариантов осуществления заместителей, обсуждаемых выше, находятся в рамках объема изобретения, принадлежащего заявителю, и некоторые иллюстративные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению представлены ниже.

[00219] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; а R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G2A. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00220] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; а R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00221] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; а R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A, причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00222] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или пиридинил; а R2 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00223] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или пиридинил; а R2 представляет собой G2A, причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00224] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A, причем G1A представляет собой фенил или пиридинил; а R2 представляет собой G2A, причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00225] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00226] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00227] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R5 представляет собой C1-C6алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax и -C(O)N(R5ax)(R5bx). В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00228] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R5 представляет собой -N(R5ax)(R5bx). В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00229] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; а R5 представляет собой G5A. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00230] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a; а R5 представляет собой C1­C6алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax и -C(O)N(R5ax)(R5bx). В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00231] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a; а R5 представляет собой C1­C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00232] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a; а R5 представляет собой -N(R5ax)(R5bx) или -OR5dx. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00233] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C или -OR3a; а R5 представляет собой G5A. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00234] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой 4-11-членный гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00235] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, замещенный одним G1B, и указанный фенил необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой G3A, причем G3A представляет собой 4-11-членный гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00236] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -G3B-L1-G3C; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00237] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -G3B-L1-G3C; G3B и G3C представляют собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00238] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, замещенный одним G1B, и указанный фенил необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -G3B-L1-G3C; G3B и G3C представляют собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00239] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -OR3a; R3a представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил, причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила замещен одним G3D; G3D представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00240] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, замещенный одним G1B, и указанный фенил необязательно дополнительно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1a; R2 представляет собой C1-C6алкил или G2A; причем G2A представляет собой незамещенный циклобутил; R3 представляет собой -OR3a; R3a представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил, причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила замещен одним G3D; G3D представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; а R5 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00241] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R3 представляет собой -G3B-L3-G3C-G3E; G3B представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 4-11-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен; G3C представляет собой необязательно замещенный 4-11-членный гетероцикл; а G3E представляет собой необязательно замещенный моноциклический C3-C8циклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00242] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или моноциклический C3-C6циклоалкил; R2 представляет собой C1-C6алкил, -OR2xa или G2A; причем G2A представляет собой необязательно замещенный моноциклический C3-C6циклоалкил; а R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6алкиленил)-G3D или -OR3a. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3. В некоторых таких вариантах осуществления R5 и R6 вместе образуют C1-C6алкиленил или -N(Rz)-(C1-C6алкиленил)-, причем N(Rz) присоединен к фрагменту S(O)2 формулы (I).

[00243] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R1 представляет собой G1A; причем G1A представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или моноциклический C3-C6циклоалкил; R2 представляет собой C1-C6алкил, -OR2xa или G2A; причем G2A представляет собой необязательно замещенный моноциклический C3-C6циклоалкил; R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6алкиленил)-G3D или -OR3a; а R5 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых таких вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3.

[00244] В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где

R1 представляет собой G1A, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен одним G1A;

G1A в каждом случае независимо представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 4-7-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический C3-C6циклоалкил; причем каждый G1A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R1a и G1B;

G1B в каждом случае независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1b-группами;

R2 представляет собой водород, C2-C4алкенил, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb) или G2A;

R2xa в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или G2B;

R2xb представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил;

каждый из G2A и G2B независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический C3-C6циклоалкил; причем каждый из G2A и G2B необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R2a-группами;

R3 представляет собой G3A, -G3B-L1-G3C, -OR3a или -N(R3a)(R3b);

R3a в каждом случае независимо представляет собой G3D, C1-C6галогеналкил или C1-C6алкил; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G3D, -OR3xa и -N(R3xb)2;

каждый из R3xa и R3xb в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6галогеналкил, C1­C6алкил или G3D;

R3b представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

L1 представляет собой связь, C1-C6алкиленил, (C1-C6алкиленил)r-L2-(C1-C6алкиленил)s или O-(C1-C6алкиленил)-C(O), причем левый конец фрагмента L1 присоединен к G3B;

L2 представляет собой O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O) или C(O)N(Rx); причем каждый Rx независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

r равняется 0 или 1;

s равняется 0 или 1;

каждый из G3A, G3B и G3C независимо представляет собой C3-C11циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл; причем каждый из G3A, G3B и G3C необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами;

G3D в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C8циклоалкил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем каждый G3D необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Re-группами;

R4 представляет собой водород, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил;

R5 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -N(R5ax)(R5bx) или G5A; причем каждый из C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx и -C(O)N(R5ax)(R5bx);

каждый из R5ax и R5bx в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, G5A или -(C1-C6алкиленил)-G5A;

R5cx в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, G5A или -(C1-C6алкиленил)-G5A;

G5A в каждом случае независимо представляет собой C3-C11циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-11-членный гетероцикл; причем каждый G5A необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5a-группами;

R5a в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-G5B, -(C1-C6алкиленил)-ORb, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rc, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-SRb, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rb, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rb, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORb, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)C(O)N(Rd)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2;

каждый из Rb и Rd в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, алкоксиалкил, G5B или -(C1-C6алкиленил)-G5B;

Rc в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, алкоксиалкил, G5B или -(C1-C6алкиленил)-G5B;

G5B в каждом случае независимо представляет собой моноциклический C3-C6циклоалкил, фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил или 4-7-членный моноциклический гетероцикл; причем каждый G5B необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R5b-группами;

Re в каждом случае независимо представляет собой C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, -CN, -N3, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh или -N(Rh)S(O)2NRfRh; причем каждый из C1-C6галогеналкила и C1-C6алкила необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh и -N(Rh)S(O)2NRfRh;

Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2;

Rg в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6галогеналкил, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rm)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2;

Rh в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или -(C1­C6алкиленил)-ORm;

каждый из R1a, R1b, R2a и R5b в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, галоген, C1-C6галогеналкил, оксо, -CN, -NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(бензил), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm)(алкоксиалкил), -N(алкоксиалкил)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-CN, -(C1-C6алкиленил)-ORm, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-SRm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2Rm, -(C1-C6алкиленил)-S(O)2N(Rm)2, -(C1­C6алкиленил)-C(O)Rm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)ORm, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)2, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)C(O)N(Rn)2 или -(C1-C6алкиленил)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2;

Rm в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил;

Rn в каждом случае независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил; и

R6 представляет собой водород.

[00245] Типичные соединения формулы (I) включают без ограничения:

N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(бензолсульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-N-(трифторметансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(циклопропансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(азетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-трет-бутил-1-циклопентил-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-3-метил-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3,5-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3,5-диметилфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4,4-дифторциклогексил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил}-N-(этансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(3,3-диметилазетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-3-{1-циклогексил-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-6-[(этансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}азетидин-1-карбоксилат;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(этансульфонил)-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклопентил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклопентил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(2,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(этансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3-хлорфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3-хлорфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-1-(3-фторфенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-1-(3-метоксифенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-1-(3-метоксифенил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-1-{3-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-N-(этансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-ацетамидофенил)-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-{6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-3-ил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-3-циклопропил-4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-N-(этансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-циано-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-N-(метансульфонил)-1-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[6-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-3-{4-(4-ацетамидофенил)-1-(3,5-дифторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}азетидин-1-карбоксилат;

1-циклогексил-4-[6-(3-фторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]фенил}-1-[3-(пирролидин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-4-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(2,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3-хлор-4-метилфенил)-N-(этансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3,5-диметилфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксолан-3-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[6-(диметиламино)пиридин-2-ил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-N-(метансульфонил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(3,5-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]фенил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-3-(1-метилциклобутил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-3-(1-метилциклобутил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-1-(2,4-дифторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(1,1-диоксо-1λ6-тиолан-3-сульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-(оксан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-N-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пропан-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-цианопиперидин-1-ил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-(3-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-4-(3-метоксипиперидин-1-ил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(фторметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(метансульфонил)пиперидин-1-ил]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-цианопиперидин-1-ил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-1-(3-метилфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-бутоксипиперидин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

2-[(2-{[3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил]сульфамоил}этил)карбамоил]бензойную кислоту;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метилпропокси)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-N-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[3-(дифторметил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(циклогексилметокси)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метансульфонил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-цианопиперидин-1-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(цис-3-метоксициклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3,3-дифторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3,3-диметилциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[2-(оксан-4-ил)этокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(2S)-2-фтор-2-(оксан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(оксан-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

бензил-4-{[3-циклобутил-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил]сульфамоил}пиперидин-1-карбоксилат;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(цис-3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-(транс-3-фторциклобутил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(цис-4-метоксициклогексил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(транс-4-метоксициклогексил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{4-[(бензилокси)метил]пиперидин-1-ил}-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-5-{3-циклобутил-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоксилат;

4-(1-ацетилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-{4-[(1S)-2-(диметиламино)-1-фторэтил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(фторметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(3-азаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(3,4-дифторфенил)-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-1-(3-фторфенил)-4-{6-[метил(оксан-4-ил)амино]пиридин-3-ил}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(циклопентилокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(циклогексилокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(циклопропилметокси)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(2-метилпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-(оксолан-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклопропил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(2R)-2-фтор-2-(оксан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(3,3-дифторциклопентил)метокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(циклопропансульфонил)-3-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-цианопиперидин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(1-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[2-(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)этокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-метокси-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(1H-пиразол-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-{4-[(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-(транс-3-метилциклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-3-[(пиперидин-4-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

трет-бутил-4-({4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-N-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-аминоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(циклобутилметил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(циклобутилметил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпропил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпропил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[2-(морфолин-4-ил)этансульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[2-(диметиламино)этансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-[(оксолан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-(транс-3-метилциклобутил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-[(оксолан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-[3-(диметиламино)фенил]-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[(оксолан-2-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[2-(оксан-4-ил)этокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-1H-имидазол-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пропаноат;

3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пропановую кислоту;

N-[3-(диметиламино)пропан-1-сульфонил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-N-[3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксолан-2-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-4-[({3-циклобутил-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-N-[3-(диметиламино)-3-оксопропан-1-сульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[3-(диметиламино)пропокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(метансульфонил)-3-[(оксетан-3-ил)окси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-[3-(азетидин-1-ил)пропан-1-сульфонил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[3-(диметиламино)пропокси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)(пропан-2-ил)амино]этокси}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-{[4-(пропан-2-ил)морфолин-3-ил]метокси}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(1,4-диоксан-2-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)окси]этокси}-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(1'-метил[4,4'-бипиперидин]-1-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-4-({[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{2-[(оксетан-3-ил)(пропан-2-ил)амино]этокси}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-азидофенил)-N-(3-азидопропан-1-сульфонил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

rac-4-[(3aR,7aS)-1-ацетилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(метансульфонил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(3-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-4-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-N-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[(2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-([1,4'-бипиперидин]-1'-сульфонил)-3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[метил(пропил)сульфамоил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[этил(пропил)сульфамоил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-[({3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;

N-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-сульфонил)-3-циклобутил-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метилпропан-2-сульфонил)-4-[(оксан-4-ил)метокси]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-азидофенил)-N-(бут-3-ин-1-сульфонил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(цианометансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(пиперидин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(оксолан-3-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(1,1-диоксо-1λ6,4-тиазинан-4-ил)-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-[2-(1H-пиразол-1-ил)этансульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

бензил-[2-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)этил]карбамат;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(2-метилпропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)ацетат;

бензил-3-({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)пирролидин-1-карбоксилат;

трет-бутил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-амино-2-оксоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-ацетамидоэтансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-(пирролидин-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-N-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(2S)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[метил(пропил)сульфамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[этил(пропил)сульфамоил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-[({3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;

N-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-сульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-{4-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(циклопропансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[(1,4-диоксан-2-ил)метансульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[метил(пропил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-[({3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(пиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(хлорметансульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-([1,4'-бипиперидин]-1'-сульфонил)-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-[3-(морфолин-4-ил)пропан-1-сульфонил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-{[(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)сульфамоил]амино}пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-N-{4-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(4-фторпиперидин-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(2-метилпропан-2-сульфонил)-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(оксолан-3-сульфонил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(этансульфонил)-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[(2-метоксиэтил)(метил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(бут-3-ин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(1R)-1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(1S)-1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[метил(пропан-2-ил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-[этил(метил)сульфамоил]-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксиазетидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(пирролидин-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(диметилсульфамоил)-1-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[(оксан-4-ил)метокси]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтансульфонил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-4-(1-{3-циклобутил-6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-N-(оксолан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-[1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат;

этил-4-{6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-метоксифенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(4-цианопиперидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(оксетан-3-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фтор-3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(3-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фтор-3-метилфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(3-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(4-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(3-цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(4,4-дифтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(2-цианоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[3-(морфолин-4-ил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-4-[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-фторпирролидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксипирролидин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[6-(4-цианопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-сульфонил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{6-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(2-метоксиэтансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(циклопропансульфонил)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-[метил(пропил)сульфамоил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метансульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(1-метилциклопропан-1-сульфонил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(метилсульфамоил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-N-(диметилсульфамоил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(пиперидин-1-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(3-фторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(2-ацетамидоэтансульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксан-4-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[метил(оксан-4-ил)сульфамоил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(3,3-дифторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(3S)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[(3R)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-N-(диметилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-(1-{3-циклобутил-6-[(диметилсульфамоил)карбамоил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метоксисульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-{4-[(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

метил-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамат;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[3-(морфолин-4-ил)пирролидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(4-циклопропилпиперазин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[9-(оксетан-3-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-[(1-циклогексилпиперидин-4-ил)метокси]-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-{[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]метокси}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиримидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(2-этоксипиримидин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(1-циклобутилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксетан-3-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-сульфамоил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-[4-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил}фенил)-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-(4-{[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(метансульфонил)-4-{4-[(8-метил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-циклогексил-4-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}фенил)-N-(метансульфонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-метоксиазетидин-1-сульфонил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(3-фторазетидин-1-сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

N-(азетидин-1-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-N-(диметилсульфамоил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(метансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-N-метил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-N-(этансульфонил)-N-метил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-6-метил-1λ6,2,6-тиадиазинан-1,1-дион;

2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;

3-циклобутил-N-(метансульфонил)-N-метил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

2-(3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил)-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион;

2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-6-метил-1λ6,2,6-тиадиазинан-1,1-дион;

2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;

2-{3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион;

2-{3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион;

2-{3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}-1λ6,2-тиазинан-1,1-дион;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(метилсульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(2-метоксиэтансульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-N-(3-гидроксипропан-1-сульфонил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-[({3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбонил}сульфамоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксетан-3-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[(оксан-4-ил)сульфамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид;

этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(2-метоксиэтансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(морфолин-4-сульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

этил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфамоил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(морфолин-4-сульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(2-метоксиэтансульфонил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

2-метилпропил-4-{3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфамоил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-N-(морфолин-4-сульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид и

N-(2-аминопиридин-3-сульфонил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксамид.

[00246] Соединения по настоящему изобретению названы с применением алгоритма определения названий Name 2015 от Advanced Chemical Development, алгоритма определения названий Struct=Name, который является частью CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 или Accelrys Draw 4.2.

[00247] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, где присутствуют центры асимметрии или хиральные центры. Эти стереоизомеры представляют собой "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей около хирального атома углерода. Термины "R" и "S", используемые в данном документе, представляют собой конфигурации, определенные в рекомендациях IUPAC 1974 г. для Раздела E, Fundamental Stereochemistry (Фундаментальная стереохимия), в Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. В настоящем изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси; они как раз и включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров или диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению можно получать синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат центры асимметрии или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим применением способов разделения, хорошо известных специалистам в данной области. Примерами таких способов разделения являются (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному средству, разделение полученной смеси диастереомеров посредством перекристаллизации или хроматографии и необязательно выделение оптически чистого продукта из вспомогательного средства, как описано в Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках, или (3) способы фракционной перекристаллизации.

[00248] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде цис- или транс-изомеров, причем заместители при кольце могут прикрепляться таким образом, что они находятся на одной и той же стороне кольца (цис) относительно друг друга или на противоположных сторонах кольца относительно друг друга (транс). Например, циклобутан может находиться в цис- или транс-конфигурации и может присутствовать в виде одного изомера или смеси цис- и транс-изомеров. Отдельные цис- или транс-изомеры соединений по настоящему изобретению можно получать синтетически из коммерчески доступных исходных материалов с применением селективных органических превращений или получать в форме одного изомера посредством очистки смесей цис- и транс-изомеров. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области и могут включать разделение изомеров посредством перекристаллизации или хроматографии.

[00249] Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться таутомерными формами, а также геометрическими изомерами, и что они также составляют аспект настоящего изобретения.

[00250] Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения формулы (I), где один или несколько атомов заменены атомами с таким же атомным числом, но с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фосфора, такие как 32P, и серы, такие как 35S. Конкретные меченные изотопами соединения формулы (I), например, содержащие радиоактивный изотоп, пригодны в исследованиях распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.e. 3H, и углерод-14, т.e. 14C, особенно пригодны для этой цели ввиду простоты их внедрения и простоты обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.e. 2H, может давать конкретные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полураспада in vivo или уменьшение необходимой дозы, и поэтому может быть предпочтительно в некоторых случаях. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть пригодно в исследованиях при помощи позитронно-эмиссионной томографии (PET) для определения степени занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения формулы (I) можно в общем получать с применением традиционных методик, известных специалистам в данной области, или с применением способов, аналогичных описанным в приложенных примерах, с применением подходящих меченных изотопами реагентов вместо немеченных реагентов, применяемых ранее.

[00251] Таким образом, изображения формул в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных, геометрических или стереоизомерных форм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую таутомерную, геометрическую или стереоизомерную форму и их смеси и не ограничено только одной таутомерной, геометрической или стереоизомерной формой, используемой на изображениях формул.

[00252] Соединения формулы (I) можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" означает такие соли, которые в рамках тщательного медицинского обследования подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергических реакций и подобного и соизмеримы с разумным соотношением выгоды/риска.

[00253] Фармацевтически приемлемые соли описаны в S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.

[00254] Соединения формулы (I) могут содержать либо основные, либо кислотные функциональные группы, либо и те, и другие, и могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль, при необходимости, с применением подходящих кислоты или основания. Соли можно получать in situ при конечном выделении и очистке соединений по настоящему изобретению.

[00255] Примеры солей присоединения кислоты включают без ограничения ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими средствами, как низшие алкилгалогениды, как, например, без ограничения метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, как, например, без ограничения децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; галогениды арилалкилов, такие как бензил- и фенэтилбромиды, и т. д. При этом получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты. Примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.

[00256] Соли присоединения основания можно получать in situ при конечном выделении и очистке соединений по настоящему изобретению путем осуществления реакции содержащего карбоновую кислоту фрагмента с подходящим основанием, таким как без ограничения гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона фармацевтически приемлемого металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения катионы на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как без ограничения соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т. п., и нетоксичные катионы четвертичного аммония и амина, в том числе аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т. п. Другие примеры органических аминов, пригодных для образования солей присоединения основания, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т. п.

[00257] Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" или "пролекарство", используемый в данном документе, относится к производным соединений по настоящему изобретению, которые имеют отщепляемые группы. Такие производные путем сольволиза или при физиологических условиях становятся соединениями по настоящему изобретению, фармацевтически активными in vivo. Пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые в рамках тщательного медицинского обследования подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т. п., соответствуют разумному соотношению выгоды/риска и эффективны для их предполагаемого применения.

[00258] В настоящем изобретении рассматриваются соединения формулы (I), полученные посредством синтеза или полученные in vivo путем биотрансформации пролекарства.

[00259] Соединения, описанные в данном документе, могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, такие как полугидраты. В общем сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол, помимо прочего, эквивалентны несольватированным формам для целей настоящего изобретения.

[0100] Фармацевтические композиции

[00260] При использовании соединения по настоящему изобретению в качестве фармацевтического средства, его обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Такие композиции можно получать хорошо известным в области фармацевтики способом, и они содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фраза "фармацевтическая композиция" относится к композиции, подходящей для введения при медицинском или ветеринарном применении.

[00261] Фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (I), отдельно или в комбинации с дополнительным терапевтически активным ингредиентом, можно вводить субъектам перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея. Термин "парентерально" при использовании в данном документе относится к способам введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутригрудинную, подкожную и внутрисуставную инъекцию и инфузию.

[00262] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в данном документе означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательное вещество для состава любого типа. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как без ограничения лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как без ограничения кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как без ограничения натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные средства, такие как без ограничения масло какао и виды воска для суппозиториев; масла, такие как без ограничения арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как без ограничения этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как без ограничения гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как без ограничения лаурилсульфат натрия и стеарат магния, и кроме того, красители, разделительные средства, покрывающие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в зависимости от решения составителя.

[00263] Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для растворения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. п.), растительные масла (такие как оливковое масло), инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, посредством применения покрывающих веществ, таких как лецитин, посредством поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и посредством применения поверхностно-активных веществ.

[00264] Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечивать путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т. п. Также может быть желательным включение изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и т. п. Продолжительной абсорбции инъекционной фармацевтической формы можно достигнуть путем включения средств, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

[00265] В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства может быть желательным замедление абсорбции лекарственного средства вследствие подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигнуть посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, характеризующегося плохой растворимостью в воде. В таком случае скорость абсорбции лекарственного средства зависит от его скорости растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. В качестве альтернативы замедленную абсорбцию парентерально-вводимой лекарственной формы можно обеспечивать путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде.

[00266] Инъекционные формы депо создают путем получения микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также природы конкретного используемого полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы-депо также получают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

[00267] Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих средств в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением.

[00268] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В конкретных вариантах осуществления твердые лекарственные формы могут содержать от 1% до 95% (вес/вес) соединения формулы (I). В конкретных вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли могут присутствовать в твердой лекарственной форме в количестве в диапазоне от 5% до 70% (вес/вес). В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как натрия цитрат или дикальция фосфат, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; e) замедлителями растворения, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими веществами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные вещества.

[00269] Фармацевтическая композиция может быть единичной лекарственной формой. В такой форме препарат разделяют на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, к примеру упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также единичная лекарственная форма может представлять собой собственно капсулу, таблетку, саше или пастилку, или же она может быть представлена соответствующим числом любых из них в упакованной форме. Количество активного компонента в единичной дозе препарата может изменяться или регулироваться от 0,1 мг до 1000 мг, от 1 мг до 100 мг или от 1% до 95% (вес/вес) единичной дозы согласно конкретному применению и силе активного компонента. Композиция может при необходимости также содержать другие совместимые терапевтические средства.

[00270] Дозу, подлежащую введению субъекту, можно определить, исходя из эффективности конкретного используемого соединения и состояния субъекта, а также массы тела или площади поверхности субъекта, подлежащего лечению. Величина дозы также будет определяться наличием, природой и степенью любых побочных эффектов, которые сопутствуют введению конкретного соединения конкретному субъекту. При определении эффективного количества соединения, подлежащего введению, при лечении или профилактике нарушения, лечение которого осуществляют, врач может оценить такие факторы, как уровни циркуляции соединения в плазме, токсичность соединения и/или развитие заболевания и т. д.

[00271] Что касается введения, то соединения можно вводить при норме, определяемой факторами, которые могут включать без ограничения LD50 соединения, фармакокинетический профиль соединения, противопоказания для лекарственных средств и побочные эффекты соединения при различных концентрациях, применительно к массе тела и общему состоянию здоровья субъекта. Введение можно выполнять посредством однократной или разделенной дозы.

[00272] Соединения, используемые в фармацевтическом способе по настоящему изобретению, можно вводить при начальной дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг в день. В конкретных вариантах осуществления диапазон суточной дозы составляет от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. Однако дозировки могут изменяться в зависимости от требований в отношении субъекта, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, и используемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Лечение может начинаться с более низких дозировок, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозировку увеличивают с небольшим приращением, пока не достигнут оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства общую суточную дозу можно разделить и вводить порциями в течение дня, если есть такая необходимость.

[00273] Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких носителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т. п.

[00274] Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать замутняющие средства, а также могут представлять собой такую композицию, что они высвобождают лишь активный(активные) ингредиент(ингредиенты), или предпочтительно высвобождают его(их) в конкретном отделе кишечника, необязательно замедленным образом. Примеры вводимых композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.

[00275] Активные соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или несколькими вышеуказанными носителями.

[00276] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.

[00277] Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

[00278] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получать смешиванием соединений с подходящими нераздражающими носителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

[00279] Соединения можно также вводить в виде липосом. Липосомы в большинстве случаев можно получать из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируются в водной среде. Можно применять любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Композиции по настоящему изобретению в виде липосом могут содержать, в дополнение к соединению по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, вспомогательные средства и т. п. Примеры липидов включают без ограничения природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), применяемые отдельно или вместе.

[00280] Способы получения липосом были описаны, например, в Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

Лекарственные формы для местного применения соединения, описанного в данном документе, включают порошки, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут быть необходимы. Офтальмологические составы, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как находящиеся в объеме настоящего изобретения.

[00281] Соединение по настоящему изобретению можно также вводить в формах с пролонгированным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с пролонгированным высвобождением.

Способы применения

[00282] Соединения и композиции с использованием любого количества и любого способа введения можно применять в отношении субъекта для лечения или предупреждения муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD).

