Кристаллические полиморфы моногидраты 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5н-дибензо[b,e][1,4]диазепина (клозапина)

Авторы патента:

Лянгус Андрей Петрович (RU)

C07D403/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

A61P25/18 - противопсихотические средства, т.е. нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

A61K31/551 - содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп

Владельцы патента RU 2715717:

Акционерное общество "Органика" (RU)

Изобретение относится к кристаллическому моногидрату клозапина формулы (I), в частности к его полиморфам 1 и 2, способам их получения и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: получены новые полиморфы кристаллических моногидратов формулы (I), обладающие меньшей токсичностью по сравнению с клозапином. 6 н.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к органической и медицинской химии, а именно к кристаллическому гидрату клозапина формулы (I) и твердой фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: получен кристаллический гидрат формулы (I), обладающий меньшей токсичностью и предпочтительнее при получении лекарственного продукта на его основе.

Сольваты являются соединениями, образованными в результате сольватации, которая представляет собой комбинацию молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Сольватация представляет собой взаимодействие растворенного вещества с растворителем, которое приводит к стабилизации молекул растворенного вещества в растворе. Сольватация может также относиться к сольватированному состоянию, где ион в растворе образует комплекс с молекулами растворителя. Растворитель производит растворение. Растворителями могут быть газы, жидкости или твердые вещества. Если растворителем является твердое вещество, тогда могут быть растворены газы, жидкости и твердые вещества. Примерами жидкости в твердом веществе являются, например, ртуть в золоте с образованием амальгамы. Сольваты и особенно твердые сольваты могут иметь различные и четко выраженные физические свойства, такие как различные профили растворимости, различная термодинамическая стабильность, различный режим кристаллизации, различная фильтрационная способность, различные температуры плавления и/или различные пики дифракции рентгеновских лучей. Различие в физических свойствах разных сольватов и их полиморфных форм является следствием различной ориентации и межмолекулярных взаимодействий соседних молекул в твердом веществе. Полиморфные формы соединений или сольватов можно различать по дифракции рентгеновских лучей и другими методами, такими как инфракрасная спектроскопия или рамановская спектроскопия, например.

Гидрат является сольватом, содержащим воду. Согласно изобретению термин "гидрат соединения (I)" включает все водные сольваты соединения (I), где вода присутствует в любом соотношении к соединению (I). Однако, как признают специалисты в данной области, нельзя предугадать присутствие новых твердых сольватов известного химического соединения. Нельзя предусмотреть существование кристаллических фаз (гидраты или сольваты). Кроме того, нельзя определить условия, при которых имеет место кристаллизация для достижения конкретной формы и характеристики полиморфных форм и сольватов. Поскольку свойства, такие как растворимость и стабильность, и, следовательно, пригодность к использованию и хранению каждого полиморфа и сольвата, могут изменяться, наличие полиморфов является важным для обеспечения фармацевтических препаратов с повышенной стабильностью при хранении или прогнозируемыми профилями растворимости.

В настоящее время известны следующие сольваты клозапина (1): моногидрат (Т.J. Petcher and Н.-Р. Weber, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1976, DOI: 10.1039/P29760001415, 1415-1420.), дибромид (J.P. Fillers and S.W. Hawkinson, Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Sci., 1982, 38, 1750-1753.), 3,5-динитробензоат, малеат и 2-гидроксибензоат (М. Kaur, J.P. Jasinski, H.S. Yathirajan, C.N. Kavitha and C. Glidewell, Acta Crystallogr., Sect. E: CrystComm, 2015, 71, 406-413.), сольват с метанолом (Verma, V; Bannigan, P; Lusi, M; Crowley, CM; Hudson, S; Hodnett, BK; Davern, P CrystEngComm 2018, 20, 31, 1-32)DOI: 10.1039/C8CE00663F.

В качестве прототипа выбран моногидрат клозапина (Verma, V; Bannigan, Р; Lusi, М; Crowley, CM; Hudson, S; Hodnett, BK; Davern, P The Heterogeneous Crystallization of a Novel Solvate of Clozapine Base in the presence of Excipients CrystEngComm 2018, 20, 31, 1-32; DOI: 10.1039/C8CE00663F) от которого отличаются моногидрат полиморфа 1 и моногидрат полиморфа 2 по представленным дериватограммам и по фармакологическим свойствам от фармакопейного клозапина.