[00283] Термин "введение" относится к способу приведения в контакт соединения с субъектом. Таким образом, соединения можно вводить посредством инъекции, а именно, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально, парентерально или внутрибрюшинно. Также соединения, описанные в данном документе, можно вводить посредством ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединения можно вводить трансдермально, местно и посредством имплантации. В конкретных вариантах осуществления соединения и композиции на их основе можно доставлять перорально. Соединения можно также доставлять ректально, буккально, интравагинально, в глаза или посредством инсуффляции. Модулируемые CFTR нарушения и состояния можно подвергать лечению с профилактической целью, а также при остром и хроническом их течении с применением соединений и композиций на их основе в зависимости от природы нарушения или состояния. Обычно хозяином или субъектом в каждом из этих способов является человек, хотя другие млекопитающие также могут получать положительный результат при введении соединений и композиций на их основе, указанных выше.

[00284] Соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве модуляторов CFTR. Таким образом, соединения и композиции являются особенно пригодными для лечения или уменьшения тяжести или развития заболевания, нарушения или состояния, связанного с повышенной активностью или отсутствием активности CFTR. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способ лечения муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD) у субъекта, причем способ включает стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его предпочтительного варианта осуществления, указанного выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или без него. В частности, способ предназначен для лечения или предупреждения муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.

[00285] Один вариант осуществления относится к соединению по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, для применения в медицине. Один вариант осуществления относится к соединению по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или к фармацевтическим композициям на его основе для применения при лечении муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD). В более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтические композиции, содержащие их, для применения при лечении муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.

[00286] Один вариант осуществления относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата. Лекарственный препарат необязательно может содержать одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат предназначен для применения при лечении муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD). В конкретном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для применения при лечении муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.

[00287] Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения муковисцидоза, синдрома Шегрена, недостаточности поджелудочной железы, хронического обструктивного заболевания легких и хронической непроходимости дыхательных путей. Лекарственный препарат необязательно может содержать одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.

[00288] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.

[00289] Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в виде одного активного средства или их можно вводить совместно с другими терапевтическими средствами, включая другие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые показывают такую же или аналогичную терапевтическую активность, и для которых установлено, что они являются безопасными и эффективными при таком совместном введении. Соединения по настоящему изобретению можно совместно вводить субъекту. Термин "совместное введение" означает введение двух или более различных терапевтических средств субъекту в одной фармацевтической композиции или в разных фармацевтических композициях. Таким образом, совместное введение подразумевает наряду с этим введение одной фармацевтической композиции, содержащей два или более терапевтических средств, или введение двух или более разных композиций одному субъекту одновременно или в разное время.

[00290] Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств для лечения опосредованного CFTR заболевания, причем примеры терапевтических средств включают без ограничения антибиотики (например, аминогликозиды, колистин, азтреонам, ципрофлоксацин и азитромицин), отхаркивающие средства (например, гипертонический солевой раствор, ацетилцистеин, дорназа альфа и денуфосол), ферментные добавки для поджелудочной железы (например, панкреатин и панкрелипаза), ингибиторы блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), модуляторы CFTR (например, потенцирующие средства для CFTR, корректоры CFTR) и усилители активности CFTR. В одном варианте осуществления опосредованное CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз, недостаточность поджелудочной железы или синдром Шегрена. В одном варианте осуществления опосредованное CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или двумя модуляторами CFTR и одним усилителем активности CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством, одним или несколькими корректорами и одним усилителем активности CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или несколькими модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним из модуляторов CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с двумя модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с тремя модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и одним или несколькими корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и одним корректором. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и двумя корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или несколькими корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним корректором. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с двумя корректорами.

[00291] Примеры потенцирующих средств для CFTR включают без ограничения Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, GLPG2451, GLPG1837, N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид и 3-амино-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамид. Примеры потенцирующих средств также раскрыты в публикациях: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823 и заявках на патент США №№14/271080, 14/451619 и 15/164317.

[00292] В одном варианте осуществления потенцирующее средство может быть выбрано из группы, состоящей из:

Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида);

CTP-656;

NVS-QBW251;

FD1860293;

PTI-808;

GLPG1837;

GLPG2451;

2-(2-фторбензамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида;

2-(2-гидроксибензамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

2-(1-гидроксициклопропанкарбоксамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

5,5,7,7-тетраметил-2-(2-(трифторметил)бензамидо)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

2-(1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;

5-трет-бутил-N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-этил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-3-этил-4-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида;

2-(2-гидроксипропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-хлор-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида;

4-бром-N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

2-(2-гидрокси-3,3-диметилбутанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

2-[(2-гидрокси-4-метил-пентаноил)амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

5-(2-метоксиэтокси)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-амида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(3-метоксипропил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;

2-[[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметил-бутаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

2-[[(2R)-2-гидрокси-3,3-диметил-бутаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

2-[(2-гидрокси-2,3,3-триметилбутаноил)амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

[5-[(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)карбамоил]пиразол-1-ил]метила дигидрофосфата;

[3-[(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)карбамоил]пиразол-1-ил]метила дигидрофосфата;

N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(1,4-диоксан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;

5,5,7,7-тетраметил-2-[[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропаноил]амино]-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

2-[[(2S)-2-гидроксипропаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;

3-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-N-[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-5-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-[(1-гидроксициклопропил)метил]пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-5-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-5-[(3-фторфенил)сульфонил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-N-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(азетидин-1-ил)метанона;

(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанона;

(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-фторазетидин-1-ил)метанона;

3-амино-N-[(2R)-2-гидрокси-3-метоксипропил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

(3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанона;

(3-амино-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона;

rac-3-амино-N-[(3R,4S)-4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-5-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридин-2-карбоксамида;

(3-амино-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;

3-амино-N-(2-гидрокси-4-метилпентил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

(3-амино-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метанона;

3-амино-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-5-{[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-N-[2-гидрокси-1-(4-метоксифенил)этил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил]-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-N-[(2S)-2-гидроксипропил]пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-N-[(2R)-2-гидрокси-3-метоксипропил]пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-N-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

(3-амино-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;

3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-N-[(3R)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;

(3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;

3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-N-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-N-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-N-[2-гидрокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)пропил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

3-амино-N-(3-трет-бутокси-2-гидроксипропил)-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;

[3-амино-5-(фенилсульфонил)пиридин-2-ил][3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;

{3-амино-5-[(3-фторфенил)сульфонил]пиридин-2-ил}[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона и

3-амино-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида.

[00293] Неограничивающие примеры корректоров включают Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил}циклопропанкарбоксамид (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2851, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160, FD2035659 и PTI-801. Примеры корректоров также раскрыты в заявках на патент CША 14/925649, 14/926727, 15/205512 и 62/239475.

[00294] В одном варианте осуществления корректор(ы) можно выбрать из группы, состоящей из:

Lumacaftor (VX-809);

1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил}циклопропанкарбоксамида (VX-661);

PTI-801;

VX-983;

GLPG2665;

VX-152;

VX-440;

FDL169;

FDL304;

FD2052160;

FD2035659;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-фтор-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензоил}амино)-1-метилциклопентанкарбоновой кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]бензамида;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-7-(бензилокси)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(2-фторэтокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(трифторметил)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(трифторметил)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-8-фтор-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;

rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;

rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;

rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;

3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;

4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;

3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты;

3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты;

5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-карбоновой кислоты;

6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;

транс-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;

6-[(2R,4R)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;

транс-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;

этил-транс-4-[(2S,4S)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилата;

цис-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;

транс-4-[(2S,4S)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;

1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоновой кислоты;

транс-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2H,5H-индено[5,6-d][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;

транс-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2H,5H-индено[5,6-d][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;

транс-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты;

транс-4-[(2R,4R)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты и

транс-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты.

[00295] В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой усилитель активности CFTR. Усилители активности CFTR повышают эффект известных модуляторов CFTR, таких как потенцирующие средства и корректоры. Примерами усилителей активности CFTR являются PTI130 и PTI-428. Примеры усилителей активности также раскрыты в публикациях: WO2015138909 и WO2015138934.

[00296] В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой стабилизатор CFTR. Стабилизаторы CFTR повышают стабильность скорректированного CFTR, который был обработан корректором, корректором/потенцирующим средством или другой комбинацией(комбинациями) модуляторов CFTR. Примером стабилизатора CFTR является кавосонстат. Примеры стабилизаторов также раскрыты в публикации: WO2012048181.

[00297] В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство, которое снижает активность блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC) либо непосредственно путем блокирования канала, либо опосредованно путем модуляции протеаз, которые влияют на повышение активности ENaC (например, сериновые протеазы, канал-активирующие протеазы). Примеры таких средств включают камостат (ингибитор трипсиноподобных протеаз), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, амилорид и VX-371. Информацию о дополнительных средствах, которые снижают активность блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), можно найти, например, в публикациях заявок согласно PCT № WO2009074575 и WO 2013043720 и патенте США № US8999976.

[00298] В одном варианте осуществления ингибитор ENaC представляет собой VX-371.

[00299] В одном варианте осуществления ингибитор ENaC представляет собой SPX-101 (S18).

[00300] В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В конкретном варианте осуществления дополнительные терапевтические средства выбраны из группы, состоящей из модуляторов CFTR и усилителей активности CFTR. В дополнительном варианте осуществления дополнительные терапевтические средства представляют собой модуляторы CFTR. В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, одно потенцирующее средство и один или несколько дополнительных корректоров.

[00301] Настоящее изобретение также относится к наборам, которые содержат одно или несколько соединений и/или солей по настоящему изобретению и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.

[00302] Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений, солей, композиций и/или наборов по настоящему изобретению с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами или без них, например, для модулирования белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) и для лечения заболевания, поддающегося лечению с помощью модуляции белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) (включая муковисцидоз, синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы, хроническое обструктивное заболевание легких и хроническую непроходимость дыхательных путей).

ПРИМЕРЫ

Процедуры химического синтеза

Общие

[00303] Соединения по настоящему изобретению можно лучше понять в сочетании со следующими схемами синтеза и способами, которые иллюстрируют средства, с помощью которых можно получить данные соединения.

[00304] Соединения по настоящему изобретению можно получать с помощью различных процедур синтеза. Типичные процедуры показаны без ограничения на схемах 1-6. На схемах 1-6 переменные R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как описано в разделе "Краткое описание изобретения".

[00305] Оптимальные условия реакции и продолжительность реакции для каждой отдельной стадии могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов и заместителей, присутствующих в применяемых реагентах. Если не указано иное, растворители, значения температуры и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом в данной области техники. Конкретные процедуры представлены в разделе "Примеры синтеза". Продукты реакции можно дополнительно обрабатывать традиционным способом, например, путем удаления растворителя из остатка и дополнительного очищения в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области техники, такими как без ограничения кристаллизация, перегонка, экстракция, растирание и хроматография. Если не описано иное, исходные вещества и реагенты являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены специалистом в данной области техники из коммерчески доступных веществ с применением описанных в химической литературе способов.

[00306] Обычные экспериментальные работы, в том числе соответствующее изменение условий реакции, реагентов и последовательности этапов в пути синтеза, введение защиты любой химической функциональной группы, которая может быть несовместимой с условиями реакции, и снятие защиты на необходимом этапе в последовательности реакций способа, включены в объем настоящего изобретения. Подходящие защитные группы и способы введения и снятия защитной группы для различных заместителей с применением таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистами в данной области техники; примеры таких групп и способов можно найти в T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), который включен в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки. Синтез соединений по настоящему изобретению можно осуществлять с помощью способов, аналогичных описанным на схемах синтеза, описанных выше в данном документе и в конкретных примерах.

[00307] Исходные вещества, если они не являются коммерчески доступными, можно получать с помощью процедур, выбранных из стандартных методик органической химии, методик, которые аналогичны синтезу известных, структурно подобных соединений, или методик, которые аналогичны описанным выше схемам или процедурам, описанным в разделе "Примеры синтеза".

[00308] Если необходима оптически активная форма соединения, то ее можно получить путем осуществления одной из процедур, описанных в данном документе, с применением оптически активного исходного вещества (полученного, например, путем асимметрической индукции на подходящей стадии реакции) или путем разделения смеси стереоизомеров соединения или промежуточных соединений с применением стандартной процедуры (такой как хроматографическое разделение, перекристаллизация или ферментативное разделение).

[00309] Подобным образом, если необходим чистый геометрический изомер соединения, его можно получить путем осуществления вышеуказанных процедур с применением чистого геометрического изомера в качестве исходного вещества или путем разделения смеси геометрических изомеров соединения или промежуточных соединений с применением стандартной процедуры, такой как хроматографическое разделение.

[00310] Соединения по настоящему изобретению можно получать из легко доступных исходных веществ с применением следующих общих способов и процедур. Будет понятно, что, если приведены типичные или предпочтительные условия способа (т. е. значения температуры реакции, времени реакции, мольные отношения реагентов, растворителей, значения давления и т. д.), то также можно использовать другие условия способа, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителя, но такие условия может определять специалист в данной области посредством обычных процедур оптимизации.

[00311] Следующие способы представлены подробно для получения соединения по настоящему изобретению, определенного выше в данном документе и в сравнительных примерах. Соединение по настоящему изобретению может быть получено специалистом в области органического синтеза из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов.

[00312] Все реагенты были торгового качества, и их применяли как есть без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители применяли для реакций, проводимых в инертной атмосфере. Химически чистые растворители применяли во всех других случаях, если не указано иное. Колоночную хроматографию проводили на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию проводили с помощью предварительно покрытых силикагелем F-254 пластин (толщина 0,25 мм). Спектры 1H-ЯМР записывали на спектрометре ЯМР Bruker Advance 300 (300 МГц), если не указано иное. Химические сдвиги (δ) для спектров 1H-ЯМР записывали в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (δ 0,00) или соответствующего пика остаточного растворителя, т. е. CHCl3 (δ 7,27), в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетности приведены в виде синглета (s), дублета (d), триплета (t), квартета (q), квинтуплета (quin), мультиплета (m) и широкого (br). Спектры MS с электрораспылением получали на спектрометре LC/MS Waters platform или с помощью Waters Acquity H-Class UPLC, совмещенного со спектрометром Waters с масс-детектором 3100. Используемые колонки: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1 мм x длина 50 мм, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1 мм x длина 30 мм, или Waters Xterra® MS 5 мкм C18, 100×4,6 мм. В способах использовали либо градиенты MeCN/H2O (H2O содержит или 0,1% TFA, или 0,1% NH3) либо градиенты метанол/H2O (H2O содержит 0,05% TFA). Нагревание с использованием микроволнового излучения проводили с помощью Biotage® Initiator. Спектры MS с электрораспылением получали на системах Waters Acquity UPLC, соединенных с масс-спектрометрами Waters SQD или SQD2. Используемые колонки: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1 мм x длина 50 мм, или Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, внутренний диаметр 2,1 мм x длина 30 мм. В способах использовали либо градиенты MeCN/H2O (как MeCN, так и H2O содержали либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,05% NH3).

[00313] Для соединений, очищенных с помощью препаративной хроматографии, использовали защитную колонку XSelect™ CSH Prep, C18 19 × 10 мм 5 мкм (Waters) с колонкой XSelect™ CSH Prep OBD, C18 19 × 100 мм 5 мкм (Waters) и градиент 0,1% муравьиной кислоты в воде (A) и ацетонитриле (B) с расходом 20 мл/минута. В качестве альтернативы, использовали защитную колонку XBridge™ Prep, C18 19 × 10 мм 5 мкм (Waters) с колонкой XBridge™ Prep OBD, C18 19 × 100 мм 5 мкм (Waters) и градиент 0,5% NH3 в воде (A) и ацетонитриле (B) с расходом 20 мл/минута. После элюирования растворитель удаляли под вакуумом с получением продукта. Для соединений, очищенных с помощью препаративной хроматографии, использовали защитную колонку XBridge™ Prep, C18 19 × 10 мм 5 мкм (Waters) с колонкой XBridge™ Prep OBD, C18 30 × 100 мм 5 мкм (Waters) и градиентом 0,1% муравьиной кислоты в воде (A) и ацетонитриле (B) с расходом 50 мл/минута. В качестве альтернативы, градиент 0,1% DEA в воде (A) и ацетонитриле (B) с расходом 50 мл/минута использовали на таких же защитных колонках и колонках. После элюирования растворитель удаляли под вакуумом с получением сухого продукта.

[00314] В качестве альтернативы, соединения очищали с помощью автоматизированной HPLC с обращенной фазой, с использованием Phenomenex® Luna® C8(2), 5 мкм, 100Å, 50 × 30 мм, с защитной колонкой SecurityGuard™ 15 × 30 мм, и градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B), с расходом 40 мл/минута (0-1,0 минута 10% A, 1,0-9,0 минут линейный градиент 10-100% A, 9,0-9,5 минуты 100% A, 9,5-10,0 минут линейный градиент 100-10% A). После элюирования растворитель удаляли под вакуумом с получением чистого продукта.

[00315] Рацемические смеси разделяли с помощью системы Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемая колонка: Chiralpak® IA (10×250 мм, 5 мкм). Применяемые растворители: iPrOH и tBME. Энантиомерную чистоту определяли на системе Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемая колонка: Chiralpak IA (4,6×250 мм, 5 мкм). Применяемые растворители: iPrOH и tBME.

[00316] Перечень сокращений, используемых в экспериментальной части

Синтетическое получение соединений по настоящему изобретению

(I)

Общие пути синтеза

[00317] Соединения по настоящему изобретению и сравнительные примеры можно получать согласно следующим схемам.

Схема 1: общее синтетическое получение аминопиразолов

a) Способ A; b) способ B; c) способы C1-C4; d) способ D; e) способы E1-E6

Схема 2: синтез конечных соединений с помощью общего пути A

LG=F, Cl, Br

A=CH или N

a) Способ F; b) способы G1-G2; c) способы I1, J2; d) способ J1; e) способы Y1-Y10

Схема 3: синтез конечных соединений с помощью общего пути B

Hal=Cl, Br

A=CH, N

a) Способы G1, G2; b) способы I1, J2; c) способы I10, J5; d) способы Y1-Y10

Схема 4: синтез конечных соединений с помощью общего пути C

X=Cl, Br, OTf, OH

a) Способы H1-H3, конкретные примеры HP12 и HP14; b) способ J1, J1A; c) способы I2, I3, I14, J13, J14; d) способы J3, J4, J10; e) способы Y1-Y10

Схема 5: синтез конечных соединений с помощью общего пути D

PG=защитная группа (т. е. диметоксибензил)

X=Cl, Br, OTf

a) Способ H3 и конкретный пример HP14; b) способы I2, I3, I14; c) способ I15;

d) способы I4-I7, I16; e) способ J1, J1A; f) способы Y1-Y10

Схема 6: синтез конечных соединений с помощью общего пути E

a) Конкретный пример E509; b) способы I4-I7, I16; c) способ J1, J1A;

d) способы Y1, Y4, Y5, Y8

Способ A: синтез бензиловых сложных эфиров

[00318] В раствор карбоновой кислоты (1,0 экв.) либо в сухом DMF, либо в сухом ацетонитриле добавляют K2CO3 (1,3 экв.) и затем бензилбромид (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при температуре, находящейся в диапазоне от RT до 85°C, в течение 2-4 часов и затем разделяют между солевым раствором и либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором и насыщенным хлоридом аммония, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения BE01: бензиловый сложный эфир 1-метилциклобутанкарбоновой кислоты

[00319] В раствор 1-метилциклобутанкарбоновой кислоты (CAS: 32936-76-8, 0,5 г, 4,38 ммоль, 1,0 экв.) в сухом DMF добавляли K2CO3 (0,787 г, 5,69 ммоль, 1,3 экв.) и затем бензилбромид (CAS: 100-39-0, 0,57 мл, 4,82 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2,5 часа и затем разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

Перечень бензиловых сложных эфиров

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW
BE01		бензиловый сложный эфир 1-метилциклобутанкарбоновой кислоты	32936-76-8	A, конкретный пример	204
BE02		бензиловый сложный эфир 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты	552849-35-1	A	220
BE03		бензиловый сложный эфир 3-фторциклобутанкарбоновой кислоты	122665-96-7	A	208
BE04		бензиловый сложный эфир 3-метилциклобутанкарбоновой кислоты	87863-09-0	A	204

Способ B: образование цианокетона

[00320] Высушенную в пламени круглодонную колбу охлаждают до RT в атмосфере азота. В колбу вносят 1 М раствор LiHMDS в THF (1,5 экв.) и затем ее охлаждают до -78°C (баня с ацетоном/сухим льдом). Затем добавляют по каплям сухой MeCN (от 1,5 до 1,7 экв.) в азоте и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при -78°C. В этот момент добавляют по каплям раствор сложного эфира (1,0 экв.) в сухом THF и затем реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1-2 часов. Реакционную смесь гасят с помощью холодной H2O, разделяют между этилацетатом (или диэтиловым эфиром) и H2O. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (или диэтиловым эфиром). Затем водную фракцию подкисляют до pH=1 с помощью 2 н. HCl и экстрагируют этилацетатом (или диэтиловым эфиром). Затем объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез CK01: циклобутил-3-оксопропионитрил

[00321] 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л оснащали 2 капельными воронками и перегородкой в верхней части аппарата. Всю систему высушивали в пламени (термофен) в течение 10 минут в вакууме и затем охлаждали до RT в принудительном потоке азота (баллон). Низкотемпературный термометр адаптировали в принудительном потоке азота, затем канюлировали 1 н. раствор LiHMDS в THF (468,0 мл, 468,0 ммоль, 1,5 экв.) в колбу с использованием принудительного потока азота. Раствор охлаждали до -78°C (охлаждающая баня сухой лед/ацетон), что подтверждали термометром. Добавляли сухой MeCN (24,4 мл, 468,0 ммоль, 1,5 экв.) с помощью шприца в первую капельную воронку и затем добавляли по каплям (за 20 минут) в реакционную смесь. После окончания добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. В этот момент вводили этиловый сложный эфир циклобутанкарбоновой кислоты (CAS: 14924-53-9, 43,1 мл, 312,1 ммоль, 1,0 экв.) в виде раствора в сухом THF (106 мл) во вторую капельную воронку. Данный раствор медленно добавляли за 2 часа в реакционную смесь при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в 300 мл холодной воды, перемешивали в течение 30 минут и обеспечивали ее нагревание до RT. Затем смесь разделяли между этилацетатом и H2O. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические фазы отбрасывали. Затем водный слой подкисляли с помощью 100 мл 2 н. HCl, затем экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл), промывали с помощью 50 мл солевого раствора, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки.

Перечень цианокетонов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
29509-06-6		4-метил-3-оксо-пентаннитрил			111
CK01, 118431-89-3		3-циклобутил-3-оксопропионитрил	14924-53-9	B, конкретный пример	123
59997-51-2		4,4-диметил-3-оксопентаннитрил			125
887594-13-0		трет-бутиловый сложный эфир 3-(2-цианоацетил)азетидин-1-карбоновой кислоты			224
118431-88-2		3-циклопропил-3-оксопропионитрил			109
CK02		3-(1-метилциклобутил)-3-оксопропионитрил	BE01	B	137	138
CK03		3-(цис-3-метоксициклобутил)-3-оксопропионитрил	BE02	B	153
1234616-26-2		3-(3,3-дифторциклобутил)-3-оксопропионитрил			159
CK04		3-(3,3-диметилциклобутил)-3-оксопропионитрил	3854-83-9	B	151
CK05		3-(3-фторциклобутил)-3-оксопропионитрил	BE03	B	141
CK06		3-(транс-3-метилциклобутил)-3-оксопропионитрил	BE04	B	137

Способ C: образование гидразина

a) Способы C1, C2; b) способы C3, C4

Способ C1: восстановительное аминирование

[00322] В раствор кетона (1экв.) и трет-бутилкарбазата (CAS: 870-46-2, 1,0 эквив.) в безводном дихлорметане при 0°C добавляют уксусную кислоту (2,0 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (CAS: 56553-60-7, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до RT и перемешивают в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8). Затем основность реакционной смеси повышают 2 М раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением трет-бутоксикарбонилгидразина, который применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Способ C2: восстановительное аминирование

[00323] В кетон (1 экв.) в безводном метаноле при RT добавляют трет-бутилкарбазат (CAS: 870-46-2, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при RT, затем добавляют уксусную кислоту (3,0 экв.) и цианоборогидрид натрия (CAS: 25895-60-7, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8). Затем основность реакционной смеси повышают 2 М раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением трет-бутоксикарбонилгидразина, который применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Способ C3: снятие трет-бутоксикарбонильной защиты

[00324] В раствор промежуточного соединения из способов C1 или C2, представляющего собой трет-бутоксикарбонилгидразин, в безводном дихлорметане при RT добавляют 4 М HCl в диоксане (20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при RT до завершения реакции. Твердые вещества собирают путем фильтрации, дважды промывают диэтиловым эфиром и высушивают in vacuo с получением гидразина, который применяют как есть.

Способ C4: снятие трет-бутоксикарбонильной защиты

[00325] промежуточное соединение из способов C1 или C2, представляющее собой трет-бутоксикарбонилгидразин, перемешивают при RT в смеси 1:1 дихлорметана и трифторуксусной кислоты до завершения реакции. Реакционную смесь концентрируют in vacuo. Остаток три раза поглощают толуолом и концентрируют in vacuo с получением гидразина, который применяют как есть.