Задача настоящего изобретения состояла в предоставлении новых твердых форм 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (соединение (I)). В частности, задача изобретения состояла в предоставлении новых кристаллических твердых форм соединения (I). Которые имеют благоприятный профиль характеристик или являются пригодными для получения соединения. В частности, задача изобретения состояла в предоставлении новых кристаллических твердых форм соединения (I), имеющих такие благоприятные свойства, которые делают применение соединения (I) в качестве фармацевтически активного соединения более выгодным.

В частности, задача изобретения состояла в предоставлении новых кристаллических твердых форм соединения (I), имеющих благоприятные свойства относительно стабильности, растворимости, технологических свойств, гигроскопичности, текучести, фильтрационной способности или скорости кристаллизации.

Задачи изобретения были решены посредством следующих вариантов осуществления изобретения.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гидратом является моногидрат. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к моногидрату 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина и его полиморфу 2 и любой их смеси.

В контексте настоящего изобретения, полиморф, полиморфная форма, сольват и т.д. всегда относится к полиморфу, полиморфной форме или сольвату 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I). Термины "полиморф", "форма" и "фаза" могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемо. Безводные и свободные от растворителя формы, а также гидраты настоящего изобретения были получены, как изложено в Примерах, представленных ниже.

Описание фигур

На фиг. 1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I), полученная в трансмиссионном режиме с CuKα1-излучением при комнатной температуре (ось х: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось у: относительная интенсивность [% самого высокого отражения]).

На фиг. 2 представлена TGA термограмма соединения (I).

На фиг. 3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей моногидрата полиморфа 1 соединения (I), полученная в трансмиссионном режиме с CuKα1-излучением при комнатной температуре (ось х: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось у: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг. 4 представлена TGA термограмма моногидрата полиморфа 1 соединения (I).

На фиг. 5 представлена картина дифракции рентгеновских лучей моногидрата полиморфа 2 соединения (I), полученная в трансмиссионном режиме с CuKα1-излучением при комнатной температуре (ось х: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось у: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг. 6 представлена TGA термограмма моногидрата полиморфа 2 соединения (I).

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является кристаллический гидрат полиморфа 1 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I). Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является кристаллический гидрат полиморфа 1 соединения (I), где гидрат содержит приблизительно 5,2-5,4% воды (масс/масс). Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является гидрат, где гидрат содержит 1,0 - 1,05 молекул воды на молекулу 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I). Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является гидрат полиморфа 1, где гидрат содержит 1 молекулу воды на молекулу 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I).

Кристаллический гидрат полиморфа 1, содержащий 1,0-1,05 молекул воды на молекулу, в данном описании называют "моногидрат", и он является вариантом осуществления настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является гидрат полиморфа 2, содержание воды которого составляет 5,2-5,4% воды (масс/масс). В другом варианте осуществления гидрат полиморфа 2 содержит приблизительно 1,0-1,05 молекулы воды. Кристаллическая структура гидрата остается, даже если дигидрат сушат. Содержание воды в выделенном продукте зависит от условий сушки, используемых в течение обработки гидрата после кристаллизации.

В одном варианте осуществления изобретения моногидрат полиморфа 1 имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристическое отражение рентгеновского излучения, фиксированное на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα1-излучения, при 7,7±0,2 градусах 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения моногидрат полиморфа 1 имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновского излучения, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα1-излучения, при 10,48, 10,84, 13,44, 13,94, 17,86, 18,36, 20,96, 23,14, 24,00 и 33,00 градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета (фиг. 3).

В другом варианте осуществления изобретения моногидрат полиморфа 2 имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновского излучения, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα1-излучения, при 10.48, 10.84, 12.04, 13.92, 17.84, 20.94, 23.16, 23.96, 32.86 и 33.04 градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета (фиг. 5).

В другом варианте осуществления изобретения моногидрат может также характеризоваться картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу такой картиной, которая представлена на фиг. 1, которая была получена при использовании CuKα1-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, показанные на фигуре, а также интенсивности отражений, указанные выше, не заданы заранее, а могут изменяться.

Моногидрат полиморфа 1 также может характеризоваться TGA-диаграммой, представленной на фиг. 4. При нагревании моногидрата в сухой среде, значительная потеря массы начинается уже при слегка повышенной температуре и заканчивается при температуре приблизительно 110°С. В данном примере диаграмма показывает потерю массы 0,57 мг воды, соответствующую 5,2% масс. воды, которая означает, что данный образец потерял приблизительно 1 моль воды на моль соединения (I) при нагревании.