Иллюстративный синтез H01: (тетрагидро-пиран-3-ил)гидразина дигидрохлоридная соль

[00326] Стадия 1: трет-бутил-N-(тетрагидропиран-3-иламино)карбамат

[00327] В раствор дигидро-2H-пиран-3(4H)-она (CAS: 23462-75-1, 0,6 г, 5,99 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутилкарбазата (CAS: 870-46-2, 0,792 г, 5,99 ммоль, 1,0 экв.) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли уксусную кислоту (0,685 мл, 11,98 ммоль, 2,0 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (CAS: 56553-60-7, 3,81 г, 17,97 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до RT и перемешивали в течение 24 часов. Затем основность реакционной смеси повышали 2 М раствором гидроксида натрия (45 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат 70/30) с получением трет-бутил-2-(оксан-3-ил)гидразин-1-карбоксилата.

[00328] Стадия 2: (тетрагидро-пиран-3-ил)гидразина дигидрохлоридная соль

[00329] В раствор трет-бутил-2-(оксан-3-ил)гидразин-1-карбоксилата из стадии 1 (0,534 г, 2,46 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (1,74 мл) при RT добавляли 4 М HCl в диоксане (12,34 мл, 49,38 ммоль, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи и затем твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое вещество дважды промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения H01.

Иллюстративный синтез H02: 4,4-дифтор-циклогексил)-гидразин-бис(трифторацетат)

[00330] Стадия 1: трет-бутил-N-[(4,4-дифторциклогексил)амино]карбамат

[00331] К 4,4-дифторциклогексанону (CAS: 22515-18-0, 0,4 г, 2,98 ммоль, 1,0 экв.) в безводном метаноле (8,5 мл) при RT добавляли трет-бутилкарбазат (CAS: 870-46-2, 0,394 г, 2,98 ммоль, 1,0экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при RT и затем добавляли уксусную кислоту (0,51 мл, 8,95 ммоль, 3,0 экв.) и цианоборогидрид натрия (CAS: 25895-60-7, 0,281 г, 4,47 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Затем основность реакционной смеси повышали 2 М раствором гидроксида натрия (22 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 50/50) с получением трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексил)гидразин-1-карбоксилата.

[00332] Стадия 2: 4,4-дифтор-циклогексил)-гидразин-бис(трифторацетат)

[00333] Промежуточное соединение, представляющее собой трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексил)гидразин-1-карбоксилат, из стадии 1 (0,2 г, 0,8 ммоль, 1 экв.) перемешивали при RT в смеси 1:1 дихлорметана (0,65 мл) и трифторуксусной кислоты (0,65 мл) в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток три раза поглощали толуолом и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения H02.

Синтез H04: (2,4-диметоксибензил)гидразина дигидрохлоридная соль

[00334] Стадия 1: трет-бутил-N-[(E)-(2,4-диметоксифенил)метиленамино]карбамат

[00335] К 2,4-диметоксибензальдегиду (CAS: 613-45-6, 37,82 г, 228 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле при RT добавляли трет-бутилкарбазат (CAS: 870-46-2, 30,08 г, 228 ммоль, 1,0экв.) и MgSO4 (18,9 г). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток поглощали диэтиловым эфиром (120 мл) и перемешивали при RT. Полученную в результате взвесь фильтровали. Твердое вещество три раза промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением трет-бутил-2-[(2,4-диметоксифенил)метилиден]гидразин-1-карбоксилата.

[00336] Стадия 2: Трет-бутил-N-[(2,4-диметоксифенил)метиламино]карбамат

[00337] В круглодонную колбу объемом 2 л в атмосфере азота загружали метанол (1,3 л), 10% палладий на угле (13,6 г) и трет-бутил-2-[(2,4-диметоксифенил)метилиден]гидразин-1-карбоксилат из стадии 1 (68,41 г, 228 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь помещали в вакуум, затем заполняли водородом и держали в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали метанолом и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 50/50 до 40/60) с получением трет-бутил-2-[(2,4-диметоксифенил)метил]гидразин-1-карбоксилата.

[00338] Стадия 3: (2,4-диметоксибензил)гидразина дигидрохлоридная соль

[00339] В круглодонную колбу объемом 2 л загружали трет-бутил-2-[(2,4-диметоксифенил)метил]гидразин-1-карбоксилат из стадии 2 (59,8 г, 211 ммоль, 1,0 экв.), затем добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (600 мл, 2400 ммоль, 11,35 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество три раза промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения H04.

Перечень гидразинов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
H01		(тетрагидропиран-3-ил)гидразина дигидрохлоридная соль	23462-75-1	C1, C3, конкретный пример	116
H02		(4,4-дифторциклогексил)гидразина двухосновная трифторацетатная соль	22515-18-0	C2, C4, конкретный пример	150
H03		(тетрагидрофуран-3-ил)гидразина дигидрохлоридная соль	22929-52-8	C2, C3	102
H04		(2,4-диметоксибензил)гидразина дигидрохлоридная соль	613-45-6	Конкретный пример	182	183

Способ D: образование арилгидразонов

R1=фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил

[00340] Вносят арилбромид (1,05 экв.), бензофенонгидразон (CAS: 5350-57-2, 1,0 экв.) и rac-BINAP (CAS: 98327-87-8, 0,06 экв.) в круглодонную колбу при RT и суспендируют в безводном толуоле. Взвесь продувают аргоном (барботирование). Затем добавляют ацетат палладия(II) (CAS: 3375-31-3, 0,02 экв.) и трет-бутоксид натрия (CAS: 865-48-5, 1,3 экв.) и полученную в результате взвесь снова продувают аргоном. Реакционную смесь нагревают при 100°C до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают до RT и фильтруют через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют in vacuo. Указанное в заголовке соединение получают из неочищенного фильтрата либо путем осаждения из подходящего растворителя, либо путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат).

Иллюстративный синтез ArH01: [3-(N'-бензгидрилиденгидразино)-фенил]-диметиламин

[00341] Объединяли 3-бром-N,N-диметиланилин (CAS:16518-62-0, 18,55 мл, 130 ммоль, 1,05 экв.), бензофенонгидразон (CAS: 5350-57-2, 24,29 г, 124 ммоль, 1,0 экв.) и rac-BINAP (CAS: 98327-87-8, 4,62 г, 7,43 ммоль, 0,06 экв.) в круглодонной колбе при RT и суспендировали в безводном толуоле (80 мл). Взвесь продували аргоном (барботирование) и затем добавляли ацетат палладия(II) (CAS: 3375-31-3, 0,556 г, 2,48 ммоль, 0,02 экв.) и трет-бутоксид натрия (CAS: 865-48-5, 15,46 г, 161 ммоль, 1,3 экв.). Полученную в результате взвесь снова продували аргоном и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток поглощали диэтиловым эфиром и перемешивали при RT. Полученную в результате взвесь фильтровали. Собранное твердое вещество дважды промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

Перечень арилгидразонов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
ArH01		[3-(N'-бензгидрилиденгидразино)фенил]диметиламин	16518-62-0	D, конкретный пример	315	316
ArH02		N-бензгидрилиден-N'-(3-морфолин-4-илфенил)гидразин	197846-82-5	D	357	358
ArH03		N-бензгидрилиден-N'-(3-фтор-5-метоксифенил)гидразин	29578-39-0	D	320	321
ArH04		N-бензгидрилиден-N'-(6-фторпиридин-2-ил)гидразин	144100-07-2	D	291	292
ArH05		N-бензгидрилиден-N'-(2-хлор-пиридин-4-ил)-гидразин	73583-37-6	D	308	309

Способы E1-E7: синтез аминопиразолов

Способ E1: циклизация гидразинов 3-аминокротононитрилом

[00342] Нагревают 3-аминокротононитрил (CAS: 1118-61-2, 1,1 эквив.), гидрохлорид гидразина (1,0 эквив.) и несколько капель 1 н. раствора HCl в EtOH с обратным холодильником до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают до RT и затем разбавляют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы фильтруют через фазовый разделитель и концентрируют в вакууме с получением аминопиразола, который применяют как есть.

Иллюстративный синтез AMP01: (5-метил-2-(3-трифторметокси-фенил)-2H-пиразол-3-иламин

[00343] Нагревали 3-аминокротононитрил (CAS: 1118-61-2, 0,5 г, 6,09 ммоль, 1,1 экв.), 3-(трифторметокси)фенилгидразина гидрохлорид (1,27 г, 5,54 ммоль, 1,0 экв.) и две капли 1 н. раствора HCl в EtOH (1,5 мл) с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы фильтровали через фазовый разделитель и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.

Способ E2: циклизация гидрохлоридных солей гидразинов цианокетонами

n=1 или 2

[00344] В круглодонную колбу загружают цианокетон (от 1,0 до 1,5 экв.), гидразина гидрохлорид или дигидрохлорид (1 экв.) и EtOH. Данную смесь перемешивают при температуре, находящейся в диапазоне от RT до температуры возврата флегмы этанола, до завершения реакции. Затем реакционную смесь концентрируют in vacuo с получением неочищенной смеси, которую применяют как есть или подвергают одному из следующих способов.

[00345] Неочищенную смесь либо поглощают подходящим растворителем, полученную в результате взвесь фильтруют, твердые вещества промывают тем же растворителем и высушивают in vacuo с получением аминопиразола в виде его гидрохлоридной соли, которую применяют как есть, либо поглощают или этилацетатом, или дихлорметаном, и основность полученного повышают насыщенным раствором либо карбоната калия, либо гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением аминопиразола в виде его свободного основания, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

[00346] Или, в качестве альтернативы, данную неочищенную смесь разделяют между водой и либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Две фазы разделяют и водную фазу промывают либо этилацетатом, либо дихлорметаном, основность полученного повышают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением аминопиразола в виде его свободного основания, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез AMP29: 5-циклобутил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин

[00347] В круглодонную колбу загружали 3-циклобутил-3-оксопропионитрил (CK01, 19,6 г, 159 ммоль, 1,1 экв.), фенилгидразина гидрохлорид (CAS: 59-88-1, 20,92 г, 145 ммоль, 1,0 экв.) и EtOH (210 мл). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением неочищенной смеси, которую поглощали диэтиловым эфиром. Полученную в результате взвесь фильтровали, твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде его гидрохлоридной соли, которую поглощали дихлорметаном, и ее основность повышали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде его свободного основания.

Иллюстративный синтез AMP35: 5-циклобутил-2-циклогексил-2H-пиразол-3-иламин

[00348] В круглодонную колбу загружали 3-циклобутил-3-оксопропионитрил (CK01, [118431-89-3], 20,4 г, 166 ммоль), циклогексилгидразина гидрохлорид ([24214-73-1], 25 г, 166 ммоль) и EtOH (200 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали до RT. Далее смесь концентрировали и добавляли воду (150 мл). pH модифицировали до pH=7 насыщенным раствором K2CO3. Затем водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Полученную органическую фазу высушивали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. После растирания с MTBE получали указанное в заголовке соединение.

Иллюстративный синтез AMP93: 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-5-амин

[00349] В круглодонную колбу загружали 3-циклобутил-3-оксопропионитрил (CK01, 10 г, 81,4 ммоль), 4-фторфенилгидразина гидрохлорид ([823-85-8], 12 г, 74 ммоль) и EtOH (35 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждали до RT. Половину растворителя удаляли in vacuo. Смесь энергично перемешивали и добавляли диизопропиловый эфир (350 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 часа, образованный осадок фильтровали, промывали диизопропиловым эфиром и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез AMP94: 1-трет-бутил-3-циклобутил-1H-пиразол-5-амин

[00350] В круглодонную колбу загружали 3-циклобутил-3-оксопропионитрил (CK01, 12,3 г, 0,1 моль), трет-бутилгидразина гидрохлорид ([7400-27-3], 13,5 г, 0,11 моль) и EtOH (150 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов и охлаждали до RT. Половину растворителя удаляли путем концентрирования in vacuo и смесь охлаждали на ледяной бане. Образованный осадок собирали путем фильтрации и промывали последовательно диэтиловым эфиром и н-пентаном. Обеспечивали отстаивание фильтрата в течение 1 часа, образованный осадок снова собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром и н-пентаном. Объединенные твердые вещества перемешивали в этилацетате и насыщенном растворе NaHCO3. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Способ E3: циклизация цианокетонов гидразинами либо в виде свободного основания, либо гидрохлорида, либо соли TFA, в присутствии органического основания

X=HCl или TFA

n=0, 1, 2

[00351] К гидразину либо в виде свободного основания, либо в виде гидрохлорида, либо одноосновной или двухосновной соли трифторуксусной кислоты (1 экв.) и цианокетону (от 1,0 до 1,5 экв.) в этаноле или толуоле при RT добавляют DIPEA (от 0 до 2,0 экв.). Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до завершения реакции. Реакционную смесь концентрируют in vacuo с получением неочищенной смеси, которую применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением аминопиразола в виде его свободного основания.

Иллюстративный синтез AMP26: 2-циклопентил-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин

[00352] К циклопентилгидразина гидрохлориду (CAS: 24214-72-0, 0,35 г, 2,56 ммоль, 1,0 экв.) и 4-метил-3-оксопентаннитрилу (CAS: 29509-06-6, 0,33 мл, 2,82 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (12,8 мл) при RT добавляли DIPEA (0,82 мл, 5,12 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo с получением неочищенной смеси, которую очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 30/70) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ E4: циклизация арилгидразонов цианокетонами

[00353] К арилгидразону (1 экв.) и цианокетону (от 1,0 до 2 экв.) в этаноле при RT добавляют водный 2 М раствор HCl или 12 М раствор HCl (5 экв.). Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до завершения реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до RT и подвергают одному из следующих способов.

[00354] Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния in vacuo с получением неочищенной смеси. Аминопиразол получают из данной неочищенной смеси путем осаждения из подходящего растворителя с получением аминопиразола в виде его гидрохлоридной соли и применяют как есть.

[00355] Этанол из реакционной смеси удаляют in vacuo. Полученный в результате водный остаток разбавляют 2 М водным раствором HCl, промывают дихлорметаном, затем повышают его основность насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением аминопиразола в виде свободного основания, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез AMP06: 2-(3-диметиламинофенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин

[00356] К [3-(N'-бензгидрилиденгидразино)фенил]диметиламину (ArH01, 25,57 г, 81 ммоль, 1 экв.) и 4-метил-3-оксопентаннитрилу (CAS: 29509-06-6, 10,57 мл, 89,2 ммоль, 1,1 экв.) в этаноле (255 мл) при RT добавляли 2 М водный раствор HCl (203 мл, 405 ммоль, 5 экв.). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до RT и этанол из реакционной смеси удаляли in vacuo. Полученный в результате водный остаток разбавляли 2 М водным раствором HCl, промывали дихлорметаном, затем повышали его основность насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.

Способ E5: SNAr на промежуточных соединениях, представляющих собой 2-(2-хлорпиридин-4-ил)ил-2H-пиразол-3-иламин

[00357] В закрытую пробирку загружают промежуточное соединение, представляющее собой 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-ил-2H-пиразол-3-иламин (1 экв.), амин (от 10 до 15 экв.), DIPEA (3 экв.) и DMA. Данную смесь нагревают при температуре, находящейся в диапазоне от 130°C до 160°C, до завершения реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до RT и разделяют между этилацетатом и водой. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Замещенный аминопиразол получают из неочищенной смеси либо путем осаждения, либо путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез AMP22: 5-изопропил-2-(2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин

[00358] В закрытую пробирку загружали промежуточное соединение, представляющее собой 2-(2-хлорпиридин-4-ил)ил-2H-пиразол-3-иламин (AMP20, 1,2 г, 5,07 ммоль, 1 экв.), пирролидин (CAS: 123-75-1, 4 мл, 50,7 ммоль, 10 экв.), DIPEA (2,6 мл, 15,2 ммоль, 3 эквив.) и DMA (10 мл). Данную смесь нагревали при 130°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до RT, вносили дополнительное количество пирролидина (CAS: 123-75-1, 1 мл, 12,67 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой (три раза) и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент дихлорметан/метанол от 100/0 до 97/3) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ E6: сочетание Бухвальда

[00359] К промежуточному соединению, представляющему собой 2-(3-бром-фенил)-2H-пиразол-3-иламина гидрохлоридную соль (1 экв.), в безводном THF при RT в атмосфере азота добавляли амин (1,2 экв.), 1 н. раствор LiHMDS в THF (5 экв.) и XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при RT до завершения реакции. Реакционную смесь гидролизуют насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляют дихлорметаном. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Замещенный аминопиразол получают из неочищенной смеси путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат).

Иллюстративный синтез AMP11: 5-изопропил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-2H-пиразол-3-иламин

[00360] К 2-(3-бромфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламина гидрохлоридной соли (AMP05, 0,5 г, 1,58 ммоль, 1 экв.) в безводном THF (5 мл) при RT в атмосфере азота добавляли пирролидин (CAS: 123-75-1, 0,16 мл, 1,9 ммоль, 1,2 экв.), 1 н. раствор LiHMDS в THF (8 мл, 8 ммоль, 5 экв.) и XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,117 г, 0,16 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 часов. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли дихлорметаном. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 65/35) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ E7: O-алкилирование аналогов 5-аминопиразол-3-ола

[00361] Суспензию производного 5-аминопиразол-3-ола (1 экв.), карбоната цезия (1,2 экв.) и 2-бромпропана (1 экв.) в N-метилпирролидине перемешивают при RT в течение 20-72 часов. Реакционную смесь разбавляют с помощью DCM и промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. O-алкилированный продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез AMP96: 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразол-5-амин

[00362] Суспензию 5-амино-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ола ([1247169-18-1], 800 мг, 4,14 ммоль), карбоната цезия (2,15 г, 4,97 ммоль) и 2-бромпропана (516 мкл, 4,14 ммоль) в N-метилпирролидине (8 мл) перемешивали при RT в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез промежуточных соединений AMP18 и AMP19: [6-(5-амино-3-изопропилпиразол-1-ил)-пиридин-2-ил]-диметиламин и 5-изопропил-2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2H-пиразол-3-иламин

[00363] В закрытую пробирку загружали 2-(6-фторпиридин-2-ил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин (AMP17, 0,2 г, 0,91 ммоль, 1 экв.), морфолин (CAS: 110-91-8, 0,12 мл, 1,37 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (0,19 мл, 1,09 ммоль, 1,2 экв.) и DMF (2 мл). Данную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой (три раза) и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 60/40) с получением двух указанных в заголовке соединений.

Перечень аминопиразолов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
70373-98-7		5-амино-1-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он			175
826-85-7		2-фенил-2H-пиразол-3-иламин			159
1131-18-6		5-метил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин			173
345-07-3		5-метил-2-(3-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-иламин			241
866472-29-9		2-(3-хлор-4-метилфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			221
380569-79-9		2-(2,4-дифторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			209
1232796-65-4		2-(3,5-дифторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			209
890010-89-6		2-(3,5-диметилфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			201
92721-83-0		5-метил-2-м-толил-2H-пиразол-3-иламин			187
56547-82-1		2-циклогексил-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			179
40401-41-0		2-(3-хлорфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			207
105438-45-7		2-(3-фторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			191
497141-59-0		5-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2H-пиразол-3-иламин			257
92721-94-3		2-(3-метоксифенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			203
3524-36-5		2-изобутил-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			153
1124-16-9		2-изопропил-5-метил-2H-пиразол-3-иламин			139
436088-86-7		5-амино-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ол			181
1247169-18-1		5-амино-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ол			193
AMP01		5-метил-2-(3-трифторметоксифенил)-2H-пиразол-3-иламин	133115-55-6, 1118-61-2	E1, конкретный пример	257	258
AMP02		2-(3,4-дифторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин	161886-22-2, 1118-22-2	E1	209	210
AMP03		2-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-метил-2H-пиразол-3-иламин	ArH03, 1118-61-2	E4	221	222
AMP04		5-изопропил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин	100-63-0, 29509-06-6	E3	201	202
AMP05		2-(3-бромфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	27246-81-7, 29509-06-6	E2	280	281
AMP06		2-(3-диметиламинофенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	ArH01, 29509-06-6	E4, конкретный пример	244	245
AMP07		5-изопропил-2-м-толил-2H-пиразол-3-иламин	637-04-7, 29509-06-6	E2	215	216
AMP08		5-изопропил-2-(3-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-иламин	368-78-5, 29509-06-6	E3	269	270
AMP09		2-(3,5-дифторфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	134993-88-7, 29509-06-6	E2	237	238
AMP10		5-изопропил-2-(3-морфолин-4-илфенил)-2H-пиразол-3-иламин	ArH02, 29509-06-6	E4	286	287
AMP11		5-изопропил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-2H-пиразол-3-иламин	AMP05	E6, конкретный пример	270	271
AMP12		2-(3-фторфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	502496-27-7, 2950906-6	E2	219	220
AMP13		2-(4-фторфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	823-85-8, 29509-06-6	E2	219	220
AMP14		2-(2,4-дифторфенил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	51523-79-6, 29509-06-6	E2	237	238
AMP15		2-циклопропил-5-метил-2H-пиразол-3-иламин	213764-25-1, 1118-61-2	E1	137	138
AMP16		5-изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2H-пиразол-3-иламин	179543-88-5, 29509-06-6	E2	232	233
AMP17		2-(6-фторпиридин-2-ил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	ArH04, 29509-06-6	E4	220	221
AMP18		[6-(5-амино-3-изопропилпиразол-1-ил)-пиридин-2-ил]-диметиламин	AMP17	Конкретный пример	245	246
AMP19		5-изопропил-2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2H-пиразол-3-иламин	AMP17	Конкретный пример	287	288
AMP20		2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	ArH05, 29509-06-6	E4	237	238
AMP21		5-изопропил-2-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин	AMP20	E5	287	288
AMP22		5-изопропил-2-(2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин	AMP20	E5, конкретный пример	271	272
AMP23		2-циклогексил-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	30929-57-8, 29509-06-6	E2	207	208
AMP24		2-(4,4-дифторциклогексил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	H02, 29509-06-6	E3	243	244
AMP25		5-изопропил-2-(тетрагидропиран-3-ил)-2H-пиразол-3-иламин	H01, 29509-06-6	E3	209	210
AMP26		2-циклопентил-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	24214-72-0, 29509-06-6	E3, конкретный пример	193	194
AMP27		5-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-2H-пиразол-3-иламин	H03, 29509-06-6	E3	195	196
AMP28		2-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламин	H04, 29509-06-6	E2	275	276
AMP29		5-циклобутил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин	59-88-1, CK01	E2, конкретный пример	213	214
AMP30		2-(3-бромфенил)-5-циклобутил-2H-пиразол-3-иламин	27246-81-7, CK01	E3	292	293
AMP31		5-циклобутил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-2H-пиразол-3-иламин	AMP30	E6	282	283
AMP32		2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклобутил-2H-пиразол-3-иламин	700811-29-6, CK01	E3	248	249
AMP33		5-циклобутил-2-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин	AMP32	E5	299	300
AMP34		5-циклобутил-2-(2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин	AMP32	E5	283	284
AMP35		5-циклобутил-2-циклогексил-2H-пиразол-3-иламин	30929-57-8, CK01	E2, конкретный пример	219	220
AMP36		5-циклобутил-2-(2,4-диметоксибензил)-2H-пиразол-3-иламин	H04, CK01	E2	287	288
AMP37		5-трет-бутил-2-циклопентил-2H-пиразол-3-иламин	24214-72-0, 599917-51-2	E2	207	208
AMP38		трет-бутиловый сложный эфир 3-(5-амино-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты	30929-57-8, 887594-13-0	E2	320	321
AMP39		2-циклогексил-5-циклопропил-2H-пиразол-3-иламин	30929-57-8, 118431-88-2	E2	205	206
AMP40		трет-бутиловый сложный эфир 3-[5-амино-1-(3,5-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты	134993-88-7, 887594-13-0	E2	350	2951
AMP41		5-(1-метилциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин	100-63-0, CK02	E3	227	228
AMP42		5-(3-метоксициклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин	59-88-1, CK03	E2	243
AMP43		5-(3,3-дифторциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин	59-88-1, 1234616-26-2	E2	249
AMP44		5-(3,3-диметилциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин	59-88-1, CK04	E2	241
AMP45		5-(3-фторциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин	59-88-1, CK05	E2	231
AMP46		5-(транс-3-метилциклобутил)-2-фенил-2H-пиразол-3-иламин	59-88-1, CK06	E2	227,31
AMP93		3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-5-амин	823-85-8, CK01	Конкретный пример	231	232
AMP94		1-трет-бутил-3-циклобутил-1H-пиразол-5-амин	7400-27-3, 118431-89-3	Конкретный пример	193	194
AMP95		1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразол-5-амин	436088-86-7	E7	223	224
AMP96		1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразол-5-амин	1247169-18-1	E7, конкретный пример	235	236

1 (M-tBu+H)+

Способ F: синтез альдегидов с помощью SN-Ar

A представляет собой либо CH, либо N

LG представляет собой F, Cl или Br

[00364] Раствор альдегида (1 экв.), амина (1,3-2 экв.) и основания (DIPEA или K2CO3) (2 экв.) получают в ацетонитриле, DMSO или DMA. Данную смесь нагревают при термических условиях или с помощью микроволнового излучения при температуре, находящейся в диапазоне от 85°C до 150°C. Реакционную смесь обрабатывают либо путем фильтрования основания, при необходимости, либо путем разбавления реакционной смеси этилацетатом или DCM и промывания органической фазы водой и солевым раствором. Во всех случаях органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и неочищенный остаток применяют как есть или очищают либо с помощью колоночной флэш-хроматографии, либо путем осаждения, с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез ALD02: 5'-Формил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонитрил

[00365] Раствор 2-хлорпиридин-5-карбоксальдегида (CAS: 23100-12-1, 25,1 г, 177,4 ммоль), 4-цианопиперидина (CAS: 4395-98-6, 25,4 г, 230,6 ммоль) и DIPEA (62 мл, 354,7 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM (500 мл) и промывали последовательно насыщенным водным раствором Na2CO3 (250 мл) и солевым раствором (250 мл). Органическую фазу перемешивали в течение 2 минут с 10 г силикагеля, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную в результате смесь растворяли в DCM (150 мл) и выливали в перемешиваемый раствор диизопропилового эфира (1,5 л). Смесь энергично перемешивали в течение 4 часов. Осадок собирали путем фильтрации, промывали диизопропиловым эфиром и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Перечень альдегидов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
ALD01		6-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиридин-3-карбальдегид	23100-12-1	F	194	195
ALD02		5'-формил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонитрил	23100-12-1	F, конкретный пример	215	216
ALD03		6-[метил-(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиридин-3-карбальдегид	23100-12-1	F	220	221
ALD04		4-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензальдегид	459-57-4	F	193	194
ALD05		1-(4-формилфенил)пиперидин-4-карбонитрил	459-57-4	F	214	215
ALD06		2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-карбальдегид	933702-55-7	F	221	222
ALD07		1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрил	933702-55-7	F	216	217
ALD08		4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензальдегид	459-57-4	F	219	220
ALD09		2-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиримидин-5-карбальдегид	933702-55-7	F	195	196
ALD10		6-диметиламинопиридин-3-карбальдегид	23100-12-1	F	150	151
ALD11 1204-86-0		4-морфолинобензальдегид			191
ALD12		6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-карбальдегид	23100-12-1	F	238	239

Способы G1-G3: синтез алкилиденпирувата

Способ G1: синтез алкилиденпирувата

A представляет собой либо N, либо CH

A' представляет собой либо Re, либо L1-G3C, как описано в кратком описании изобретения

[00366] Раствор гидроксида калия (от 1,5 до 2 экв.) в воде добавляют по каплям при 0°C в раствор альдегида (1 экв.) и пировиноградной кислоты (CAS 127-17-3, от 1 экв. до 1,5 экв.) в метаноле. Реакционную смесь нагревают до RT и затем нагревают при 40°C в течение от 1 часа до нескольких дней. Затем реакционную смесь подвергали одному из следующих способов.