Моногидрат полиморфа 2 также может характеризоваться TGA-диаграммой, представленной на фиг. 6. При нагревании моногидрата в сухой среде, значительная потеря массы начинается уже при слегка повышенной температуре и заканчивается при температуре приблизительно 110°С. В данном примере диаграмма показывает потерю массы 0,57 мг воды, соответствующую 5,2% масс. воды, которая означает, что данный образец потерял приблизительно 1 моль воды на моль соединения (I) при нагревании.

Моногидрат полиморфа 1

Другой аспект настоящего изобретения относится к моногидрату полиморфа 1 соединения (I), который имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα1-излучения, при

10,48,

10,84,

13,44,

13,94,

17,86,

18,36,

20,96,

23,14,

24,00 и

33,00 градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом аспекте моногидрат полиморфа 1 имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα1-излучения.

В другом варианте осуществления изобретения моногидрат полиморфа 1 может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, по существу такой картиной, как представленная на фиг. 3. Картина была получена при использовании CuKα1-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться.

В следующем аспекте изобретение относится к моногидрату полиморфа 2 соединения (I), который отличается от моногидрата полиморфа 1, может быть получен прямо из соединения (I).

Моногидрат полиморфа 2

Другой аспект настоящего изобретения относится к моногидрату полиморфа 2 соединения (I), который имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα1-излучения, при

10.48,

10.84,

12.04,

13.92,

17.84,

20.94,

23.16,

23.96,

32.86 и

33.04 градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения моногидрат полиморфа 1 может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, по существу такой картиной, как представленная на фиг. 5. Картина была получена при использовании CuKα1-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию гидрата полиморфа 1 либо гидрата полиморфа 2 или смеси полиморфных форм 1 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I) согласно настоящему изобретению в качестве фармацевтическогопрепарата или лекарственного средства.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению полиморфной формы, выбранной из полиморфных форм моногидрата 1 и 2 или смеси этих форм, содержащих по меньшей мере одну из полиморфных форм моногидрата 1 и 2, в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну полиморфную форму моногидрата 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I) согласно настоящему изобретению, особенно форму, выбранную из полиморфных форм моногидрата 1 или 2 и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, т.е. неактивных веществ, таких как разбавители и другие вспомогательные средства.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит одну из полиморфных форм моногидрата 1 или 2.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению полиморфной формы или смеси полиморфных форм моногидрата 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I) согласно настоящему изобретению в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства в комбинации с одним или более другими фармакологически активными ингредиентами, которые оказывают, например, благоприятные воздействия на нарушения метаболизма или расстройства, часто ассоциированные с ними. Примерами таких составов являются:

Состав на одну сублингвальную таблетку клозапина 7 мг.

Гидрат полиморфа 1	7 мг
Кислота янтарная	5 мг
Глицин	35 мг
Сорбит	23 мг
ПВП (поливинилпирролидон)	15 мг
Крахмал картофельный	10 мг
Твин 80 (полисорбат 80)	2 мг
Стеарат магния	1 мг
Тальк	2 мг

Итого: 100 мг

Средняя масса таблетки - от 90 до 110 мг (100 мг + 10%).

Другим аспектом изобретения является изменение скорости высвобождения основного вещества в фармакопейном тесте «Растворение».

Все три вида таблеток, полученных из трех разных кристаллических форм, распадались в течение 1 мин. Никаких существенных различий в скорости распада таблеток не замечено. Однако, таблетки, из кристаллических полиморфных форм моногидрата 1 или 2, полученных перекристаллизацией из изопропанола, содержащего 30 и 40% воды соответственно, уже через 5 мин показали в растворе максимальную концентрацию, которая не изменялась на протяжении 45 мин. В таблетках из фармакопейной субстанции (1), клозапин выходил в раствор постепенно, обеспечив максимальную концентрацию только после 30 мин.

Результаты исследования позволили сделать предположение о возможном различии в фармакологической активности кристаллических форм клозапина, полученных по разной технологии. Кристаллизационная вода значительно увеличивает скорость растворения клозапина в биожидкостях, что, в свою очередь, может увеличить биодоступность и, вероятно, эффективность.