[00367] - Либо образованный осадок собирают путем фильтрации, суспендируют в водном кислом растворе, снова собирают путем фильтрации и высушивают in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00368] - Либо, в качестве альтернативы, метанол удаляют in vacuo и полученную в результате суспензию фильтруют. Твердое вещество поглощают водой и либо этилацетатом, либо дихлорметаном, и подкисляют до pH=3-5 либо уксусной кислотой, либо 2 М водным раствором HCl. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой и солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают путем осаждения.

Иллюстративный синтез ALP19: (E)-4-(4-бром-фенил)-2-оксо-бут-3-еновая кислота

[00369] Раствор гидроксида калия (6,9 г, 121,6 ммоль) в воде (45 мл) добавляли при 0°C во перемешиваемый раствор 4-бромбензальдегида (CAS 1122-91-4, 15 г, 81,1 ммоль) и пировиноградной кислоты (CAS 127-17-3, 5,7 мл, 81,1 ммоль) в метаноле (105 мл) в течение периода длительностью 5 минут. Затем реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 4 часов, охлаждали до RT и выливали в лед/воду (300 мл). Осадок перемешивали в течение 10 минут, собирали путем фильтрации, промывали водой и н-гептаном и высушивали на воздухе в течение 1 часа. Твердое вещество суспендировали в 2 н. водном растворе HCl и перемешивали в течение 10 минут. Осадок собирали путем фильтрации и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Способ G2: синтез алкилиденпирувата

A представляет собой либо N, либо CH

A' представляет собой либо Re, либо L1-G3C, как описано в кратком описании изобретения

[00370] Добавляют по каплям трифлатную кислоту (CAS 1493-13-6, от 1,35 экв. до 2,5 экв.) в раствор альдегида (1 экв.), триэтилортоформиата (CAS 122-51-0, от 1,1 экв. до 1,3 экв.) и этилпирувата (CAS 617-35-6, от 1,5 до 3,5 экв.) в хлороформе. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение от 30 минут до 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до RT, разбавляют дихлорметаном, повышают ее основность насыщенным водным раствором Na2CO3 или NaHCO3. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Данную неочищенную смесь очищают либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, либо путем осаждения, с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез ALP09: этил-(E)-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-2-оксо-бут-3-еноат

[00371] Добавляли по каплям трифлатную кислоту (CAS 1493-13-6, 26,7 мл, 301 ммоль) в раствор промежуточного соединения ALD02 (32,4 г, 150,5 ммоль), триэтилортоформиата (CAS 122-51-0,32,6 г, 195,7 ммоль) и этилпирувата (CAS 617-35-6, 41,7 мл, 376,3 ммоль) в хлороформе (180 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут и затем охлаждали до RT. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (500 мл) и промывали последовательно насыщенным водным раствором Na2CO3 (400 мл) и солевым раствором (400 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом n-гептан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.

Способ G3: синтез алкилиденпирувата

[00372] В круглодонной колбе в атмосфере азота суспензию производного 4-этинилбензола (1 экв.), 50% этилглиоксалата в толуоле (2 экв.), морфолина ([110-91-8], 2 экв.), бромида меди(I) ([7787-70-4], 0,5 экв.) в диоксане нагревают до 85°C в течение 3-20 часов. Реакционную смесь охлаждают до RT и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смеси DCM или DCM/2-пропанол (95/5) и дважды промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный образец очищают с помощью флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном/DCM.

Иллюстративный синтез ALP36: этил-4-(4-формилфенил)-2-оксобут-3-еноат

[00373] В круглодонной колбе в атмосфере азота суспензию 4-этинилбензальдегида ([63697-96-1], 5 г, 38,4 ммоль), 50% этилглиоксалата в толуоле ([924-44-7], 15,7 мл, 15,7 г, 76,8 ммоль), морфолина ([110-91-8], 6,7 мл, 76,8 ммоль), бромида меди(I) ([7787-70-4], 2,8 г, 19,2 ммоль) в диоксане (50 мл) нагревали до 85°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси DCM/2-пропанол (200 мл, 95/5) и дважды промывали водой (50 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез ALP38: трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-[4-((E)-3-этоксикарбонил-3-оксопропенил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[00374] Стадия 1: трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-{4-[(триизопропилсиланил)этинил]фенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты

[00375] Азот барботировали в течение 5 минут через суспензию трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилата ([847615-14-9], 547 мг, 1,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) ([14221-01-3], 90 мг, 77 мкмоль), йодида меди(I) ([7681-65-4], 8 мг, 42 мкмоль), хлорида лития ([7447-41-8], 8 мг, 189 мкмоль) и (триизопропилсилил)ацетилена ([89343-06-6], 670 мкл, 3 ммоль) в триэтиламине (8 мл). Пробирку закрывали и нагревали при 100°C в течение 6 часов. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

[00376] Стадия 2: трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-(4-этинилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

[00377] Соединение из стадии 1 (700 мг, 1,5 ммоль) растворяли в безводном THF (10 мл) и добавляли 1 М фторид тетра-н-бутиламмония в THF (1,7 мл, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

[00378] Стадия 3: трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-[4-((E)-3-этоксикарбонил-3-оксопропенил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[00379] В круглодонной колбе в атмосфере азота суспензию соединения из стадии 2 (270 мг, 0,58 ммоль), 50% этилглиоксалата в толуоле ([924-44-7], 232 мкл, 1,16 ммоль), морфолина ([110-91-8], 101 мкл, 1,16 ммоль) и бромида меди(I) ([7787-70-4], 42 мг, 0,29 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали до 85°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и снова добавляли 50% этилглиоксалат в толуоле ([924-44-7], 232 мкл, 1,16 ммоль), морфолин ([110-91-8], 101 мкл, 1,16 ммоль) и бромид меди(I) ([7787-70-4], 42 мг, 0,29 ммоль) и закрытую пробирку нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в DCM (20 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

Таблица VII. Перечень алкилиденпируватов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
ALP01		(E)-4-(4-морфолинофенил)-2-оксобут-3-еновая кислота	1204-86-0	G1	261	262
ALP02		(E)-4-[4-(диметиламино)фенил]-2-оксобут-3-еновая кислота	100-10-7	G1	219	220
ALP03		(E)-4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-2-оксобут-3-еновая кислота	55551-49-0	G1	221	222
ALP04		(E)-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-оксобут-3-еновая кислота	842974-69-0	G1	263	264
ALP05		(E)-4-(6-морфолино-3-пиридил)-2-оксобут-3-еновая кислота	173282-60-5	G1	262	263
ALP06		(E)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-еновая кислота	123-11-5	G1	206	207
ALP07		(E)-4-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-оксобут-3-еновая кислота	23100-12-1	G1	211-213	212-214
ALP08		этил-(E)-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]-2-оксобут-3-еноат	ALD01	G2	291	292
ALP09		этил-(E)-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-2-оксобут-3-еноат	ALD02	G2, конкретный пример	313	314
ALP10		этил-(E)-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-2-оксобут-3-еноат	ALD03	G2	318	319
ALP11		этил-(E)-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-2-оксобут-3-еноат	ALD04	G2	291	292
ALP12		этил-(E)-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-2-оксобут-3-еноат	ALD 05	G2	312	313
ALP13		этил-(E)-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]-2-оксобут-3-еноат	ALD06	G2	319	320
ALP14		этил-(E)-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-2-оксобут-3-еноат	ALD07	G2	314	315
ALP15		этил-(E)-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-2-оксобут-3-еноат	ALD08	G2	317	318
ALP16		этил-(E)-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиримидин-5-ил]-2-оксобут-3-еноат	ALD09	G2	293	294
ALP17		этил-(E)-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-2-оксобут-3-еноат	256417-10-4	G2	270	271
ALP18		этиловый сложный эфир (E)-4-(4-морфолин-4-илфенил)-2-оксобут-3-еновой кислоты	ALD11, 1204-86-0	G2	289	290
ALP19		(E)-4-(4-бромфенил)-2-оксобут-3-еновая кислота	1122-91-4	G1, конкретный пример	254-256	255-257
ALP20		этиловый сложный эфир (E)-4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-2-оксобут-3-еновой кислоты	ALD10	G2	248	249
ALP21		(E)-4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-2-оксобут-3-еновая кислота	ALD10	G1	220	221
ALP22		этиловый сложный эфир (E)-4-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-оксобут-3-еновой кислоты	842974-69-0	G2	291	292
ALP23		этиловый сложный эфир (E)-4-{6-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-2-оксобут-3-еновой кислоты	ALD12	G2	336	337
ALP24		этиловый сложный эфир (E)-4-(4-ацетиламинофенил)-2-оксобут-3-еновой кислоты	122-85-0	G2	261	262
ALP25		этиловый сложный эфир (E)-4-(4-диметиламинофенил)-2-оксобут-3-еновой кислоты	100-10-7	G2	247	248
ALP26		этиловый сложный эфир (E)-4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-оксобут-3-еновой кислоты	173282-60-5	G2	290	291
ALP36		этил-4-(4-формилфенил)-2-оксобут-3-еноат	63697-96-1	G3, конкретный пример	232
ALP38		трет-бутиловый сложный эфир 4-циано-4-[4-((E)-3-этоксикарбонил-3-оксопропенил)фенил] пиперидин-1-карбоновой кислоты	847615-14-9	Конкретный пример	412	NA

Способы H1-H3: синтез галогенированного пиразолопиридина

Способ H1: синтез галогенированного пиразолопиридина (путь 1)

Иллюстративный синтез HP01: этил-4-хлор-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00380] Стадия 1: этиловый сложный эфир 6-гидрокси-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты

[00381] Растворяли 5-изопропил-2-м-толил-2H-пиразол-3-иламина гидрохлорид (AMP07, 14,97 г, 59,7 ммоль) в AcOH (100 мл). Добавляли натриевую соль диэтилоксалацетата (CAS: 40876-98-0, 15 г, 71,6 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до RT, выливали в воду (400 мл) и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали in vacuo и полученный в результате остаток дважды поглощали циклогексаном (2 × 200 мл) и снова концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в смеси этанол/вода (100 мл/20 мл) и полученный в результате осадок собирали путем фильтрации и промывали гептаном. Твердое вещество высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

[00382] Стадия 2: этиловый сложный эфир 3-изопропил-1-м-толил-6-трифторметансульфонилокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты

[00383] Суспендировали этиловый сложный эфир 6-гидрокси-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (14,25 г, 42 ммоль) в ацетонитриле в атмосфере азота. Добавляли пиридин (3,8 мл, 46,2 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (CAS 358-23-6, 7,8 мл, 46,2 ммоль, 1,1 экв.) за 20 минут. Затем реакционную смесь нагревали до RT за 20 минут. Добавляли воду (200 мл) и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали последовательно водой и этанолом (40 мл) и затем высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00384] Стадия 3: этиловый сложный эфир 6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты

[00385] Суспендировали этиловый сложный эфир 3-изопропил-1-м-толил-6-трифторметансульфонилокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (13,0 г, 27,6 ммоль) в ацетонитриле. Добавляли йодид натрия (20,7 г, 138 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли по каплям трифторметансульфоновую кислоту (5,4 мл, 60,7 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение ночи. На этот момент реакция не была завершена, и добавляли дополнительное количество трифторметансульфоновой кислоты (2 мл, 22,6 ммоль,0,8 экв.) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавляли воду в реакционную смесь и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали этанолом (10 мл) и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00386] Стадия 4: 6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновая кислота

[00387] Суспендировали этиловый сложный эфир 6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (8,73 г, 4,63 ммоль) в этаноле (10 мл). Добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 20 ммоль, 4,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°C до завершения превращения. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 2 М водный раствор HCl до достижения pH <2. Полученную в результате суспензию фильтровали и твердое вещество высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00388] Стадия 5: трет-бутиловый сложный эфир (6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты

[00389] Суспендировали 6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновую кислоту (8,12 г, 19,3 ммоль) в толуоле (43 мл). Последовательно добавляли трет-бутанол (3,1 мл, 32,6 ммоль, 2,0 экв.), триэтиламин (4,54 мл, 32,6 ммоль, 2,0 экв.) и дифенилфосфорилазид (CAS 26386-88-9, 5 мл, 23,1 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между этилацетатом и водой. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в этаноле. Полученный в результате осадок собирали путем фильтрации, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

[00390] Стадия 6: трет-бутиловый сложный эфир (6-циано-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты

[00391] Солюбилизировали трет-бутиловый сложный эфир (6-йод-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты (7,56 г, 15,4 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) в закрытом сосуде. Добавляли цианид цинка (CAS 557-21-1, 1,1 г, 9,2 ммоль, 0,6 экв.) и реакционную смесь дегазировали аргоном (барботирование) в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (CAS 14221-01-3, 0,9 г, 0,77 ммоль, 0,05 экв.) и реакционную смесь снова дегазировали аргоном (барботирование) в течение 5 минут. Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до объема 10 мл. Добавляли этанол (10 мл) и суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Полученный в результате осадок собирали путем фильтрации, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

[00392] Стадия 7: 4-амино-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридная соль

[00393] Суспендировали трет-бутиловый сложный эфир (6-циано-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты (4,8 г, 12,26 ммоль) в 6 М HCl (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00394] Стадия 8: этиловый сложный эфир 4-амино-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

[00395] Солюбилизировали 4-амино-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридную соль (4,23 г, 12,26 ммоль) в этаноле (150 мл). Осторожно добавляли тионилхлорид (CAS 7719-09-7, 1,34 мл, 18,39 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo. Остаток поглощали этанолом (85 мл) и осторожно добавляли тионилхлорид (CAS 7719-09-7, 2,32 мл, 31,86 ммоль, 2,6 экв.) при RT. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом, повышали ее основность насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Данную смесь фильтровали через слой Celpure® P65. Твердые вещества промывали этилацетатом. Две фазы фильтрата разделяли и водную фракцию дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 95/5 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.

[00396] Стадия 9: этиловый сложный эфир 4-хлор-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

[00397] Суспендировали хлорид меди(II) (CAS 7447-39-4, 1,045 г, 7,77 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (33 мл). Добавляли изопентилнитрит (CAS 110-46-3, 1,57 мл, 11,65 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 30 минут. Добавляли этиловый сложный эфир 4-амино-3-изопропил-1-м-толил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (2,63 г, 7,77 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и полученную в результате суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали холодным ацетонитрилом и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 98/2) с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения.

Способ H1': альтернативные условия для стадии 9 пути 1 хлорирования

[00398] К промежуточному соединению, представляющему собой 4-амино (1 экв.), в ацетонитриле при RT добавляют изопентилнитрит (CAS 110-46-3, от 3 до 6 экв.) и затем хлорид меди(I) (CAS 7758-89-6, от 3 до 6 экв.) и реакционную смесь перемешивают при RT в течение от 1 часа до 24 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез HP03: этил-4-хлор-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00399] К этиловому сложному эфиру 4-амино-1-(3-диметиламинофенил)-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (1 г, 2,74 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) при RT добавляли изопентилнитрит (CAS 110-46-3, 1,1 мл, 8,21 ммоль, 3 экв.) и затем хлорид меди(I) (CAS 7758-89-6, 0,82 г, 8,21 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез HP13: этил-4-хлор-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00400] Стадия 1: этиловый сложный эфир 6-гидрокси-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты

[00401] Растворяли 5-амино-3-метил-1-фенилпиразол (CAS: 1131-18-6, 6,83 г, 39,4 ммоль) в AcOH (70 мл). Добавляли натриевую соль диэтилоксалацетата (CAS: 40876-98-0, 9,12 г, 44,4 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до завершения превращения. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, остаток поглощали циклогексаном (2 × 100 мл) и снова концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в смеси MeOH/вода (150 мл/100 мл). Полученный в результате осадок собирали путем фильтрации и промывали гептаном. Твердое вещество высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

[00402] Стадия 2: этиловый сложный эфир 6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты

[00403] Солюбилизировали этиловый сложный эфир 6-гидрокси-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (7,27 г, 24,5 ммоль) в анизоле (30 мл). Добавляли оксибромид фосфора(V) (CAS 7789-59-5, 8,23 г, 29,3 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 140°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и повышали ее основность насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали путем фильтрования через слой силикагеля (200 г, гептан/EtOAc, от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

[00404] Стадия 3: 6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновая кислота

[00405] Суспендировали этиловый сложный эфир 6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (3,90 г, 10,8 ммоль) в этаноле (20 мл). Добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 20 ммоль, 1,9 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток подкисляли 2 М водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00406] Стадия 4: трет-бутиловый сложный эфир (6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты

[00407] Суспендировали 6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновую кислоту (3,50 г, 10,4 ммоль) в толуоле (35 мл). Последовательно добавляли трет-бутанол (2 мл, 21,6 ммоль, 2,1 экв.), триэтиламин (4,4 мл, 31,2 ммоль, 3,0 экв.) и дифенилфосфорилазид (CAS 26386-88-9, 3,2 мл, 14,8 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo, затем разделяли между этилацетатом и водой. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали путем фильтрования через слой силикагеля (200 г, гептан/EtOAc, от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

[00408] Стадия 5: трет-бутиловый сложный эфир (6-циано-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты

[00409] Солюбилизировали трет-бутиловый сложный эфир (6-бром-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты (4,16 г, 10,3 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) в закрытом сосуде. Добавляли цианид цинка (CAS 557-21-1, 0,727 г, 6,2 ммоль, 0,6 экв.) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (CAS 14221-01-3, 0,595 г, 0,5 ммоль, 0,05 экв.) и сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакция не была завершена. Добавляли дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (CAS 14221-01-3, 0,595 г, 0,5 ммоль, 0,05 экв.) и цианид цинка (CAS 14221-01-3, 0,485 г, 4,1 ммоль, 0,4 экв.) при RT и сосуд снова закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду в реакционную смесь, и происходило осаждение. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой. Твердый остаток поглощали дихлорметаном и 0,5 М водным раствором NaOH. Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем фильтрования через слой силикагеля (150 г, гептан/EtOAc, от 100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения, смешанного с (6-циано-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбонитрилом. Смесь применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00410] Стадия 6: 4-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридная соль

[00411] Суспендировали смесь трет-бутилового сложного эфира (6-циано-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты и (6-циано-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-карбонитрила (3,5 г) в 6 М HCl (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали 0,1 М водным раствором HCl. Фильтрат концентрировали in vacuo, и происходило осаждение. Твердое вещество также собирали путем фильтрации. Объединенные твердые вещества высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00412] Стадия 7: этиловый сложный эфир 4-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

[00413] Солюбилизировали 4-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридную соль (2,03 г, 7,6 ммоль) в этаноле (40 мл). Осторожно добавляли тионилхлорид (CAS 7719-09-7, 1,16 мл, 15,9 ммоль, 2,1 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00414] Стадия 8: этиловый сложный эфир 4-хлор-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

[00415] Добавляли хлорид меди(II) (CAS 7447-39-4, 0,908 г, 6,75 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитрил (50 мл). Добавляли изопентилнитрит (CAS 110-46-3, 1,4 мл, 10,1 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 5 минут. Добавляли этиловый сложный эфир 4-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,75 ммоль, 1,0 экв.), растворенный в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Добавляли воду в остаток и смесь экстрагировали этилацетатом. Соли меди препятствовали чистой экстракции. Суспензию фильтровали через диатомовую землю. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в этаноле (10 мл) и фильтровали. Твердое вещество высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения. Соли меди на диатомовой земле промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения.

Способ H2: синтез галогенированного пиразолопиридина (путь 2)

Иллюстративный синтез HP02: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00416] Стадия 1: 3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол

[00417] В смесь 3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразол-5-амина (AMP29, 74,0 г, 347 ммоль) в оксидибензоле (450,0 г, 2,64 моль) добавляли диэтилмалонат (CAS 105-53-3, 139,0 г, 867 ммоль). Систему нагревали при 130-150°C в течение 40 часов. За это время твердое вещество осаждалось, и нагревание прекращали. Начинали еще две реакции, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяли. Объединенную смесь охлаждали до ниже 40°C и разбавляли с помощью приблизительно 1,8 л диэтилового эфира и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали. Собранные твердые вещества ополаскивали диэтиловым эфиром (1 л). Твердые вещества высушивали на фильтре с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,28 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,58-7,39 (m, 2H), 7,21 (t, J=7,1 Гц, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,88 (quin, J=8,4 Гц, 1H), 2,44-2,22 (m, 4H), 2,07-1,78 (m, 2H).

[00418] Стадия 2: 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин

[00419] Смесь 3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диола (60,0 г, 213 ммоль) в фенилдихлорфосфате (CAS 770-12-7,135 г, 640 ммоль) перемешивали при 170°C в течение 15 часов. Начинали еще две реакции, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяли и выливали в ледяную воду (5 л) с поддержанием внутренней температуры <10°C. Смесь нейтрализовали с помощью концентрированного NH4OH (500 мл) до pH 6~7, затем суспензию перемешивали в течение 2 часов. По мере повышения pH и при продолжающемся перемешивании полутвердая суспензия становилась текучим твердым веществом. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Влажное твердое вещество растворяли в дихлорметане (3 л) и фильтровали через небольшой слой силикагеля (2 кг) с элюированием дихлорметаном (15 л). Фильтрат концентрировали до твердого вещества, которое растирали с ацетонитрилом (1,5 л) и собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,51 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,15 (quin, J=8,4 Гц, 1H), 2,63-2,41 (m, 4H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,00 (s, 1H).

[00420] Стадия 3: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00421] В смесь 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (50,0 г, 157 ммоль) в метаноле (700 мл) добавляли триэтиламин (31,8 г, 314 ммоль) и Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 6,4 г, 7,86 ммоль). Систему нагревали при 60°C в CO (30 фунтов/кв. дюйм) в течение 40 часов. Начинали еще две реакции, как описано выше. Все три реакционные смеси объединяли и концентрировали с получением полутвердого вещества, которое растворяли в дихлорметане (3 л) и фильтровали через пробку из силикагеля массой 2 кг. После концентрирования получали приблизительно 130 г твердого вещества. Данное твердое вещество поглощали с помощью 1,3 л этилацетата при нагревании. Данный раствор перемешивали при комнатной температуре. Твердые вещества появлялись через пару минут, и затем добавляли 1,3 л гексана тонкой струей через капельную воронку с перемешиванием в течение 2 часов. Твердые вещества собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,38-8,27 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,35-7,27 (m, 1H), 4,21 (q, J=8,6 Гц, 1H), 4,08-4,03 (m, 1H), 2,66-2,40 (m, 4H), 2,22-1,93 (m, 2H).

Иллюстративный синтез HP19: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00422] Стадия 1: 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол

[00423] Смесь 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-5-амина (AMP93, 5 г, 18,6 ммоль) и диэтилмалоната ([105-53-3], 8,5 мл, 55,8 ммоль) нагревали при 100°C в течение 30 минут и затем при 170°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и растворяли в дихлорметане (60 мл). Полученный раствор выливали в перемешиваемый раствор н-гептана (700 мл). Осадок собирали путем фильтрации, промывали н-гептаном и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

[00424] Стадия 2: 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин

[00425] В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную аппаратом Дина-Старка, загружали фенилдихлорфосфат ([770-12-7], 854 г, 4,05 моль). Добавляли порциями 3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол (404 г, 1,35 моль) в течение 5 минут. Температуру повышали до 170°C в течение 1 часа и перемешивание при 170°C продолжали в течение 21 часа. Реакционную смесь охлаждали до 50°C и медленно добавляли в перемешиваемый 4 н. водный раствор NaOH (5 л) с поддержанием температуры ниже 20°C. Суспензию перемешивали в течение 1 часа при 10-15°C и затем добавляли холодную воду (3 л). Осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

[00426] Стадия 3: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00427] В сосуд под давлением загружали 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (5 г, 14,9 ммоль), Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 218 мг, 0,3 ммоль) и ацетат натрия (1,8 г, 22,3 ммоль) в диоксане/метаноле (1:1, 25 мл). Систему заполняли с помощью CO (4 бар) и нагревали при 40°C в течение 2 часов. Сосуд охлаждали до RT и превращение контролировали с помощью LCMS. В реакционный сосуд снова загружали CO (4 бар) и нагревали при 40°C. Последовательность действий повторяли до наблюдения полного превращения. Неочищенную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием смесью н­гептан/дихлорметан (от 90/10 до 30/70) с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез HP25: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00428] Стадия 1: 3-циклобутил-1-циклогексил-4-гидрокси-3aH-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-он

[00429] Смесь 5-циклобутил-2-циклогексил-2H-пиразол-3-иламина (AMP35, 10 г, 45,7 ммоль) и диэтилмалоната ([105-53-3], 27,7 мл, 183 ммоль) в дифениловом эфире (50 мл) нагревали при 130°C в течение приблизительно 60 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и гасили 0,5 М раствором NaOH (100 мл, 50 ммоль). После экстрагирования с помощью EtOAc получали водную фазу, которую подкисляли 12 М раствором HCl (4,3 мл, 51,6 ммоль) с образованием суспензии. Данную суспензию экстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушивали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.

[00430] Стадия 2: 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин

[00431] Суспендировали 3-циклобутил-1-циклогексил-4-гидрокси-3aH-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-он (5,15 г, 17,9 ммоль) в фенилдихлорфосфате ([770-12-7], 8,01 мл, 53,8 ммоль). Смесь нагревали при 130°C в течение ночи. Далее смесь разбавляли в DCM и выливали в ледяную воду. После повышения pH до 7-8 20% раствором NH4OH двухфазную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем органическую фазу отделяли, высушивали и концентрировали с получением остатка. Данный остаток очищали с помощью хроматографии с использованием градиента петролейный эфир/EtOAc (100/0 до 90/10). В результате получали указанное в заголовке соединение, которое применяли как есть.

[00432] Стадия 3: метил-4-хлор-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00433] В аппарате Парра 4,6-дихлор-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин (2,17 г, 6,72 ммоль) растворяли в MeOH (50 мл) вместе с Pd(dppf)Cl2•DCM (CAS 95464-05-4, 275 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламином (1,87 мл, 13,4 ммоль). Систему заполняли с помощью CO (5 бар) и нагревали при 45°C в течение 18 часов. После охлаждения смеси до RT смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью хроматографии с использованием градиента петролейный эфир/EtOAc (от 100/0 до 95/5). В результате этого получали указанное в заголовке соединение.

Способ H3: синтез галогенированного или сульфонилированного пиразолопиридина (путь 3)

[00434] Стадия 1: диэтилбут-2-ендиоат

[00435] В суспензию аминопиразола (1 экв.) в этаноле (150 мл) добавляют диэтилацетилендикарбоксилат (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют. Неочищенный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.

[00436] Стадия 2: образование пиразолопиридина

[00437] Нагревают диэтилбут-2-ендиоат в атмосфере воздуха при 190-195°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяют и два раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток может быть очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением пиразолопиридина.

[00438] Стадия 3: Хлорирование

[00439] Раствор вышеупомянутого пиразолопиридина (1 экв.) в оксихлориде фосфора(V) (32 экв.) перемешивают при 115°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют in vacuo. Остаток растворяют в этилацетате и реакционную смесь добавляют по каплям в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия до полной нейтрализации оксихлорида фосфора(V) (pH 8). Водную фазу отделяют и два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный остаток может быть очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением хлорированного пиразолопиридина, из которого также была удалена диметоксибензильная группа.

Иллюстративный синтез HP08: этиловый сложный эфир 4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

[00440] Стадия 1: диэтиловый сложный эфир 2-[2-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламино]бут-2-ендиовой кислоты

[00441] В суспензию 2-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламина (AMP28, 18,14 г, 65,88 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли диэтилацетилендикарбоксилат (CAS: 762-21-0, 11,60 мл, 72,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc, от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.

[00442] Стадия 2: соединение HP06: этиловый сложный эфир 1-(2,4-диметоксибензил)-4-гидрокси-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

[00443] Нагревали диэтиловый сложный эфир 2-[2-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропил-2H-пиразол-3-иламино]бут-2-ендиовой кислоты (13,46 г, 30,21 ммоль) в атмосфере воздуха при 190-195°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяли и два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc, от 100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения.

[00444] Стадия 3: соединение HP08: этиловый сложный эфир 4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

[00445] Раствор этилового сложного эфира 1-(2,4-диметоксибензил)-4-гидрокси-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (HP06, 4,02 г, 10,06 ммоль) в оксихлориде фосфора(V) (CAS 100025-87-3, 30 мл, 322 ммоль) перемешивали при 115°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате и реакционную смесь добавляли по каплям в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия до полной нейтрализации оксихлорида фосфора(V) (pH 8). Водную фазу отделяли и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc, от 100/0 до 75/25) с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез HP20: этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-[(трифторметансульфонил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00446] Стадия 1: диэтил-2-[(1-трет-бутил-3-циклобутил-1H-пиразол-5-ил)амино]бут-2-ендиоат

[00447] В круглодонной колбе из темного стекла добавляли диэтилацетилендикарбоксилат ([762-21-0], 14,8 мл, 87 ммоль) в суспензию соединения AMP94 (15,2 г, 78,8 ммоль) в этаноле (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и смесь концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/дихлорметан, от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.

[00448] Стадия 2: этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00449] В закрытой пробирке нагревали суспензию диэтил-2-[(1-трет-бутил-3-циклобутил-1H-пиразол-5-ил)амино]бут-2-ендиоата (5 г, 13,8 ммоль) в Dowtherm® A (5 мл) при 185-190°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между н-гептаном и ацетонитрилом. Фазу на основе ацетонитрила отделяли и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/н-гептан) с получением указанного в заголовке соединения.

[00450] Стадия 3: этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-[(трифторметансульфонил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00451] Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид ([358-23-6], 1,9 мл, 11,3 ммоль) в раствор этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (2,5 г, 7,89 ммоль) и пиридина (1,9 мл, 23,5 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) с поддержанием температуры около 20-25°C. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Затем добавляли твердый гидрокарбонат натрия и несколько миллилитров воды и реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток поглощали дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез HP12: метил-4-хлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00452] Стадия 1: 1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол

[00453] Смесь соединения AMP23 (5,0 г, 24,1 ммоль) и диэтилмалоната (CAS 105-53, 37,36 мл, 48,2 ммоль, 2,0 экв.) перемешивали при 190°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до RT и добавляли диэтиловый эфир. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали пентаном и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00454] Стадия 2: [1-циклогексил-3-изопропил-6-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]трифторметансульфонат

[00455] Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (CAS 358-23-6, 6,26 мл, 37,2 ммоль, 1,75 экв.) при 0°C в раствор 1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диола (5,85 г, 21,2 ммоль) и пиридина (4,3 мл, 53,1 ммоль, 2,5 экв.) в ацетонитриле (145 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли дихлорметан и воду. Две фазы разделяли, органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток поглощали толуолом и снова концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

[00456] Стадия 3: 4,6-дихлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин

[00457] Смесь [1-циклогексил-3-изопропил-6-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]трифторметансульфоната (10,86 г, 20,1 ммоль) и 4 н. HCl в диоксане (50 мл, 200 ммоль, 10 экв.) перемешивали при 100°C в течение 16 часов в закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/дихлорметан, от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.

[00458] Стадия 4: HP12: метил-4-хлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00459] Добавляли триэтиламин (1,9 мл, 13,6 ммоль, 2,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4, 100 мг, 0,14 ммоль, 0,02 экв.) в раствор 4,6-дихлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридина (2,13 г, 6,82 ммоль) в метаноле (55 мл). Систему заполняли при RT с помощью CO (40 фунтов/кв. дюйм) и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат, от 100/0 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез HP14: этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00460] Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (CAS 358-23-6, 92 мкл, 0,56 ммоль, 1,45 экв.) при RT в раствор HP15 (160 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) и пиридина (46 мкл, 0,58 ммоль, 1,5 экв.) в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 часов. Затем добавляли твердый гидрокарбонат натрия и несколько миллилитров воды и реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток поглощали дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/дихлорметан от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.

Таблица VIII. Перечень галогенированных пиразолопиридинов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
HP01		этил-4-хлор-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP07	H1, конкретный пример	357-359	358-360
HP02		метил-4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP29	H2, конкретный пример	341-343	342-344
HP03		этил-4-хлор-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP06	H1 (стадии 1-8) и H1' (стадия 9), конкретный пример	386-388	387-389
HP04		этил-4-хлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP23	H1(стадии 1-8) и H1' (стадия 9)	349-351	350-352
HP05		метил-4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP13	H2	347-349	348-350
HP06		этил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-гидрокси-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP28	H3 (только стадии 1 и 2)	399	400
HP07		4-хлор-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота	HP03	J1	358-360	359-361
HP08		этил-4-хлор-3-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP28	H3, конкретный пример	267-269	268-270
HP09		этил-4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP08, 1765-93-1	I4	361-363	362-364
HP10		4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота	HP02	J1	327-329	328-330
HP11		4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота	HP05	J1	333-335	334-336
HP12		метил-4-хлор-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP23	Конкретный пример	335-337	336-338
HP13		этил-4-хлор-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	1131-18-6	Конкретный пример	315-317	316-318
HP14		этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP15	Конкретный пример	543	544
HP15		этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-гидроксипиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP36	H3 (только стадии 1 и 2)1	411	412
HP16		4-хлор-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота	HP01	J1	329-331	330-332
HP19		метил-4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP93	Конкретный пример	359-361	360-362
HP20		Этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-[(трифторметансульфонил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP94	Конкретный пример	449	450
HP25		метил-4-хлор-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP35	Конкретный пример	347	348
HP26		4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота	HP19	J1	345	346

1Стадию 2 выполняли в Dowtherm™ при 160°C в течение 48 часов.

Способ I1-I34: синтез сложных эфиров

Способ I1: циклизация алкилиденпируватов и аминопиразолов

A представляет собой либо N, либо CH

A' представляет собой либо Re, либо L1-G3C, как описано в кратком описании изобретения

[00461] Перемешивают алкилиденпируват (1-1,5 экв.) и аминопиразол (1-1,5 экв.) в уксусной кислоте или DMF в атмосфере воздуха при значениях температуры, находящихся в диапазоне от RT до температуры возврата флегмы, в течение от 1 часа до нескольких дней. В качестве альтернативы, реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 150°C в течение от 20 минут до 2 часов и затем либо перемешивают в атмосфере воздуха в открытой колбе при значениях температуры, находящихся в диапазоне от RT до 90°C, в течение от 1 часа до нескольких дней, либо удаляют растворитель in vacuo, разбавляют остаток этанолом и перемешивают с обратным холодильником в течение от 1 часа до нескольких дней. Затем летучие вещества удаляют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или, в качестве альтернативы, обрабатывают путем разбавления органическим растворителем, промывают последовательно основным водным раствором и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия, фильтрют, концентрируют in vacuo и применяют как есть или дополнительно очищают либо путем осаждения, либо с помощью препаративной HPLC, либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

[00462] В качестве альтернативы, алкилиденпируват (1 экв.) и аминопиразол (1 экв.) в N-метилпирролидоне можно нагревать при 80-100°C за 8-24 часов. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют основание, такое как Cs2CO3 (2-6 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают открытой на воздухе до наблюдения полного окисления.

Иллюстративный синтез E018: этиловый сложный эфир 4-(4-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-3-циклобутил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

[00463] Растворяли алкилиденпируват ALP09 (47,1 г, 150,5 ммоль) и аминопиразол AMP29 (30 г, 140,7 ммоль) в уксусной кислоте (240 мл) в открытой круглодонной колбе, оснащенной конденсатором. Раствор нагревали при 80°C в течение 40 часов и затем оставляли охлаждаться до RT. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток разбавляли с помощью DCM (400 мл). Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором Na2CO3 и насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием дихлорметаном/этилацетатом. Твердое вещество перемешивали в течение 10 минут в метаноле, фильтровали и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E425: этил-1-циклогексил-4-(4-формилфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00464] Раствор ALP36 (116 мг, 0,5 ммоль) и AMP95 (112 мг, 0,5 ммоль) в N-метилпирролидине (2 мл) нагревали при 100°C в течение 20 часов в закрытой пробирке. Летучие вещества удаляли in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном (от 0/1 до 1/0) с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E503: метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00465] Нагревали 5-амино-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ол ([436088-86-7], 5,54 г, 30,5 ммоль) и (E)-метил-4-(4-бромфенил)-2-оксобут-3-еноат ([608128-34-3], 8,22 г, 30,5 ммоль) в NMP (60 мл) в течение ночи при 90°C. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Cs2CO3 (30 г, 91,6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали открытой на воздухе до наблюдения полного окисления указанного в заголовке соединения. Полученный раствор применяли как есть для алкилирования.

Способ I2: сочетание Судзуки

Иллюстративный синтез E197 и E198: метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат и метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00466] Стадия 1: метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат, E198

[00467] Суспензию метил-4-хлор-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (HP05, 2,0 г, 5,75 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (CAS 286961-14-6, 3,6 г, 11,5 ммоль, 2,0 экв.), K2CO3 (2,4 г, 17,25 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4, 939 мг, 1,15 ммоль, 0,2 экв.) в безводном DMF (15 мл) дегазировали азотом при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до RT и смесь выливали в 150 мл воды и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 80/20) с получением E198.

[00468] Стадия 2: метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00469] Суспензию соединения E198 (2,44 г, 4,93 ммоль, 1,0 экв.) и оксида платины(IV) (CAS 1314-15-4, 1,2 г) в AcOH перемешивали при RT в атмосфере водорода (баллон) в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через Celpure® P65. Твердые вещества промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I3: нуклеофильные замещения аминов

LG=Cl, OTf

[00470] Смесь промежуточного соединения, представляющего собой хлорид или трифлат пиразолопиридина (1,0 экв.), амина в виде свободного основания или гидрохлоридной соли (от 1 до 10 экв.) и DIPEA (от 1 до 15 экв.) в безводном ацетонитриле и DMSO в закрытой пробирке или круглодонной колбе нагревают при температуре, находящейся в диапазоне от 50 до 130°C, в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8 дней). Реакционную смесь охлаждают до RT и летучие вещества удаляют in vacuo. Полученный в результате остаток либо очищают путем осаждения или с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения, либо, в качестве альтернативы, разделяют между или дихлорметаном, или этилацетатом и водой. Затем две фазы отделяют и водную фазу экстрагируют либо этилацетатом, либо дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют, концентрируют in vacuo и полученную в результате неочищенную смесь либо применяют как есть, либо очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E092: метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00471] Смесь HP05 (6,71 г, 19,29 ммоль, 1,0 экв.), 4-(метоксиметил)пиперидина гидрохлорида (CAS 916317-00-5, 6,39 г, 38,58 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (10,1 мл, 57,88 ммоль, 3 экв.) в безводном DMSO (65 мл) нагревали при 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT, разделяли между этилацетатом (300 мл) и смесью 1:1 воды и насыщенного раствора NaCl (300 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием н-гептаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E356: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00472] В раствор соединения HP19 (8,11 г, 22,6 ммоль) в сухом N-метилпирролидиноне (100 мл) добавляли 4-метокси-1,4'-бипиперидин (5,37 г, 27,1 ммоль, AMI10) и диизопропилэтиламин (9,42 мл, 54,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Образованную суспензию охлаждали при 0°C. Суспензию фильтровали и полученный осадок промывали водой. После высушивания получали указанное в заголовке соединение.

Иллюстративный синтез E357: метил-3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00473] Растворяли метил-4-хлор-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (15 г, 43,9 ммоль, HP02) и 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин (13,29 г, 79 ммоль) в смеси N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (45,9 мл, 263 ммоль) и N-метилпирролидинона (90 мл). Полученный в результате раствор нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение двух часов. После разбавления водой (200 мл) смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3 × 150 мл). Объединенные органические фракции промывали 1 М водным раствором NaOH (2 × 100 мл), водой (2 × 50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до приблизительно 100 мл, после чего добавляли гептаны (200 мл). Летучие вещества удаляли в вакууме и полученную в результате густую взвесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации и затем высушивали до постоянного веса в вакууме с получением 18,39 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,39-8,31 (m, 2H), 7,51 (dd, J=8,6, 7,4 Гц, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,70-3,57 (m, 2H), 2,89 (td, J=12,2, 2,4 Гц, 2H), 2,63 (dq, J=11,7, 9,2 Гц, 2H), 2,56-2,49 (m, 4H), 2,47-2,38 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,53 (qd, J=12,1, 3,7 Гц, 2H); LC/MS (APCI) масса/заряд 474,6 (M+H)+.

Способ I4: Сочетание Чан-Лама

[00474] В раствор промежуточного соединения, представляющего собой этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (1,0 экв.), в дихлорметане при RT добавляют арилбороновую кислоту (2,0-3,0 экв.), ацетат меди(II) (CAS 142-71-2, 1,5 экв.) и пиридин (4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере воздуха в течение от 1 часа до 48 часов. Затем реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E111: этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00475] В раствор этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E109 (70 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при RT добавляли (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту (CAS: 401815-98-3, 56 мг, 0,40 ммоль, 2,0 экв.), ацетат меди(II) (CAS 142-71-2, 54 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв.) и пиридин (64 мкл, 0,80 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере воздуха в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат: от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I5: нуклеофильное замещение

R2 представляет собой изопропил или циклобутил

A представляет собой CH или N

LG1 и LG2 независимо представляют собой F, Cl или Br

[00476] В раствор промежуточного соединения, представляющего собой этил-3-замещенный 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (1,0 экв.), в безводном DMF или THF в атмосфере азота при 0°C добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, от 1,2 экв. до 1,5 экв.) и смесь перемешивают 5 минут при 0°C. Затем добавляют ароматический галогенид (2,0 экв.), реакционную смесь нагревают до RT и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водой и этилацетатом и подкисляют до pH 5 с помощью AcOH. Две фазы разделяют. Органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез E133: этил-1-(6-бром-2-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00477] В раствор этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E109 (245 мг, 0,71 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMF (3 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 34 мг, 0,85 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали 5 минут при 0°C. Затем добавляли 2-бром-6-фторпиридин (CAS 144100-07-2, 250 мг, 1,42 ммоль, 2,0 экв.), реакционную смесь нагревали до RT и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом и подкисляли до pH 5 с помощью AcOH. Две фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.

Способ I6: Алкилирование

[00478] В суспензию этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E148 (1,0 экв.) в безводном DMF в атмосфере азота добавляют карбонат калия (1,2 экв.), затем алкилбромид (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют карбонат цезия (1,2 экв.) и йодид калия (0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь разделяют между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E154: этил-1-(циклобутилметил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00479] В суспензию этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E148 (100 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMF (2 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (47 мг, 0,34 ммоль, 1,2 экв.) и затем (бромметил)циклобутан (CAS: 17247-58-4, 35 мкл, 0,31 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли карбонат цезия (111 мг, 0,34 ммоль, 1,2 экв.) и йодид калия (5 мг, 0,028 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 75/25) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I7: кросс-сочетание с пиразолом

Иллюстративный синтез E157: этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(1-метил-6-оксопиридазин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00480] Суспензию этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E148 (100 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.) в безводном толуоле (1 мл) дегазировали азотом (барботирование) при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем в данную суспензию добавляли 6-бром-2-метилпиридазин-3-он (CAS 1123169-25-4, 58 мг, 0,31 ммоль, 1,1 экв.), карбонат цезия (365 мг, 1,12 ммоль, 4,0 экв.), Xantphos (CAS 161265-03-8, 16 мг, 0,028 ммоль, 0,1 экв.) и ацетат палладия(II) (CAS 3375-31-3, 3 мг, 0,014 ммоль, 0,05 экв.). Смесь снова продували азотом при RT в течение 10 минут и затем смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент гептан/этилацетат от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E510: метил-3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00481] Продутую азотом смесь трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,0193 г, 0,021 ммоль) и ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (0,0251 г, 0,052 ммоль) в толуоле (2,2 мл) перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли в продутую азотом смесь метил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (0,1760 г, 0,441 ммоль, E509), 1-бром-3-(дифторметокси)бензола (0,1179 г, 0,529 ммоль) и Cs2CO3 (0,2143 г, 0,658 ммоль). Смесь нагревали до 70°C в течение ночи, разбавляли водой, экстрагировали с помощью DCM (3×8 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (от 30-60% EtOAc/DCM до 4% MeOH/DCM) и повторно хроматографировали (2,5-4% iPrOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,28-8,16 (m, 2H), 7,58 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,51-7,03 (m, 3H), 3,95 (dq, J=18,1, 9,8, 8,5 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63-3,48 (m, 6H), 2,91 (t, J=11,9 Гц, 2H), 2,53-2,48 (m, 4H), 2,46-2,28 (m, 2H), 2,12-1,88 (m, 4H), 1,63 (td, J=13,1, 12,6, 6,4 Гц, 2H).

Способ I8: сочетание Бухвальда

[00482] Суспензию этил-1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E001 (1,0 экв.), XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.) и трет-бутоксида натрия (CAS: 865-48-5, 1,3 экв.) в безводном толуоле дегазируют аргоном (барботирование) при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляют амин (1,3 экв.) и смесь продувают аргоном при RT в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение от 30 минут до 24 часов. Реакционную смесь концентрируют in vacuo, остаток разделяют между водой и дихлорметаном и фильтруют через слой Celpure P65®. Твердые вещества промывают дихлорметаном и водой и две фазы фильтрата разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Указанное в заголовке соединение получают из неочищенной смеси либо путем осаждения, либо путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез E002: этил-1-[3-(азетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00483] Суспензию этил-1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E001 (60 мг, 0,115 ммоль, 1,0 экв.), XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 9 мг, 0,011 ммоль, 0,1 экв.) и трет-бутоксида натрия (CAS: 865-48-5, 14 мг, 0,149 ммоль, 1,3 экв.) в безводном толуоле (1,2 мл) дегазировали аргоном (барботирование) при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли азетидин (13 мкл, 0,149 ммоль, 1,3 экв.) и смесь продували аргоном при RT в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, остаток разделяли между водой и дихлорметаном и затем фильтровали через слой Celpure P65®. Твердые вещества промывали дихлорметаном и водой и две фазы фильтрата разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: градиент дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10). Полученное твердое вещество суспендировали в этаноле, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I9: Эстерификация

[00484] В кислоту (1 экв.) либо в этаноле, либо в метаноле, при RT добавляют концентрированную серную кислоту (каталитическое количество). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение от 1 часа до нескольких дней (до 8 дней). Затем реакционную смесь охлаждают до RT. Полученную в результате суспензию фильтруют; твердое вещество промывают либо этанолом, либо метанолом, и затем высушивают in vacuo. Неочищенное твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.

[00485] В качестве альтернативы, если при охлаждении реакционной смеси суспензия не образуется, растворитель удаляют in vacuo. Полученный в результате остаток поглощают дихлорметаном и его основность повышают насыщенным раствором NaHCO3. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез E001: этил-1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00486] Концентрированную серную кислоту (0,23 мл) добавляли в суспензию A242 (2,56 г, 4,9 ммоль) в абсолютном этаноле (64 мл) при RT. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали этанолом и высушивали in vacuo. Твердый остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат, от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I10: сочетание Бухвальда на арильном линкере

[00487] К амину (от 1,3 до 2 экв.), E010 (1 экв.) и трет-бутоксиду натрия (CAS: 865-48-5, от 1,3 до 3 экв.) добавляют дегазированный безводный толуол. Реакционную смесь продувают аргоном, добавляют XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 экв.) и смесь снова продувают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при температуре, находящейся в диапазоне от 90°C до 110°C, в течение от 1 часа до 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывают органическими растворителями и объединенные фильтраты концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E011: этил-4-[4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00488] К N,N-диметилазетидин-3-амина гидрохлориду (CAS: 935670-07-8, 40 мг, 0,194 ммоль, 1,3 экв.), E010 (100 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и трет-бутоксиду натрия (CAS: 865-48-5, 57 мг, 0,598 ммоль, 2,6 экв.) добавляли дегазированный толуол (2 мл). Реакционную смесь продували аргоном, добавляли XPhos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 17 мг, 0,023 ммоль, 0,1 экв.) и смесь снова продували аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой диатомовой земли. Твердые вещества промывали толуолом, этилацетатом и дихлорметаном и объединенные фильтраты концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 98/2) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I11: ацилирование амина

[00489] Синтез E176: метил-4-[(1-ацетил-4-пиперидил)метокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00490] К E177 (0,1 г, 0,23 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (2 мл) при RT добавляли ацетилхлорид (CAS 75-36-5, 19 мкл, 0,28 ммоль, 1,2 экв.) и затем триэтиламин (47 мкл, 0,345 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 0/100) с получением указанного в заголовке соединения.