Другим аспектом изобретения является оценка острой токсичности кристаллических форм клозапина:

фармакопейная субстанция (1)LD₅₀=225,1 мг/кг

моногидрат полиморфа 1(1)	LD₅₀=271,5 мг/кг
моногидрат полиморфа 2(1)	LD₅₀=282,8 мг/кг,

что свидетельствует об изменении токсикологических свойств объектов настоящего изобретения.

Другим аспектом изобретения является изменение клинических признаков нарушения здоровья у животных, получавших в токсических дозах кристаллические формы клозапина.

Клинические признаки нарушения здоровья у животных после однократного внутрижелудочного введения образцов клозапина различной модификации в дозах 100, 200 и 400 мг/кг представлены в таблице 1.

Перед гибелью у части животных наблюдались следующие клинические признаки нарушения здоровья: клонические судороги, эрекция хвоста.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют образование моногидратов полиморфов согласно настоящему изобретению в качестве примера.

Если не указано иное, сушку осуществляли во всех экспериментах, касающихся образования и созревания кристаллов, описанных ниже, в течение ночи при пониженном давлении (приблизительно <10 мбар) при 40°С. Гидраты полиморфов 1 и 2, были идентифицированы и охарактеризованы посредством картины XRPD (дифракционная картина рассеяния рентгеновских лучей).

1) Образование моногидрата полиморфа 1 (C₂₀H₁₉ClN₄O, MW=344,83)

В смеси 70 мл изопропанола и 30 мл воды при 80°С растворяли 10 г 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I) охлаждали до 20°С и затем до 2-8°С, в течение 20 часов, обеспечивая кристаллизацию моногидрата полиморфа 1. Полученный осадок выделяли посредством фильтрования, промывали охлажденной до 10°С смесью изопропанол/вода (7:3) и сушили в вакууме при 10 мбар и 40°С и затем

3 суток на воздухе при температуре 20-25°С. Получали 7,9 г моногидрата полиморфа 1.

2) Образование моногидрата полиморфа 2 (C₂₀H₁₉ClN₄O, MW=344,83)

В смеси 60 мл изопропанола и 40 мл воды при 80°С растворяли 10 г 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I) охлаждали до 20°С и затем до 2-8°С, в течение 20 часов, обеспечивая кристаллизацию моногидрата полиморфа 2. Полученный осадок выделяли посредством фильтрования, промывали охлажденной до 10°С смесью изопропанол/вода (6:4) и сушили в вакууме при 10 мбар и 40°С и затем 3 суток на воздухе при температуре 20-25°С. Получали 8,2 г моногидрата полиморфа 2.

Аналитические методы и условия процедуры

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD) Все определения дифракции рентгеновских лучей осуществляли посредством дифрактометра Shimadzu XRD-6000 в трансмиссионном режиме, используя CuKα1-излучение (длина волны составляет 1,54060 Ангстрем). Для порошковой дифракции при комнатной температуре использовали линейные позиционно-чувствительные детекторы. Рентгеновскую порошковую дифрактометрию осуществляли при комнатной температуре.

На фигурах представлены полученные рентгеновские порошковые дифрактограммы:

8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (I) (Фиг. 1);

моногидрат полиморфа 1 (I) (Фиг. 3);

моногидрата полиморфа 2 (I) (Фиг. 5);

Углы 2θ (2 тета) определены в ° (градус). Определенные 2θ (2 тета) углы в ° (градус) были обоснованы с потенциальной дисперсией (отклонением) ± 0,6 градуса 2 тета.

Термогравиметрический анализ (TGA)

Все измерения TGA осуществляли с использованием прибора NETZSCH STA 449 F1 (модуль DSC822e/700/l09/414935/0025). Условия измерений: материал тигля - окись алюминия, атмосфера съемки - аргон, скорость потока 80 мл/мин, скорость нагрева 10°С/мин, температурный диапазон от 30 до 230°С. Навеска образца - 3 мг. Температуру и тепловой поток калибровали с использованием пика плавления ссылочного индия.

Список литературы

1. Petcher Т. J. and Weber H.-P., Conformations of Some Semi-rigid Neuroleptic Drugs. Part 1. Crystal Structures of Loxapine, Clozapine, and HUF-2046 Monohydrate {2-Chloro-11-(4-methylpiperazin-l-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepine, 8-Chloro-11-(4-methylpiperazin-l-yl)dibenzo[b,e][1,4]diazepine, and 2-Chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,e][I,4]diazepine Monohydrate) J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1976; DOI: 10.1039/P29760001415,1415-1420.).