[00491] Синтез E178: метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

К E177 (0,1 г, 0,23 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (2 мл) при RT добавляли метилхлорформиат (CAS: 79-22-1, 19 мкл, 0,28 ммоль, 1,2 экв.) и затем триэтиламин (47 мкл, 0,345 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат, градиент от 100/0 до 50/50) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез E042: этил-4-(4-ацетамидофенил)-1-(3,5-дифторфенил)-3-(1-метоксикарбонилазетидин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00492] Добавляли диизопропилэтиламин (0,045 мл, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) и 4-(диметиламино)пиридин (CAS 1122-58-3, 3 мг, 0,026, 0,2 экв.) в раствор соединения E043 (65 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) при RT. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли метилхлорформиат (CAS: 79-22-1, 0,010 мл, 0,13 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 45 минут, затем разделяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: от 100/0 до 93/7) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез E129: метил-3-циклобутил-4-(1-метоксикарбонил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00493] К E130 (31 мг, 0,073 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (0,5 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (31 мкл, 0,219 ммоль, 3 экв.) и затем метилхлорформиат (CAS: 79-22-1, 7 мкл, 0,088 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: дихлорметан/метанол, градиент от 100/0 до 98/2) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез E132: метил-4-(1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00494] К E130 (31 мг, 0,073 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°C добавляли (31 мкл, 0,219 ммоль, 3 экв.) и затем ацетилхлорид (CAS 75-36-5, 5 мкл, 0,088 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: дихлорметан/метанол, градиент от 100/0 до 96/4) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I12: нуклеофильное замещение

LG=F, Cl

A=CH, N

[00495] В раствор промежуточного соединения, представляющего собой сложный эфир (1,0 экв.), в безводном DMSO добавляли амин (от 2,0 до 3,0 экв.) и K2CO3 (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до RT, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Полученный в результате остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E110: этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00496] В раствор этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата E111 (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DMSO (1 мл) добавляли пирролидин (18 мкл, 0,22 ммоль, 2,0 экв.) и K2CO3 (46 мг, 0,33 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до RT, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 40/60) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I13: O-алкилирование пиразола

[00497] Загружают промежуточное соединение E153 (1,0 экв.), алкилйодид (от 3 до 5,7 экв.) и карбонат цезия (от 3 до 5,7 экв.) в закрытый сосуд. Добавляют NMP и сосуд закрывают. Реакционную смесь перемешивают при 130°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до RT и разделяют между водой и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез E152: этил-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00498] Загружали промежуточное соединение E153 (110 мг, 0,23 ммоль), N-Boc-4-йодпиперидин (CAS: 301673-14-3, 410 мг, 1,32 ммоль, 5,7 экв.) и карбонат цезия (430 мг, 1,32 ммоль, 5,7 экв.) в закрытый сосуд. Добавляли NMP (2,9 мл) и сосуд закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между водой и этилацетатом. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: градиент от 100/0 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I14: реакция Мицунобу

[00499] Добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (CAS: 2446-83-5, 0,606 мл, 3,075 ммоль, 1,5 экв.) в перемешиваемый раствор промежуточного соединения, представляющего собой фенол HP (1 экв.), тетрагидропиран-4-метанола (CAS: 14774-37-9, от 1,5 до 2,0 экв.) и трифенилфосфина (CAS: 603-35-0, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение от 1 до 3 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате неочищенный образец очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (система элюента: гептан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E183: этил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00500] Добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (CAS: 2446-83-5, 0,606 мл, 3,075 ммоль, 1,5 экв.) в перемешиваемый раствор HP06 (820 мг, 2,05 ммоль), тетрагидропиран-4-метанола (CAS: 14774-37-9, 477 мг, 4,1 ммоль, 2,0 экв.) и трифенилфосфина (CAS: 603-35-0, 806 мг, 3,075 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием н-гептаном/этилацетатом от 90/10 до 1/1, с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I15: удаление диметоксибензильной группы

[00501] Добавляют трифторуксусную кислоту или смесь дихлорметана и трифторуксусной кислоты в соединение на основе (2,4-диметоксифенил)метил]пиразоло[3,4-b]пиридина. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение нескольких часов. Затем указанное в заголовке соединение выделяют путем осаждения в диэтиловом эфире непосредственно из реакционной смеси или после удаления летучих веществ и применяют как есть или поглощают дихлорметаном и основность полученного повышают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют как есть или дополнительно очищают с помощью хроматографии на силикагеле.

[00502] В качестве альтернативы, реакционную смесь концентрируют in vacuo. Остаток поглощают дихлорметаном и основность полученного повышают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo, после чего применяют как есть или очищают путем осаждения либо с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

Иллюстративный синтез соединения E055: этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00503] Добавляли трифторуксусную кислоту (4,24 мл, 55,4 ммоль, 71 экв.) к соединению E056 (424 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 часов. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) в реакционную смесь, которую энергично перемешивали в течение 5 минут. Полученную в результате суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и энергично перемешивали. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали дихлорметаном. Две фазы фильтрата разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки.

Способ I16: сочетание Ульмана

Синтез E171: этил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00504] Добавляли дегазированный раствор транс-N,N'-диметил-1,2-циклогексана (CAS: 67579-81-1, 0,002 мл, 0,01 ммоль, 0,15 экв.) и 1-фтор-4-йодбензола (CAS: 352-34-1, 0,007 мл, 0,06 ммоль, 0,7 экв.) в толуоле (2 мл) в смесь E172 (30 мг, 0,08 ммоль), K3PO4 (35 мг, 0,167 ммоль, 2,0 экв.) и CuI (1 мг, 0,005 ммоль, 0,07 экв.). Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/гептан/этилацетат: от 100/0/0 до 0/70/30) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I17: O-алкилирование пиразола

Синтез соединения E090: изопропил-3-изопропокси-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00505] В раствор соединения A256 (330 мг, 0,79 ммоль) и 2-йодпропана (CAS 75-30-9, 0,19 мл, 1,90 ммоль, 2,4 экв.) в безводном NMP (4 мл) добавляли карбонат цезия (775 мг, 2,38 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: от 80/20 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез промежуточного соединения E504: метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00506] В раствор, содержащий метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (30,5 ммоль, E503), добавляли изопропилбромид ([75-26-3], 5,73 мл, 61,1 ммоль) и карбонат цезия (2,70 г, 8,28 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере N2 при 60°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором (2x) и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента петролейный эфир/EtOAc (от 95/5 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез промежуточного соединения E505: метил-4-(4-бромфенил)-3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00507] В раствор, содержащий метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (5,52 ммоль, E503) добавляли циклобутилбромид ([4399-47-7], 1,04 мл, 11,0 ммоль) и карбонат цезия (5,40 г, 11,0 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере N2 при 60°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором (2x) и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента петролейный эфир/EtOAc (от 95/5 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I18: общий способ восстановительного аминирования

[00508] Суспензию кетона (1 экв.), амина (1,5 до 3 экв.) и триэтиламина (1-2 экв.) в дихлорметане перемешивают при RT в течение 5 минут. Добавляют уксусную кислоту (1-2 экв.) и перемешивание при RT продолжают в течение 30 минут. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1-3 экв.) и перемешивание продолжают в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный образец применяют как есть или очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии.

Иллюстративный синтез E354: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00509] Суспензию соединения E353 (0,1 г, 0,24 ммоль), 2-(метоксиметил)морфолина ([156121-15-2], 63 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламина (33 мкл, 0,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при RT в течение 5 минут. Добавляли уксусную кислоту (21 мкл, 0,35 ммоль) и перемешивание при RT продолжали в течение 30 минут. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (76 мг, 0,35 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (3 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 мл). Органическую фазу отделяли с использованием фазового разделителя и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I19: общий способ восстановительного удаления бензилоксикарбонила

[00510] Раствор защищенного бензилоксикарбонилом амина (1 экв.) в метаноле продувают с помощью N2. Далее добавляют 10% Pd/C (0,1 экв.) и смесь помещают в атмосферу водорода с помощью баллона. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют. Остаток применяют как есть или очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии.

Способ I23: общий способ окисления

[00511] Добавляют перйодинан Десса-Мартина (1-2 экв.) при RT в перемешиваемый раствор спирта (1 экв.) в дихлорметане. Через 0,5-2 часа реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Добавляют 20% раствор Na2S2O3 в воде и насыщенный водный раствор NaHCO3 (1:1) и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Соединение можно применять как есть или очищать с помощью колоночной флэш-хроматографии.

Синтез соединения E353: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00512] Добавляли перйодинан Десса-Мартина (4 г, 9,4 ммоль) при RT в перемешиваемый раствор соединения E352 (3,6 г, 8,6 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Через 30 минут реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл). Добавляли 20% водный раствор Na2S2O3 20% и насыщенный водный раствор NaHCO3 (1:1, 50 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 минут. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I24: сочетание аминов

[00513] Добавляют EDC•HCl ([25952-538], 1,2 экв.) при RT во перемешиваемый раствор карбоновой кислоты (1 экв.), амина (4 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина ([1122-58-3], 2 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 20 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном и/или DCM/MeOH с получением требуемого соединения.

Иллюстративный синтез E439: этил-4-{4-[5-(трет-бутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил]фенил}-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00514] Добавляли EDC•HCl ([25952-538], 18 мг, 74 мкмоль) при RT в перемешиваемый раствор соединения E438 (30 мг, 62 мкмоль), трет-бутилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата ([141449-85-6], 52 мг, 248 мкмоль) и 4-(диметиламино)пиридина ([1122-58-3], 17 мг, 124 мкмоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез E441: этил-1-циклогексил-4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00515] Добавляли EDC•HCl ([25952-538], 24 мг, 125 мкмоль) при RT во перемешиваемый раствор соединения E438 (40 мг, 89 мкмоль), N,N-диметилазетидин-3-амина гидрохлорида ([935670-07-8], 49 мг, 358 мкмоль), триэтиламина (50 мкл, 358 мкмоль) и 4-(диметиламино)пиридина ([1122-58-3], 24 мг, 196 мкмоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/DCM/MeOH (от 100/0/0 до 0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I25: Снятие трет-бутоксикарбонильной (Boc) защиты

[00516] В раствор защищенного с помощью Boc амина (1 экв.) в дихлорметане при 0°C добавляют TFA (76-05-1, 5-20 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения снятия защиты. Смесь может быть обработана путем разбавления реакционной смеси с помощью DCM с последующим промыванием насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фракцию высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. В качестве альтернативы, реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, и неочищенное указанное в заголовке соединение можно применять как есть без дополнительной очистки.

Иллюстративный синтез соединения E043: этил-4-(4-ацетамидофенил)-3-(азетидин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00517] Добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13,0 ммоль, 33 экв.) при 0°C в раствор соединения E044 (230 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез соединения E130: метил-4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-октагидропирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00518] Добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (0,245 мл, 0,98 ммоль, 4,0 экв.) при RT в раствор соединения E131 (130 мг, 0,24 ммоль) в диоксане (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество 4 М HCl в диоксане (0,1 мл, 0,4 ммоль, 1,7 экв.) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I26: Восстановительное аминирование для введения циклопропильной группы

[00519] Смешивали амин (1 экв.) с (1-этоксициклопропокси)триметилсиланом ([27374-25-0], 2 экв.), AcOH (1,6 экв.) и NaBH3CN (1,5 экв.) в смеси THF/MeOH (1/1). Полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при 50°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры реакцию гасят путем добавления воды. Далее добавляют 1 М раствор NaOH и смесь перемешивают в течение еще 15 минут. После разбавления с помощью DCM органический слой отделяют, высушивают и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.

Иллюстративный синтез соединения E465: метил-3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00520] Смешивали метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (200 мг, 0,41 ммоль, E498) с (1-этоксициклопропокси)триметилсиланом ([27374-25-0], 163 мкл, 0,81 ммоль), AcOH (26 мкл, 0,65 ммоль) и цианоборогидридом натрия ([25895-60-7], 38 мг, 0,61 ммоль) в смеси THF/MeOH (1/1, 1 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления воды. Далее добавляли 1 М раствор NaOH и смесь перемешивали в течение еще 15 минут. После разбавления с помощью DCM органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I27: алкилирование амина

[00521] Амин (1 экв.) смешивают с 1-бром-2-метоксиэтаном ([6482-24-2], 1,1 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в MeCN. Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи при 50°C. После охлаждения смесь применяют как есть на следующей стадии.

Способ I28: Амино-карбонилирование

A представляет собой CH или N

[00522] В реакторе Парра смешивают арилбромид (1 экв.) с амином (2 экв.), Et3N (4 экв.) и Xantphos Pd G3 (0,03 экв.) в диоксане. Применяют давление CO, составляющее 5 бар, и смесь нагревают при 100°C в течение ночи. После концентрирования получали остаток, который повторно растворяли в DCM. После экстрагирования водой получают органическую фазу, которую концентрируют с получением остатка, который применяют как есть на следующей стадии.

Иллюстративный синтез соединения E474: метил-1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00523] В реактор Парра загружали E504 (0,50 ммоль, 250 мг), 1-метилпиперазина дигидрохлорид ([34352-59-5 ], 1,0 ммоль, 173 мг) и [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (0,015 ммоль, 14 мг). Реактор вакуумировали и опять заполняли с помощью N2, добавляли Et3N (4,0 экв., 2,0 ммоль, 279 мкл) и 1,4-диоксан (сухой, 8 мл/ммоль, 4 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C в атмосфере CO (5 бар) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток разделяли между H2O и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть на следующей стадии.

Способ I29: альтернативное сочетание Бухвальда на арильном линкере

[00524] Пробирку заполняют арилбромидом (1 экв.). Амин (1,2 экв.) добавляют вместе с (RuPhos) фенэтиламинхлоридом палладия(II) (1:1 сольват MTBE, 0,1 экв.), NaOtBu (1,2 экв.) в диоксане. Полученную в результате суспензию помещают в атмосферу N2 и перемешивают при 100°C. Далее смесь разбавляют водой и подкисляют 1 н. раствором лимонной кислоты до pH 3-4. После экстрагирования с помощью DCM получают неочищенный продукт, который либо применяют как есть, либо очищают с помощью хроматографии. В ходе данного способа, возможно, будет происходить частичный гидролиз сложного эфира до соответствующей кислоты.

Иллюстративный синтез соединения E502: метил-1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00525] Пробирку заполняли соединением E504 (100 мг, 0,21 ммоль). Добавляли 1-метилпиперазин ([109-01-3], 28 мкл, 0,25 ммоль) вместе с (RuPhos) фенэтиламинхлоридом палладия(II) (1:1 сольват MTBE, 17 мг, 0,02 ммоль) и NaOtBu (25 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (1 мл). Полученную в результате суспензию помещали в атмосферу N2 и перемешивали при 100°C. Далее смесь разбавляли водой и подкисляли 1 н. раствором лимонной кислоты до pH 3-4. После экстрагирования с помощью DCM получали указанное в заголовке соединение, которое применяли как есть. Наблюдали частичный гидролиз сложного эфира до соответствующей кислоты.

Способ I30: альтернативное восстановительное аминирование

[00526] Раствор амина (1 экв.), кетона (2 экв.) и AcOH (1,5 экв.) в DCM охлаждают до 0°C. Далее порциями добавляют триацетоксиборогидрид натрия ([56553-60-7], 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью DCM. Органическую фазу концентрируют с получением алкилированного амина, который применяют как есть или очищают с помощью хроматографии.

Иллюстративный пример соединения E469: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[9-(оксетан-3-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00527] Раствор метил-3-циклобутил-4-(3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (200 мг, 0,42 ммоль, E500), 3-оксетанона ([6704-31-0], 54 мкл, 0,84 ммоль) и AcOH (36 мкл) в DCM (3 мл) охлаждали при 0°C. Далее порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия ([56553-60-7], 178 мг, 0,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу выпаривали с получением указанного в заголовке соединения.

Способ I31: синтез карбамата

[00528] В раствор амина (1 экв.) в DCM добавляют триметиламин (2 экв.) и затем метилхлорформиат ([79-22-1], 2 экв.). Смесь перемешивают при RT в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью DCM. После концентрирования получают карбамат, который применяют как есть или очищают с помощью хроматографии.

Иллюстративный пример соединения E486: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00529] В раствор соединения E498 (118 мг, 0,239 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли триэтиламин (67 мкл, 0,478 ммоль) и затем метилхлорформиат (37 мкл, 0,478 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. После концентрирования получали указанное в заголовке соединение, которое применяли как есть.

Способ I32: амидный синтез с применением ацетилхлорида

[00530] В раствор амина (1 экв.) в DCM добавляют триметиламин (2 экв.) и затем ацетилхлорид ([75-36-5], 2 экв.). Смесь перемешивают при RT в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью DCM. После концентрирования получают амид, который применяют как есть или очищают с помощью хроматографии.

Иллюстративный пример соединения E487: метил-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00531] В раствор соединения E498 (118 мг, 0,239 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли триэтиламин (67 мкл, 0,478 ммоль) и затем ацетилхлорид ([75-36-5], 0,478 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. После концентрирования получали указанное в заголовке соединение, которое применяли как есть.

Способ I34: восстановительное аминирование на альдегидах

A представляет собой -O-C1-C6алкил или -NHS(O)2R5

[00532] Суспензию гидрохлорида или свободного основания амина (1-2 экв.) и триэтиламина (1-2 экв.) в 1,2-дихлорэтане перемешивают при RT в течение 10 минут. Последовательно добавляют альдегид (1 экв.), триацетоксиборогидрид натрия (2 экв.) и уксусную кислоту (0,6-4 экв.) и перемешивание при RT продолжают в течение 20 часов. Можно добавлять исходные реагенты до наблюдения полного превращения. Реакционную смесь разбавляют с помощью DCM, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и/или насыщенным водным раствором NH4Cl и фосфатным буфером (pH 6,2). Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток применяют как есть или очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением восстановленного аминированного соединения.

Иллюстративный синтез E426: этил-1-циклогексил-4-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил}фенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00533] Суспензию 3-(диметиламино)азетидина дигидрохлорида ([124668-49-1], 17 мг, 124 мкмоль) и триэтиламина (35 мкл, 248 мкмоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивали при RT в течение 10 минут. Последовательно добавляли альдегид E425 (54 мг, 124 мкмоль), триацетоксиборогидрид натрия (53 мг, 248 мкмоль) и уксусную кислоту (29 мкл, 496 мкмоль) и перемешивание при RT продолжали в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток применяли как есть или очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез E199: метил-4-(4-азидофенил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00534] Промежуточное соединение E074 (0,5 г, 1,013 ммоль, 1,0 экв.) и азид натрия (CAS 26628-22-8, 132 мг, 2,026 ммоль, 2 экв.) помещали в закрытый сосуд. Добавляли смесь 2:1 этанола и воды (2 мл) и сосуд продували азотом. Затем добавляли йодид меди(I) (CAS 7681-65-4, 20 мг, 0,101 ммоль, 0,1 экв.), аскорбат натрия (CAS 134-03-2, 11 мг, 0,051 ммоль, 0,05 экв.) и N,N'-диметилэтилендиамин (CAS 110-70-3, 45 мкл, 0,405 ммоль, 0,2 экв.) и сосуд закрывали. Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 80°C в течение 45 минут. Летучие вещества удаляли in vacuo. Полученный в результате водный остаток разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть.

Синтез E390: этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат и E391: этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00535] Стадия 1: E390: этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00536] В закрытой пробирке суспензию соединения E389 (110 мг, 0,23 ммоль), пинаколового сложного эфира 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (72 мг, 0,34 ммоль), K3PO4 (146 мг, 0,69 ммоль) и Pd(Amphos)Cl2 ([887919-35-9], 16 мг, 23 мкмоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали с помощью N2 при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до RT и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E390.

[00537] Стадия 2: E391: этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00538] Суспензию соединения E390 (60 мг, 0,11 ммоль) и гидроксид палладия на угле (20 мг) в этаноле гидрировали в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure® и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E391.

Синтез E393: этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00539] Добавляли по каплям трифторметансульфоновую кислоту (860 мкл, 10 ммоль) при RT в раствор E392 (1 г, 2 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и выливали в смесь насыщенного водного раствора NaHCO3 и воды (1:1, 10 мл). Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном/изопропанолом (95/5, 20 мл). Объединенные органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

Синтез E402: этил-3-циклобутил-1-(2-гидроксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00540] Суспензию соединения E401 (75 мг, 0,12 ммоль) и гидроксида палладия на угле (10 мг) в THF гидрировали в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure®, который промывали дихлорметаном/метанолом. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения E402.

Синтез E407: этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00541] Стадия 1: этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00542] В закрытой пробирке суспензию соединения E406 (110 мг, 0,21 ммоль), пинаколового сложного эфира 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (72 мг, 0,34 ммоль), K3PO4 (146 мг, 0,69 ммоль) и Pd(Amphos)Cl2 ([887919-35-9], 16 мг, 23 мкмоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали с помощью N2 при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 20 часов. Смесь охлаждали до RT и смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

[00543] Стадия 2: этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00544] Суспензию этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (54 мг, 0,94 ммоль) и гидроксида палладия на угле (15 мг) в этаноле/THF (1:1, 10 мл) гидрировали в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure®, который промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E407.

Синтез E413: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00545] Стадия 1: метил-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00546] Суспензию метил-4-хлор-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилата (HP19, 2,0 г, 5,75 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (CAS 286961-14-6, 3,6 г, 11,5 ммоль, 2,0 экв.), K2CO3 (2,4 г, 17,25 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4, 939 мг, 1,15 ммоль, 0,2 экв.) в безводном DMF (15 мл) дегазировали азотом при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь охлаждали до RT, выливали в 150 мл ледяной воды и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.

[00547] Стадия 2: метил-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00548] Суспензию соединения из стадии 1 (2,44 г, 4,93 ммоль, 1,0 экв.) и оксида платины(IV) (CAS 1314-15-4, 1,2 г) в уксусной кислоте (240 мл) перемешивали при RT в атмосфере водорода (баллон) в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure® P65. Твердые вещества промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат: от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения.

[00549] Стадия 3: метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00550] Растворяли метил-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат (2,75 г, 5,4 ммоль, 1 экв.) в 4 М HCl в диоксане (40 мл, 162,2 ммоль, 30 экв.) и раствор перемешивали при RT в течение 2 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве метанола и выливали в диэтиловый эфир (500 мл). Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения E413.

Синтез E430: метил-3-циклобутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00551] В закрытой пробирке суспензию соединения HP02 (1 г, 2,92 ммоль), пинаколового сложного эфира 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты ([680596-79-6], 1,01 г, 3,8 ммоль), K3PO4 (1,86 г, 8,77 ммоль), Pd(OAc)2 ([3375-31-3], 330 мг, 0,14 ммоль) и SPhos ([657408-07-6], 150 мг, 0,365 ммоль) в толуоле (22 мл) и воде (6 мл) дегазировали с помощью N2 при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество Pd(OAc)2 ([3375-31-3], 330 мг, 0,14 ммоль) и SPhos ([657408-07-6], 150 мг, 0,365 ммоль). Перемешивание при RT продолжали в течение 20 часов. Снова добавляли Pd(OAc)2 ([3375-31-3], 165 мг, 0,07 ммоль) и SPhos ([657408-07-6], 75 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез E431: метил-3-циклобутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00552] Суспензию соединения E430 (823 мг, 1,85 ммоль) и гидроксида палладия на угле ([12135-22-7], 280 мг) в THF/MeOH (25 мл, 2/1) гидрировали в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celpure®, который промывали с помощью DCM. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E431.

Синтез E432: метил-3-циклобутил-1-[(3E,5Z)-гепта-1,3,5-триен-4-ил]-4-(4-оксоциклогексил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00553] Растворяли сложный эфир E431 (732 мг, 1,64 ммоль) в DCM и добавляли по каплям TFA (2,2 мл, 3 объема) при RT. Раствор перемешивали в течение 48 часов и затем разбавляли с помощью DCM. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения E432.

Синтез E438: 4-{1-циклогексил-6-(этоксикарбонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}бензойная кислота

[00554] Смесь альдегида E425 (27 мг, 62 мкмоль), сульфаминовой кислоты ([226-18-8], 17 мг, 168 мкмоль) и хлорита натрия ([7758-19-2], 17 мг, 188 мкмоль) в THF/воде (3,3 мл, 10/1) перемешивали при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение применяли как есть на следующей стадии.

Синтез E444: этил-1-циклогексил-4-{4-[(8-метил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00555] Добавляли йодметан (3 мкл, 48 мкмоль) при RT в перемешиваемую суспензию соединения E443 (22 мг, 40 мкмоль) и карбоната цезия (33 мг, 100 мкмоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/DCM/MeOH (от 100/0/0 до 0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез E445: этил-4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00556] Стадия 1: этил-4-{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-цианопиперидин-4-ил]фенил}-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00557] Раствор ALP38 (305 мг, 0,74 ммоль) и AMP95 (575 мг, 0,77 ммоль) в N-метилпирролидине (4 мл) нагревали при 110°C в течение 24 часов в открытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до RT и смесь концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

[00558] Стадия 2: этил-4-[4-(4-цианопиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат.

[00559] Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) в раствор защищенного трет-бутоксикарбонилом соединения из стадии 1 (230 мг, 0,37 ммоль) в DCM (10 мл). Раствор перемешивали при RT в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли толуолом (5 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом, водой и раствором фосфатного буфера (pH 6,2). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/н-гептаном с получением указанного в заголовке соединения.

[00560] Стадия 3: этил-4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00561] Добавляли йодметан (2 мкл, 32 мкмоль) при RT в перемешиваемую суспензию соединения из стадии 2 (15 мг, 29 мкмоль) и карбоната цезия (33 мг, 100 мкмоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и DCM. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/DCM/MeOH (от 100/0/0 до 0/90/10) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез E509: метил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00562] Стадия 1: 4-[1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил]морфолин

[00563] Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (22,91 мл, 132 ммоль) в суспензию 2,4,6-трихлорпиридина (12 г, 65,8 ммоль) и 4-(пиперидин-4-ил)морфолина (13,44 г, 79 ммоль) в ацетонитриле (120 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 часов. При охлаждении до комнатной температуры осадок собирали путем фильтрации. Затем неочищенное твердое вещество осаждали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,59 (s, 2H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 4H), 2,96 (ddd, J=13,3, 11,8, 2,8 Гц, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H), 2,45 (tt, J=10,8, 3,7 Гц, 1H), 1,95 (ddd, J=12,9, 3,9, 1,9 Гц, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H); MS (APCI+) масса/заряд 316,2 (M+H)+.

[00564] Стадия 2: циклобутил{2,6-дихлор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил}метанон

[00565] Добавляли н-бутиллитий (19,2 мл, 26,9 ммоль) порциями по 5 мл в перемешиваемый раствор 4-[1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)пиперидин-4-ил]морфолина (7,95 г, 25,1 ммоль) в THF (160 мл) при -78°C. После перемешивания при данной температуре в течение 1,5 часа быстро добавляли циклобутанкарбонилхлорид (1,42 г, 11,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Для получения более высокой степени превращения последовательные добавления н-бутиллития и циклобутанкарбонилхлорида выполняли тем же способом. Добавление 1: н-бутиллитий (13,0 мл, 18,2 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорид (0,97 г, 8,1 ммоль); добавление 2: н-бутиллитий (9,2 мл, 12,9 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорид (0,68 г, 5,6 ммоль); добавление 3: н-бутиллитий (6,9 мл, 9,7 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорид (0,51 г, 4,2 ммоль); добавление 4: н-бутиллитий (5,7 мл, 8,0 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорид (0,41 г, 3,4 ммоль). После завершения последнего добавления избыток н-бутиллития гасили водой (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% 95/5 MeOH/30% водный раствор NH3 в DCM) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,76 (s, 1H), 3,80-3,65 (m, 5H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,98-2,76 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 4H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,29 (tt, J=11,0, 3,8 Гц, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,52 (dddd, J=14,8, 12,8, 7,5, 3,8 Гц, 2H); MS (APCI+) масса/заряд 398,2 (M+H)+.

[00566] Стадия 3: 6-хлор-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин

[00567] Добавляли гидразин (35% в воде, 3,10 мл, 33,9 ммоль) к циклобутил-{2,6-дихлор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил}метанону (4,5 г, 11,30 ммоль) в EtOH (32 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 14 часов. При охлаждении до -5°C осадок выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре ополаскивали холодным EtOH с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,21 (br s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,94-3,76 (m, 5H), 3,63 (d, J=12,4 Гц, 2H), 2,84 (td, J=12,4, 2,3 Гц, 2H), 2,71-2,59 (m, 4H), 2,58-2,44 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 3H), 2,14-1,97 (m, 4H), 1,85-1,70 (m, 2H); MS (APCI+) масса/заряд 376,2 (M+H)+.

[00568] Стадия 4: метил-3-циклобутил-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00569] В реактор Парра объемом 600 мл загружали 6-хлор-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (3,4 г, 9,05 ммоль) и затем THF (170 мл) и MeOH (170 мл). Добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида с дихлорметаном (0,739 г, 0,905 ммоль) и триэтиламин (2,52 мл, 18,09 ммоль) с получением суспензии. Реакционный сосуд продували аргоном и затем с помощью CO, повышали давление до 100 фунтов/кв. дюйм изб. с помощью CO и нагревали до 80°C. Через 8 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью CH2Cl2 (800 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток растворяли в CH2Cl2 (800 мл). Органическую смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (300 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток суспендировали в EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,98 (br s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,96 (p, J=8,4 Гц, 1H), 3,83-3,76 (m, 4H), 3,70 (d, J=12,3 Гц, 2H), 2,92 (t, J=11,8 Гц, 2H), 2,66 (t, J=4,7 Гц, 4H), 2,55 (dq, J=11,3, 9,0 Гц, 2H), 2,44-2,31 (m, 3H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,88-1,74 (m, 2H); MS (APCI+) масса/заряд 400,3 (M+H)+.

[00570] Синтез E511: метил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00571] Стадия 1: 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диол

[00572] В закрытой пробирке суспензию AMP96 (215 мг, 0,91 ммоль) и диэтилмалоната ([105-53-3], 418 мкл, 2,75 ммоль) в Dowtherm® A нагревали при 200°C 4 часа. Реакционную смесь охлаждали до 70-80°C и выливали в перемешиваемый раствор н-гептана (200 мл). Осадок собирали путем фильтрации, промывали н-гептаном и высушивали при 40°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

[00573] Стадия 2: 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диил-бис(трифторметансульфонат)

[00574] Добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид ([358-23-6], 302 мкл, 1,8 ммоль) в раствор 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диола (270 мг, 0,9 ммоль, стадия 1) и пиридина (220 мкл, 2,25 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с поддержанием температуры около 20-25°C. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и дважды экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат, от 1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения.

[00575] Стадия 3: 1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-илтрифторметансульфонат

[00576] Смесь 1-(4-фторфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,6-диил-бис(трифторметансульфоната) (29 мг, 50 мкмоль, стадия 2), 4-метокси-1-пиперидин-4-илпиперидина гидрохлорида ([930603-98-8], 14 мг, 50 мкмоль) и DIPEA (35 мкл, 200 мкмоль) в безводном DMSO (1 мл) нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT и разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием н-гептаном/этилацетатом (от 1/0 до 0/1) и этилацетатом/(DCM/MeOH, 9/1) (от 1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения.

[00577] Стадия 4: метил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат

[00578] В сосуд под давлением загружали 1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-илтрифторметансульфонат (145 мг, 240 мкмоль, стадия 3), Pd(dppf)Cl2•DCM ([95464-05-4], 4 мг, 4,8 мкмоль) и триэтиламин (66 мкл, 500 мкмоль) в MeOH (5 мл). Систему заполняли с помощью CO (6 бар) и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Сосуд охлаждали до RT и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием смесью этилацетат/(DCM/MeOH, 9/1) (от 1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез AMI01: 4-(метоксиметил)пиперидин-4-ола гидрохлорид

[00579] Стадия 1: трет-бутиловый сложный эфир 4-гидрокси-4-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты

[00580] Суспензию трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (CAS: 147804-30-6, 200 мг, 0,94 ммоль) и метоксида натрия (61 мг, 1,13 ммоль) в метаноле (2 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT, подкисляли уксусной кислотой до pH 5-6, разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Органическую фазу отделяли с использованием фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Указанное в заголовке соединение применяли как есть на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

[00581] Стадия 2: 4-метоксиметилпиперидин-4-ола гидрохлорид

Растворяли трет-бутиловый сложный эфир 4-гидрокси-4-метоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (206 мг, 0,84 ммоль) в диоксане (2 мл). Добавляли 4 М HCl в диоксане (1,05 мл, 4,2 ммоль) и раствор перемешивали при RT в течение 20 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение применяли как есть на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Синтез AMI02: 4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]пиперидин-4-ола гидрохлорид

[00582] Стадия 1: трет-бутил-4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

[00583] Раствор трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (CAS: 147804-30-6, 150 мг, 0,7 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (CAS: 39093-93-1, 380 мг, 2,8 ммоль) в этаноле (2 мл) помещали в закрытую пробирку и нагревали при 75°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Органическую фазу отделяли с использованием фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Указанное в заголовке соединение получали с помощью колоночной флэш-хроматографии с элюированием с помощью DCM/MeOH.

[00584] Стадия 2: 4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]пиперидин-4-ола гидрохлорид

[00585] Растворяли трет-бутил-4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (215 мг, 0,62 ммоль) в диоксане (2 мл). Добавляли 4 М HCl в диоксане (0,89 мл, 3,6 ммоль) и раствор перемешивали при RT в течение 20 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение применяли как есть на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Синтез AMI03: (2S)-2-фтор-N,N-диметил-2-(4-пиперидил)этанамина гидрохлорид

[00586] Стадия 1: (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

[00587] В суспензию N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамида ((CAS 133745-75-2, 347 г, 1100 ммоль) и (5R)-(+)-2,2,3-триметил-5-бензил-4-имидазолидинона дихлоруксусной кислоты (CAS 857303-87-8, 76 г, 220 ммоль) в THF и изопропиловом спирте при -20°C добавляли раствор трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (250 г, 1100 ммоль, CAS: 142374-19-4) в THF. Смесь перемешивали при 10°C в течение 16 часов, разбавляли гексаном при -78°C и фильтровали через оксид кремния, промывали гексаном, затем насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивали, фильтровали и концентрировали с получением (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата.

[00588] Стадия 2: (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат

[00589] Раствор (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (10 г, 40,8 ммоль) в дихлорметане (280 мл) и этаноле (220 мл) перемешивали при 10°C. Затем добавляли борогидрид натрия (CAS 16940-66-2, 4,0 г, 105,7 ммоль, 2,6 экв.). Смесь перемешивали при 10°C в течение 1 часа, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат) с получением (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата.

[00590] Стадия 3: (S)-трет-бутил-4-(2-(бензиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилат

[00591] Трифторметансульфоновый ангидрид (CAS 358-23-6, 5,70 г, 20,22 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в раствор (S)-трет-бутил-4-(1-фтор-2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 20,22 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (CAS 108-48-5, 2,166 г, 20,22 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. В отдельную круглодонную колбу загружали бензиламин (2,166 г, 20,22 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане при 0°C. Затем медленно добавляли раствор трифлата при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов, гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фракцию концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием ацетоном/дихлорметаном с получением (S)-трет-бутил-4-(2-(бензиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата.

[00592] Стадия 4: (S)-трет-бутил-4-(2-амино-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилат

[00593] В раствор (S)-трет-бутил-4-(2-(бензиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (4,5 г, 13,38 ммоль) в метаноле добавляли Pd/C, затем раствор перемешивали при 35°C в атмосфере водорода (45 фунтов/кв. дюйм) в течение 12 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с получением (S)-трет-бутил-4-(2-амино-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата.

[00594] Стадия 5: (S)-трет-бутил-4-(2-(диметиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилат

[00595] В смесь (S)-трет-бутил-4-(2-амино-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 12,18 ммоль) в метаноле добавляли параформальдегид (CAS 30525-89-4, 1,828 г, 60,9 ммоль, 5,0 экв.) и затем три капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (CAS 25895-60-7, 1,148 г, 18,27 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH) с получением (S)-трет-бутил-4-(2-(диметиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата.

[00596] Стадия 6: (S)-2-фтор-N,N-диметил-2-(пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорид

[00597] В раствор (S)-трет-бутил-4-(2-(диметиламино)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 7,29 ммоль) в MeOH добавляли 4 н. хлороводород в метаноле (10 мл, 40 ммоль, 5,5 экв.) и смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Затем раствор концентрировали с получением (S)-2-фтор-N,N-диметил-2-(пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорида.

Синтез AMI04: 4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин

[00598] Стадия 1: 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат

[00599] В круглодонной колбе объемом 100 мл объединяли 1-трет-бутил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1 г, 3,89 ммоль) и THF (10 мл). Раствор охлаждали до -78°C и медленно добавляли гексаметилдисилазид натрия (6 мл 1 М раствора THF, 6,00 ммоль) с помощью шприца. Через 60 минут добавляли N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид (2 г, 6,34 ммоль) в THF (3 мл). Через 2 часа добавляли дихлорметан/воду (1:1, 40 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фракции высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo.

[00600] Стадия 2: трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

[00601] Раствор 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,5 г, 5,45 ммоль) в THF (5 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли по каплям 1 М LiAlH4 в THF (3,81 мл, 3,81 ммоль). Реакционную смесь нагревали до RT и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли по каплям воду (0,9 мл) в реакционную смесь и затем 2 н. NaOH (0,3 мл). Смесь перемешивали в течение еще 30 минут и затем твердое вещество удаляли путем фильтрации через диатомовую землю и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали из ацетонитрила в вакууме несколько раз для удаления воды с получением трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата.

[00602] Стадия 3: трет-бутил-4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

[00603] Обрабатывали трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (30 г, 129 ммоль) сначала гидридом натрия (6,17 г, 154 ммоль) DMF (500 мл), а затем добавляли йодэтан (24,07 г, 154 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь промывали с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc и затем объединенные органические фазы промывали с помощью H2O и солевого раствора. Органическую фракцию высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (26,9 г, 103 ммоль, 80% чистоты).

[00604] Стадия 4: 4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин

[00605] Смесь трет-бутил-4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (26,9 г, 103 ммоль) в этилацетате (200 мл) подкисляли путем добавления раствора HCl в этилацетате при 0°C. Затем обеспечивали нагревание смеси до 15°C и перемешивали при 15°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 4-(этоксиметил)-4-фторпиперидина в виде гидрохлоридной соли (15,27 г, 95 ммоль, выход 92%).

Синтез AMI05: 4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин

[00606] Стадия 1: трет-бутил-4-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[00607] В смесь трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (30 г, 129 ммоль, полученного, как описано в синтезе AMI04) в DMF (400 мл) добавляли гидрид натрия (6,43 г, 161 ммоль) при 0°C. Через 15 минут добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (35,7 г, 257 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь гасили с помощью 200 мл водного раствора NH4Cl при 5°C. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. После колоночной хроматографии на силикагеле (от петролейного эфира/EtOAc=10:1 до петролейного эфира/EtOAc=2:1) получали трет-бутил-4-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (20,5 г, 70,4 ммоль, выход 54%).

[00608] Стадия 2: 4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин

[00609] Раствор трет-бутил-4-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (20 г, 68,6 ммоль) в 200 мл EtOAc подкисляли с помощью HCl в EtOAc при комнатной температуре. После того, как с помощью TLC на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1:1) установили, что реакция завершилась, смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (15 г, 65,9 ммоль, выход 96%).

Синтез AMI07: 4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин

[00610] Стадия 1: трет-бутил-4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

[00611] В смесь трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (30 г, 129 ммоль, полученного, как описано в синтезе AMI04) и NaH (3,09 г, 129 ммоль) в THF (500 мл) добавляли йодметан (41,9 г, 295 ммоль) при комнатной температуре и затем смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором. Органическую фракцию высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием петролейным эфиром/EtOAc=2:1 с получением трет-бутил-4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 101 ммоль, выход 79%).

[00612] Стадия 2: 4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин

[00613] Смесь трет-бутил-4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 101 ммоль) в EtOAc (300 мл) подкисляли с помощью HCl в EtOAc при 0°C и обеспечивали нагревание смеси до 15°C и ее перемешивали при 15°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (13 г, 70,8 ммоль, выход 70,0%).

Синтез AMI08: 3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин

[00614] Стадия 1: трет-бутил-3-фтор-3-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

[00615] В смесь трет-бутил-3-фтор-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 107 ммоль) в THF (300 мл) добавляли NaH (2,57 г, 107 ммоль) при 0°C. Через 15 минут добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (29,8 г, 214 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов и затем реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток добавляли на колонку с силикагелем с элюированием гексанами:этилацетатом (2:1) с получением трет-бутил-3-фтор-3-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (22 г, 76 ммоль, выход 70,5%).

[00616] Стадия 2: 3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин

[00617] Смесь трет-бутил-3-фтор-3-((2-метоксиэтокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (25 г, 86 ммоль) в EtOAc (200 мл) подкисляли с помощью HCl в EtOAc при 0°C. Обеспечивали нагревание смеси до 15°C и ее перемешивали при 15°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (15 г, 65,9 ммоль, выход 77%).

Синтез AMI09: 2-(4-гидрокси-4-пиперидил)ацетонитрила гидрохлорид

[00618] Стадия 1: трет-бутил-4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

[00619] Высушенную в пламени круглодонную колбу охлаждали до RT в атмосфере аргона. В колбу вносили 1 М раствор LiHMDS в THF (1,51 мл, 3,02 ммоль, 2,0 экв.) и охлаждали до -78°C (баня с ацетоном/сухим льдом). Затем добавляли по каплям сухой MeCN (157 мкл, 3,02 ммоль, 2,0 экв.) в безводном THF (5 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут при -78°C. В этот момент добавляли по каплям раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона (300 мг, 1,51 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением трет-бутил-4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, который применяли как есть на следующей стадии.

[00620] Стадия 2: 2-(4-гидрокси-4-пиперидил)ацетонитрила гидрохлорид

[00621] Растворяли трет-бутил-4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (226 мг, 0,94 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2,5 мл). Добавляли 4 М HCl в диоксане (1,41 мл, 1,88 ммоль, 6 экв.) и раствор перемешивали при RT в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение использовали как есть без какой-либо дополнительной очистки.

Синтез AMI10: 4-метокси-1,4'-бипиперидин

[00622] Стадия 1: бензил-4-метокси-[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат

[00623] В раствор бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата ([19099-93-5], 40 г, 171 ммоль) и 4-метоксипиперидина ([4045-24-3], 24,6 г) в дихлорметане (800 мл) добавляли уксусную кислоту (10,8 мл, 189 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (54,5 г, 257 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 120 минут. Далее смесь промывали насыщенным водным раствором K2CO3. Органическую фазу отделяли и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от CH2Cl2 до CH2Cl2/CH3OH (от 100/0 до 97/2,5) с получением указанного в заголовке соединения.

[00624] Стадия 2: 4-метокси-1,4'-бипиперидин

[00625] Растворяли бензил-4-метокси-[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (23 г, 69 ммоль) в CH3OH (350 мл). Раствор продували с помощью N2 и добавляли 10% Pd/C (7,3 г, 6,9 ммоль). После применения атмосферы H2 с помощью баллона смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Далее смесь фильтровали через диатомовую землю и полученный в результате фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез AMI11: 1-пиперидин-1-ий-4-илпиперидин-4-карбонитрила хлорид

[00626] Стадия 1: трет-бутил-4-(4-циано-1-пиперидил)пиперидин-1-карбоксилат

[00627] Суспензию 4-цианопиперидина ([4395-98-6], 500 мг, 4,5 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата ([79099-07-3], 900 мг, 4,5 ммоль) и AcOH (0,27 мл) в DCM (66 мл) охлаждали при 0°C. Далее порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия ([56553-60-7], 955 мг, 4,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли с помощью 60 мл воды совместно с 1 н. раствором лимонной кислоты с доведением pH до 3-4. Органический слой отделяли и отбрасывали. Далее водный слой доводили до нейтрального pH насыщенным водным раствором NaHCO3. После экстрагирования с помощью DCM органическую фазу концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

[00628] Стадия 2: 1-пиперидин-1-ий-4-илпиперидин-4-карбонитрила хлорид

[00629] Растворяли трет-бутил-4-(4-циано-1-пиперидил)пиперидин-1-карбоксилат (662 мг, 2,26 ммоль) в DCM и добавляли трифторуксусную кислоту ([76-05-1], 0,93 мл). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный остаток суспендировали в 4 н. HCl в диоксане. После добавления этанола получали суспензию, которую фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде осадка.

Синтез ALC02: (2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанол

[00630] Стадия 1: (2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илацетальдегид

[00631] В смесь (R)-5-бензил-2,2,3-триметилимидазолидин-4-оновой соли дихлоруксусной кислоты (CAS 857303-87-8, 2,71 г, 7,80 ммоль, 0,2 экв.) и N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамида (CAS 133745-75-2, 12,30 г, 39 ммоль, 1,0 экв.) в THF (200 мл) и изопропиловом спирте (25 мл) медленно добавляли при -20°C раствор 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегида (5 г, 39 ммоль, CAS 65626-23-5) в THF (25 мл). Смесь перемешивали при -20°C в течение 12 часов, затем разбавляли гексаном (800 мл), охлажденным до -78°C, и фильтровали через оксид кремния, который промывали гексаном. Фильтрат концентрировали с получением (R)-2-фтор-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегида.

[00632] Стадия 2: (2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанол

[00633] В раствор (R)-2-фтор-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегида (4 г, 27,4 ммоль) в дихлорметане (48 мл) и этаноле (40 мл) добавляли борогидрид натрия (CAS 16940-66-2, 2,59 г, 68,4 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир, этилат) с получением (2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанола.

Синтез ALC03: 1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанон

[00634] Стадия 1: трет-бутил-4-(бромметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

[00635] В смесь трет-бутил-4-метиленпиперидин-1-карбоксилата (159635-49-1, 50 г, 253 ммоль) и триэтиламина тригидрофторида (102 г, 634 ммоль) в дихлорметане (1 л) добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (67,7 г, 380 ммоль) при 0°C. Через 15 минут перемешивание продолжали при 20°C в течение 3 часов. Затем смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали 28% водным раствором аммиака и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали с помощью ~0,1 н. HCl и 5% водного раствора гидрокарбоната натрия, высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением трет-бутил-4-(бромметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (60,1 г, 203 ммоль, выход 80%).

[00636] Стадия 2: трет-бутил-4-(ацетоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

[00637] В смесь трет-бутил-4-(бромметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (50 г, 169 ммоль) и йодида калия (7,01 г, 42,2 ммоль) в диметилформамиде (1,5 л) добавляли ацетат калия (249 г, 2532 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120-140°C в течение 12 часов, затем охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с элюированием гексанами:этилацетатом с получением трет-бутил-4-(ацетоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (42 г, 153 ммоль, выход 90%).

[00638] Стадия 3: (4-фторпиперидин-4-ил)метилацетата гидрохлорид

[00639] В смесь трет-бутил-4-(ацетоксиметил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (50 г, 182 ммоль) в этилацетате (400 мл) добавляли раствор HCl (1 л) при 0°C. Обеспечивали нагревание смеси до 15°C и перемешивали при 15°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток промывали дихлорметаном. Затем осадок собирали путем фильтрации с получением (4-фторпиперидин-4-ил)метилацетата гидрохлорида (33 г, 156 ммоль, выход 86%).

[00640] Стадия 4: (1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метилацетат

[00641] В раствор (4-фторпиперидин-4-ил)метилацетата гидрохлорида (30 г, 142 ммоль) и триэтиламина (59,3 мл, 425 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляли ацетилхлорид (16,69 г, 213 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при 20°C, затем разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Слой на основе дихлорметана концентрировали с получением неочищенного (1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метилацетата (21 г, 97 ммоль, выход 68,2%).

[00642] Стадия 5: 1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанон

[00643] Растворяли (1-ацетил-4-фторпиперидин-4-ил)метилацетат (30,8 г, 142 ммоль) в смеси 3:1 THF:вода (400 мл) при 0°C и затем одной порцией добавляли гидроксид лития (6,80 г, 284 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Смесь выливали в этилацетат и воду, встряхивали и слои отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты на основе этилацетата объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с CH2Cl2 и циклогексаном с получением 1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанона (19 г, 108 ммоль, выход 76%).

В качестве альтернативы, 1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанон может быть получен путем обработки коммерчески доступного (4-фторпиперидин-4-ил)метанола (CAS: 949100-11-2) уксусным ангидридом.

Синтез ALC04: 2-[изопропил(оксетан-3-ил)амино]этанол

[00644] 2-[Изопропил(оксетан-3-ил)амино]этанол может быть получен в результате реакции (изопропиламино)этанола (CAS: 109-56-8) с 1 эквивалентом 3-оксетанона (CAS: 6704-31-0) в растворителе, таком как изопропанол или THF, с восстанавливающим средством, таким как борогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, с последующей дистилляцией.

Синтез ALC05: 2-(оксетан-3-илокси)этанол

[00645] Стадия 1: 3-(2-бензилоксиэтокси)оксетан

[00646] Добавляли по каплям 1,0 М бис(триметилсилил)амид лития в THF (31,1 мл, 31,1 ммоль, 1,2 экв.) при RT в раствор оксетан-3-ола (1,92 г, 25,9 ммоль) и ((2-бромэтокси)метил)бензола (6,13 г, 28,5 ммоль, 1,1 экв.) в диоксане (15 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавляли DMF (20 мл) вместе с йодидом натрия и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем перемешивали при 70°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой дважды промывали солевым раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан и этилацетат) с получением 3-(2-(бензилокси)этокси)оксетана.

[00647] Стадия 2: 2-(оксетан-3-илокси)этанол

[00648] В раствор 3-(2-(бензилокси)этокси)оксетана (1,40 г, 6,72 ммоль) в THF (28 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (0,178 г, 0,645 ммоль) в сосуде для реакций под давлением объемом 50 мл и смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали без катализатора и твердых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения.

Синтез промежуточного соединения BF01: калия трифторидо{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}борат

[00649] Перемешивали 4-(метоксиметил)пиперидина гидрохлорид ([916317-00-5], 1,0 г, 6,03 ммоль), бромметилтрифторборат калия (1,21 г, 6,03 ммоль), KHCO3 (1,2 г, 12,1 ммоль) и KI (100 мг, 0,6 ммоль) в атмосфере N2 в сухом THF (8 мл) при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в сухом ацетоне и фильтровали. Фильтрат обрабатывали диэтиловым эфиром и полученный в результате осадок собирали путем фильтрации и высушивали с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли как есть на следующей стадии.

Таблица IX. Перечень аминов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
AMI01		4-(метоксиметил)пиперидин-4-ола гидрохлорид	147804-30-6	Конкретный пример	181
AMI02		4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]пиперидин-4-ола гидрохлорид	147804-30-6	Конкретный пример	284
AMI03		(2S)-2-фтор-N,N-диметил-2-(4-пиперидил)этанамина гидрохлорид	142374-19-4	Конкретный пример	210
AMI04		4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин	142851-03-4	Конкретный пример	161
AMI05		4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин	614730-97-1	Конкретный пример	191
AMI06 955082-95-8 или 955028-84-9 (соль HCl)		(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ол			119
AMI07		4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин	614730-97-1	Конкретный пример	147
AMI08		3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин	1209781-11-2	Конкретный пример	191
AMI09		2-(4-гидрокси-4-пиперидил)ацетонитрила гидрохлорид	79099-07-3	Конкретный пример	140
AMI10		4-метокси-1,4'-бипиперидин	19099-93-5 и 4045-24-3	Конкретный пример	198
AMI11		1-пиперидин-1-ий-4-илпиперидин-4-карбонитрила хлорид	79099-07-3 и 4395-98-6	Конкретный пример	249

Таблица X. Перечень спиртов

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
ALC01		(2S)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанол		Аналог ALC02	148
ALC02		(2R)-2-фтор-2-тетрагидропиран-4-илэтанол	65626-23-5	Конкретный пример	148
ALC03		1-[4-фтор-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]этанон	159635-49-1	Конкретный пример	175
ALC04		2-[изопропил(оксетан-3-ил)амино]этанол		Конкретный пример	159
ALC05		2-(оксетан-3-илокси)этанол		Конкретный пример	118
ALC06		(1-циклобутил-4-пиперидил)метанол	6457-49-4 и 1191-95-3	I18	169	170
ALC07		(1-циклогексил-4-пиперидил)метанол	6457-49-4 и 108-94-1	I18	197	198
ALC08		(1-тетрагидропиран-4-ил-4-пиперидил)метанол	6457-49-4 и 29943-42-8	I18	199	200
ALC09		(1-циклопропил-4-пиперидил)метанол	6457-49-4 и 27374-25-0	I26	155	156

Таблица XI. Перечень солей BF3

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
BF01		калия трифторидо{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}борат	916317-00-5 и 888711-44-2	Конкретный пример	249	NA

Таблица XII. Перечень сложных эфиров

Пром. соед.	Структура	Название	И. В.	Способ	MW	Mes
E001		этил-1-(3-бромфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	A242	I9, конкретный пример	548-550	549-551
E002		этил-1-[3-(азетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E001, 935670-07-8	I8, конкретный пример	525	526
E003		этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP22,AMP23	I1	478	479
E004		этил-3-метил-1-фенил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP13, 98-77-1	I3	364	365
E005		этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E001	I8	539	540
E006		этил-4-[4-(диметиламино)фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP25, 1131-18-6	I1	400	401
E007		этил-3-изопропил-4-(6-морфолино-3-пиридил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP26, AMP04	I1	471	472
E008		этил-3-изопропил-1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил]-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E001, 110925-17-2	I8, конкретный пример	555	556
E009		этил-3-метил-4-(6-морфолино-3-пиридил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP26, 1131-18-6	I1	443	444
E010		этил-4-(4-бромфенил)-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	A246	I9	435-437	436-438
E011		этил-4-[4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E010, 138022-85-2	I10, конкретный пример	455	456
E012		этил-1-[3-(3,3-диметилазетидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E001, 19816-92-3	I8	553	554
E013		этил-1-[3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E001, 116574-74-4	I8	553	558
E014		этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP10, AMP23	I1	505	506
E015		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(6-морфолино-3-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP26, AMP06	I1	514	515
E016		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP22, AMP06	I1	515	516
E017		этил-3-циклобутил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP08, AMP29	I1	485	486
E018		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP29	I1	506	507
E019		этил-3-циклобутил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP10, AMP29	I1	511	512
E020		этил-3-циклобутил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP11, AMP29	I1	484	485
E021		этил-4-(4-ацетамидофенил)-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP24, AMP23	I1	448	449
E022		этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP12, AMP23	I1	499	500
E023		этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP12, AMP06	I1	536	537
E024		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP11, AMP06	I1	515	516
E025		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP06	I1	537	538
E026		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP08, AMP06	I1	516	517
E027		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP10	I1	579	580
E028		этил-3-изопропил-4-[6-[2-метоксиэтил(метил)амино]-3-пиридил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP08, AMP10	I1	558	559
E029		этил-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP10, AMP10	I1	584	585
E030		этил-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP11,AMP10	I1	557	558
E031		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP10, AMP06	I1	542	543
E032		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP13, AMP06	I1	543	544
E033		этил-1-циклогексил-3-циклопропил-4-[6-(диметиламино)-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP20, AMP39	I1	433	434
E034		этил-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP14, AMP06	I1	538	539
E035		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP15, AMP06	I1	541	542
E036		этил-3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP15, AMP10	I1	583	584
E037		этил-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-3-изопропил-1-(3-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP14, AMP10	I1	580	581
E038		этил-4-[4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил]-3-метил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E010, 69478-75-7	I10	469	470
E039		этил-3-изопропил-1-(м-толил)-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01, 98-77-1	I3	406	407
E040		этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP12, AMP35	I1	511	512
E041		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-циклогексилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP35	I1	512	513
E042		этил-4-(4-ацетамидофенил)-1-(3,5-дифторфенил)-3-(1-метоксикарбонилазетидин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E043	I11, конкретный пример	549	550
E043		этил-4-(4-ацетамидофенил)-3-(азетидин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E044	Конкретный пример	491	492
E044		этил-4-(4-ацетамидофенил)-3-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP24, AMP40	I1	591	592
E045		этил-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP11, AMP11	I1	541	542
E046		этил-3-изопропил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP15, AMP11	I1	567	568
E047		этил-3-циклобутил-4-[4-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил]-1-(3-пирролидин-1-илфенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP15, AMP31	I1	580	581
E048		этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01, 4045-24-3	I3	436	437
E049		этил-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-циклогексил-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP14, AMP23	I1	501	502
E050		этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP16, AMP23	I1	480	481
E051		этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP13, AMP23	I1	506	507
E052		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP08	I1	562	563
E053		этил-1-[6-(диметиламино)-2-пиридил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP18, AMP18	I1	514	515
E054		этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E055, 179113-90-7	I4	554	555
E055		этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E056	I15, конкретный пример	394	395
E056		этил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP18, AMP28	I1	544	545
E057		этил-1-(3,4-дифторфенил)-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E055	I4	506	507
E058		этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(6-морфолино-2-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP18, AMP19	I1	556	557
E059		этил-4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP17, AMP03	I1	471	472
E060		этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(3,5-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP12, AMP09	I1	529	530
E061		этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(3-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP12, AMP12	I1	511	512
E062		этил-3-изопропил-4-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]фенил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP11, AMP08	I1	540	541
E063		этил-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP10, AMP08	I1	567	568
E064		этил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP13, AMP13	I1	518	519
E065		этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-изопропил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP12, AMP08	I1	561	562
E066		этил-3-изопропил-4-(4-морфолинофенил)-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP18, AMP21	I1	556	557
E067		этил-3-(1-метилциклобутил)-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP18, AMP41	I1	496	497
E068		этил-4-[2-(4-циано-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP14, AMP14	I1	531	532
E069		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP14	I1	530	531
E070		этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-1-(2,4-дифторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP12, AMP14	I1	529	530
E071		метил-3-циклобутил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	420	421
E072		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP03	I3	479	480
E073		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-тетрагидропиран-3-илпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP25	I1	502	503
E074		метил-4-(4-бромфенил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	608128-34-3, AMP06	I1	492-494	493-495
E075		этил-4-(2,2-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-3-изопропил-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01	I3	454	455
E076		этил-1-циклогексил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP04	I3	428	429
E077		метил-3-циклобутил-4-(4-изопропокси-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	448	449
E078		метил-3-циклобутил-1-фенил-4-(4-пропокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	448	449
E079		метил-3-циклобутил-4-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	434	435
E080		метил-3-циклобутил-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	517	518
E081		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP03	I3	465	466
E082		этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01	I3	450	451
E083		этил-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP03	I3	435	436
E084		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP22	I1	564	565
E085		метил-3-циклобутил-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	432	433
E086		этил-4-(4-циано-1-пиперидил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP03	I3	460	461
E087		этил-3-изопропил-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперидил]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01	I3	464	465
E088		этил-3-изопропил-4-(3-метокси-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01	I3	436	437
E089		этил-3-изопропил-4-(4-метилсульфонил-1-пиперидил)-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01	I3	484	485
E090		изопропил-3-изопропокси-4-(4-морфолинофенил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	A256	I17, конкретный пример	500	501
E091		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	426	427
E092		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3, конкретный пример	440	441
E093		этил-4-[4-(4-циано-1-пиперидил)фенил]-3-изопропил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP12, AMP22	I1	563	564
E094		этил-3-изопропил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-(м-толил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01	I1	410	411
E095		этил-3-изопропил-1-(м-толил)-4-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP01	I3	462	463
E096		метил-4-(4-бутокси-1-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	468	467
E097		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-метокси-4-метил-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	440	441
E098		метил-1-(4-фторфенил)-4-(4-изобутокси-1-пиперидил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	468	469
E099		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	438	439
E100		метил-4-[3-(дифторметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	446	447
E101		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	438	439
E102		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	452	453
E103		метил-3-циклобутил-1-фенил-4-(1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	390	391
E104		метил-3-циклобутил-4-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	448	449
E105		метил-4-(2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	416	417
E106		метил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	434	435
E107		метил-4-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	388	389
E108		этил-1-(2-бром-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E109	I4	501-503	502-504
E109		этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP08	I3	346	347
E110		этил-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E111	I12, конкретный пример	492	493
E111		этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E109	I4, конкретный пример	441	442
E112		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-(2-пирролидин-1-ил-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP34	I1	576	577
E113		метил-3-циклобутил-4-(4-метилсульфонил-1-пиперидил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	468	469
E114		метил-4-(4-циано-1-пиперидил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	415	416
E115		метил-4-(2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	430	431
E116		метил-3-циклобутил-4-[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	406	407
E117		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-метоксициклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP42	I1	536	537
E118		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3,3-дифторциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP43	I1	542	543
E119		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3,3-диметилциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP44	I1	534	535
E120		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-фторциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP45	I1	524	525
E121		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-циклобутил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP33	I1	592	593
E122		метил-3-циклобутил-4-(2,2-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	438	439
E123		метил-3-циклобутил-4-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	432	433
E124		метил-3-циклобутил-4-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	432	433
E125		метил-4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	416	417
E126		метил-3-циклобутил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	394	395
E127		метил-4-[4-(бензилоксиметил)-1-пиперидил]-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	510	511
E128		метил-4-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-3-циклобутил-1-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	402	403
E129		метил-3-циклобутил-4-(1-метоксикарбонил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E130	I11, конкретный пример	489	490
E130		метил-4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-октагидропирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E131	Конкретный пример	431	432
E131		метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	531	532
E132		метил-4-(1-ацетил-3,3a,4,6,7,7a-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-3-циклобутил-1-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E130	I11, конкретный пример	473	474
E133		этил-1-(6-бром-2-пиридил)-3-изопропил-4-(4-метокси-1-пиперидил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E109	I5, конкретный пример	501-503	502-504
E134		метил-1-циклогексил-4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP12	I3	414	415
E135		метил-3-циклобутил-4-[4-[(1S)-2-(диметиламино)-1-фторэтил]-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, AMI03	I3	479	480
E136		метил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	454	455
E137		этил-1-(3-фторфенил)-3-изопропил-4-[6-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-3-пиридил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP10, AMP12	I1	517	518
E138		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP21	I1	580	581
E139		метил-3-циклобутил-4-[4-(циклопентокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	474	475
E140		метил-3-циклобутил-4-[4-(циклогексокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	488	489
E141		метил-3-циклобутил-4-[4-(циклопропилметокси)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	460	461
E142		этил-4-(4-циано-1-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP09	I3	435	436
E143		метил-3-циклобутил-4-[4-(1-гидроксиэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	434	435
E144		метил-3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	502	503
E145		этил-4-[6-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридил]-3-циклобутил-1-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP23, AMP29	I1	529	530
E146		метил-3-циклобутил-4-[4-гидрокси-4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, AMI01	I3	450	451
E147		этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E148	I4	455	456
E148		этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP08	I3	360	361
E149		этил-4-[6-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-пиридил]-3-изопропил-1-(2-морфолино-4-пиридил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP23, AMP21	I1	603	604
E150		метил-3-циклобутил-4-[4-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-4-гидрокси-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, AMI02	I3	553	554
E151		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(3-метилциклобутил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, AMP46	I1	520	521
E152		этил-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E153	I13, конкретный пример	651
E153		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-оксо-1-фенил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP09, 70373-98-7	I1	468	469
E154		этил-1-(циклобутилметил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E148	I6, конкретный пример	428	429
E155		этил-1-изобутил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E148	I6	416	417
E156		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	479	480
E157		этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(1-метил-6-оксопиридазин-3-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E148	I7	468	469
E158		метил-3-циклобутил-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	433	434
E159		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-фенил-3-тетрагидрофуран-3-илоксипиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E153	I13	538	539
E160		этил-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(2-морфолинопиримидин-4-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E161	I12	523	524
E161		этил-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E148	I5	472-474	473-475
E162		метил-4-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	451	452
E163		метил-3-циклобутил-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	448	449
E164		этил-4-[6-(4-циано-1-пиперидил)-3-пиридил]-3-(оксетан-3-илокси)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E153	I13	524	525
E165		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	400	401
E166		метил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	454	455
E167		этил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E168	I4	466	467
E168		этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E169	I15	372	373
E169		этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP14	I3	522	523
E170		метил-3-циклобутил-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-пиперидил]-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	448	449
E171		этил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E172	I16, конкретный пример	453	454
E172		этил-3-циклобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E173	I15	359	360
E173		этил-3-циклобутил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP15	I14	509	510
E174		метил-4-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	439	440
E175		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(1-метил-4-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	493	494
E176		метил-4-[(1-ацетил-4-пиперидил)метокси]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E177	I11, конкретный пример	468	469
E177		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(4-пиперидилметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	A263	I9	426	427
E178		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидил)метокси]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E177	I11, конкретный пример	484	485
E179		метил-4-[4-(цианометил)-4-гидрокси-1-пиперидил]-3-циклобутил-1-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, AMI09	I3	445	446
E180		метил-3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	473	474
E181		этил-1-(2-фтор-4-пиридил)-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E182	I4	442	443
E182		этил-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E183	I15	347	348
E183		этил-1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP06	I14, конкретный пример	497	498
E184		метил-4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	469	470
E185		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-(3-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	481	482
E186		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	465	466
E187		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	455	456
E188		метил-4-(2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	480	481
E189		метил-4-[4-(этоксиметил)-4-фтор-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05, AMI04	I3	472	473
E190		метил-4-[4-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05, AMI05	I3	502	503
E191		метил-4-[(3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05, AMI06	I3	430	431
E192		метил-4-[4-фтор-4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05, AMI07	I3	458	459
E193		метил-4-[3-фтор-3-(2-метоксиэтоксиметил)-1-пиперидил]-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05, AMI08	I3	502	503
E194		метил-1-(4-фторфенил)-3-изопропил-4-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I3	479	480
E195		этил-1-(2,6-диметил-4-пиридил)-3-изопропил-4-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E148	I4	465	466
E196		метил-3-циклобутил-4-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1-фенилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	440	441
E197		метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E198	Конкретный пример	496	497
E198		метил-4-(1-трет-бутоксикарбонил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP05	I2, конкретный пример	494	495
E199		метил-4-(4-азидофенил)-1-[3-(диметиламино)фенил]-3-изопропилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E074	Конкретный пример	455	456
E352		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19	I3	424	425
E353		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E352	Конкретный пример	422	423
E354		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	Конкретный пример	537	538
E355		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 202991-78-4	I3	534	535
E356		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(4-метокси-1-пиперидил)-1-пиперидил]пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, AMI10	I3, конкретный пример	522	523
E357		метил-3-циклобутил-1-фенил-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, 683772-11-4	I3, конкретный пример	473	474
E358		метил-3-циклобутил-4-(4,4-дифтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	527	528
E359		метил-4-[4-(2-цианоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	518	519
E360		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	505	506
E361		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[метил(оксан-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	521	522
E362		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	545	546
E363		метил-4-[4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	502	503
E364		метил-4-(3-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	516	517
E365		метил-3-циклобутил-4-(3-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	509	510
E366		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	493	494
E367		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	559	560
E368		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	521	522
E369		метил-3-циклобутил-4-[4-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	521	522
E370		метил-3-циклобутил-4-{4-[4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	564	565
E371		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E514	I33	491	492
E372		метил-3-циклобутил-4-(1-циклобутилоктагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E514	I33	503	504
E373		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксетан-3-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E514	I33	505	506
E374		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E514	I33	533	534
E375		метил-3-циклобутил-4-(4-фтор[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	509	510
E376		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	495	496
E377		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19	I3	493	494
E378		метил-4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19	I3	491	492
E379		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(3-гидрокси-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19	I3	480	481
E380		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E379	I23	478	479
E381		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[3-(морфолин-4-ил)-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E380	I18	533	534
E382		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19	I3	521	522
E383		метил-3-циклобутил-4-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	515	516
E384		метил-3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	514	515
E385		метил-3-циклобутил-1-фенил-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	433	434
E388		этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E168	I4	479	480
E389		этил-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E168	I4	484-486	485-487
E390		этил-3-циклобутил-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-4-ил]-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E389	Конкретный пример	531	532
E391		этил-3-циклобутил-4-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E390	Конкретный пример	533	534
E392		этил-1-трет-бутил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP20	I3	469	470
E393		этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E392	Конкретный пример	413	414
E394		этил-3-циклобутил-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	520	521
E395		этил-3-циклобутил-1-(3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	503	504
E396		этил-3-циклобутил-1-(3-метоксифенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	519	520
E397		этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	557	558
E398		этил-3-циклобутил-1-(4-фтор-3-метилфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	521	522
E399		этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	557	558
E400		этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-{2-[(пропан-2-ил)окси]пиридин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	548	549
E401		этил-1-[2-(бензилокси)пиридин-4-ил]-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	596	597
E402		этил-3-циклобутил-1-(2-гидроксипиридин-4-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E401	Конкретный пример	506	507
E403		этил-3-циклобутил-1-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	556	557
E404		этил-3-циклобутил-1-(3-фторфенил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	507	508
E405		этил-3-циклобутил-1-(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	569	570
E406		этил-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I4	525-527	526-528
E407		этил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1-[2-(оксан-4-ил)пиридин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E406	Конкретный пример	574	575
E408		метил-3-циклобутил-4-[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, AMI04	I3	466	467
E409		метил-3-циклобутил-4-{4-фтор-4-[(2-метоксиэтокси)метил] пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, AMI05	I3	496	497
E410		метил-3-циклобутил-4-{3-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, AMI08	I3	496	497
E411		метил-3-циклобутил-4-[4-фтор-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02, AMI07	I3	452	453
E412		метил-3-циклобутил-4-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	I3	515	516
E413		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19	Конкретный пример	408	409
E414		метил-3-циклобутил-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E413	I18	526	527
E415		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E413	I18	450	451
E416		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E413	I18	492	493
E417		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{1-[(оксан-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E413	I18	506	507
E418		метил-3-циклобутил-4-{1-[(2,5-диметоксиоксолан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E413	I18	552	553
E419		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E413	I18	504	505
E421		метил-3-циклобутил-4-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E413	I18	462	463
E422		этил-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E393	I5	525	526
E424		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19	I3	521	522
E425		этил-1-циклогексил-4-(4-формилфенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP36, AMP95	Конкретный пример	435	436
E426		этил-1-циклогексил-4-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил}фенил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E425	I34, конкретный пример	519	520
E427		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-фторпирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	495	496
E428		метил-4-[4-(3-цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	488	489
E429		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	507	508
E430		метил-3-циклобутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP02	Конкретный пример	445	446
E431		метил-3-циклобутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E430	Конкретный пример	447	448
E432		метил-3-циклобутил-4-(4-оксоциклогексил)-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E431	Конкретный пример	403	404
E433		метил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E432	I18	474	475
E434		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E353	I18	534	535
E435		этил-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-(4-{[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E425	I34	547	548
E436		этил-1-циклогексил-4-{4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E425	I34	534	535
E437		этил-1-циклогексил-4-{4-[(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E425	I34	545	546
E438		4-{1-циклогексил-6-(этоксикарбонил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}бензойная кислота	E425	Конкретный пример	451	452
E439		этил-4-{4-[5-(трет-бутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил]фенил}-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E438	I24, конкретный пример	645	646
E440		этил-1-циклогексил-4-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E438	I24	559	560
E441		этил-1-циклогексил-4-{4-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E438	I24, конкретный пример	533	534
E442		этил-4-(4-{[8-(трет-бутоксикарбонил)-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил]метил}фенил)-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E425	I34	647	648
E443		этил-1-циклогексил-4-{4-[(2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E442	I25	547	548
E444		этил-1-циклогексил-4-{4-[(8-метил-2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E443	Конкретный пример	561	562
E445		этил-4-[4-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	ALP38, AMP 95	Конкретный пример	529	530
E460		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[1-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 436852-25-4	I3	521	522
E461		метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP25, 98010-38-9	I3	488	489
E462		метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP25, 202991-78-4	I3	522	523
E463		метил-4-[(3S)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP25, 511254-92-57	I3	501	502
E464		метил-4-[(3R)-4-бензил-3-метилпиперазин-1-ил]-3-циклобутил-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP25, 1588480-39-0	I3	501	502
E465		метил-3-циклобутил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E498	I26, конкретный пример	517	518
E466		метил-3-циклобутил-4-(9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E500	I26	517	518
E467		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 683772-11-5	I3	491	492
E468		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E498, 6482-24-2	I27	550	551
E469		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[9-(оксетан-3-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E500, 6704-31-0	I30, конкретный пример	533	534
E470		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E498, 6704-31-0	I30	548	549
E471		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[(морфолин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 936329-94-1	J13	424	425
E472		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 1015484-22-6	J13	438	439
E473		метил-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 1268340-94-8	J13	493	493
E474		метил-1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 34352-59-5	I28, конкретный пример	519	520
E475		метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP25, 1008-91-9	I3	474	475
E476		метил-3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E505, 1268340-94-8	J13	504	505
E477		метил-1-циклогексил-4-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 4318-42-7	I28	548	549
E478		метил-1-циклогексил-4-{4-[(пиперидин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 1268340-93-7	J13	491	492
E479		метил-1-циклогексил-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 1015484-22-6	J13	506	507
E480		метил-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[(пирролидин-1-ил)метил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 888711-53-3	J13	477	477
E481		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, BF01	J13	466	467
E482		метил-1-циклогексил-4-{4-[(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E494	I26	531	532
E483		метил-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-4-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 4318-42-7	I29	519	520
E484		метил-1-циклогексил-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 20327-23-5	I29	517	518
E485		метил-4-(4-циано[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, AMI11	I3	516	517
E486		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E498	I31, конкретный пример	550	551
E487		метил-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E498	I32, конкретный пример	534	535
E488		метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP25, 81310-62-5	I3	495	496
E489		метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP25, 500357-64-2	I3	509	510
E490		метил-3-циклобутил-1-циклогексил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP25, 53617-35-9	I3	481	482
E491		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(морфолин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 202991-78-4	I3	507	508
E492		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(4-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 202991-78-4	I3	507	508
E493		метил-4-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 202991-78-4	I3	491	492
E494		метил-1-циклогексил-4-{4-[(пиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E495	I25	491	492
E495		метил-4-(4-{[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 936329-97-4	J13	591	592
E498		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-[4-(пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E499	I25	492	493
E499		метил-4-{4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 205059-24-1	I3	592	593
E500		метил-3-циклобутил-4-(3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E501	I25	477	478
E501		трет-бутил-9-[3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-6-(метоксикарбонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат	HP19 173405-78-2	I3	577	578
E502		метил-1-циклогексил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E504, 109-01-3	I29, конкретный пример	491	492
E503		метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	436088-86-7 и 608128-34-3	I1, конкретный пример	430	431
E504		метил-4-(4-бромфенил)-1-циклогексил-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E503	I17, конкретный пример	472	472
E505		метил-4-(4-бромфенил)-3-(циклобутилокси)-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E503	I17, конкретный пример	504	505
E509		метил-3-циклобутил-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	53617-35-9, 16063-69-7, 5006-22-4, 301-01-2, 630-08-0	Конкретный пример	399	400
E510		метил-3-циклобутил-1-[3-(дифторметокси)фенил]-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E509	I7, конкретный пример	541	542
E511		метил-1-(4-фторфенил)-4-(4-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-3-[(пропан-2-ил)окси]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	AMP96	Конкретный пример	525	526
E513		метил-4-[1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19	I3	549	550
E514		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	E513	I21A	449	450
E515		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 13323-45-0	I3	491	492
E516		метил-3-циклобутил-4-[4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 120-43-4	I3	481	482
E517		метил-3-циклобутил-1-(4-фторфенил)-4-{4-[(2-метилпропокси)карбонил] пиперазин-1-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоксилат	HP19, 23672-96-0	I3	509	510