2. Fillers J.P. and Hawkinson S.W., The Structure of 8-Chloro-11-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine Dihydrobromide, Clozapine Dihydrobromide Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Sci., 1982, 38,1750-1753.); DOI: 10.1107/S0567740882007109.

3. Kaur M., Jasinski J.P., Yathirajan H.S., Kavitha C.N. and Glidewell C, The crystal structures of three clozapinium salts: different molecular configurations, and supramolecular assembly in one, two and three dimensions. Acta Crystallogr., Sect. E: CrystComm, 2015, 71,406-413; doi: 10.1107/S205698901500554X.

Verma V, Bannigan P, Lusi M, Crowley CM, Hudson S, Hodnett BK, Davern P The Heterogeneous Crystallization of a Novel Solvate of Clozapine Base in the presence of Excipients CrystEngComm, 2018, 20, 31, 1-32; DOI: 10.1039/C8CE00663F (прототип).

1. Кристаллический моногидрат полиморфа 1, содержащий 1 молекулу воды на молекулу 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина формулы I

характеризующийся отражением рентгеновского излучения, фиксированным на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα1-излучения (длина волны 1,54056Å) при 10,48, 10,84, 13,44, 13,94, 17,86, 18,36, 20,96, 23,14, 24,00 и 33,00 градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

2. Кристаллический моногидрат полиморфа 2, содержащий 1 молекулу воды на молекулу 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина формулы I

характеризующийся отражением рентгеновского излучения, фиксированным на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα1-излучения (длина волны 1,54056Å) при 10,48, 10,84, 12,04, 13,92, 17,84, 20,94, 23,16, 23,96, 32,86 и 33,04 градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

3. Способ получения моногидрата полиморфа 1 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина формулы I по п. 1, включающий растворение 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина (I) в смеси изопропанол/вода (7:3) при 80°C; охлаждение полученного раствора до 20°С и затем до 2 - 8°С в течение 20 часов; выделение полученного осадка посредством фильтрования; промывку выделенного осадка охлажденной до 10°С смесью изопропанол/вода (7:3); сушку в вакууме при давлении 10 мбар и температуре 40°С; сушку на воздухе в течение 3-х суток при температуре 20 - 25°С.

4. Способ получения моногидрата полиморфа 2 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина формулы I по п. 2, включающий растворение 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина (I) в смеси изопропанол/вода (3:2) при 80°, охлаждение до 20°С и затем до 2 - 8°С, в течение 20 часов; выделение полученного осадка посредством фильтрования; промывку выделенного осадка охлажденной до 10°С смесью изопропанол/вода (3:2), сушку в вакууме при давлении 10 мбар и температуре 40°С; сушку на воздухе в течение 3 суток при температуре 20 - 25°С.

5. Применение кристаллических моногидратов полиморфов по любому из пп. 1, 2 в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для снижения токсичности 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина формулы I.

6. Фармацевтическая композиция для введения млекопитающим в дозах от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллический моногидрат полиморфа по любому из пп. 1, 2 и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидиновому производному общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью в отношении JAK3 и BTK, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Азотсодержащие гетероциклические производные, полезные в качестве ингибитора калликреина плазмы // 2712621

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), к его изомерам, стереоизомерам и его фармацевтически приемлемым солям, где B - конденсированное 6,5- или 6,6-гетероароматическое бициклическое кольцо, содержащее N и необязательно 1-2 атома азота, которое необязательно замещено 1-2 заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена и NR8R9; где, когда B представляет собой конденсированное 6,5-гетероароматическое бициклическое кольцо, оно связано с -CONH-CH2- через его 6-членный кольцевой компонент; W, X, Y и Z независимо выбирают из C, N и S, в результате чего кольцо представляет собой пиразол, пиррол или тиазол; где R5, R6 и R7 отсутствуют или их выбирают из H, алкила, галогена, арила, гетероарила, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9, CF3 и R16; где, по меньшей мере, один из R5, R6 и R7 присутствует и его выбирают из алкила, галогена, арила, гетероарила, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9, CF3 и R16; A выбирают из арила и гетероарила; R8 и R9 выбирают из H и алкила; R16 - углеродсодержащее 3-6-членное моноциклическое кольцо, которое может быть ароматическим, насыщенным или ненасыщенным неароматическим, необязательно содержащее 2 гетероатома, выбранных из N и O, где кольцо R16, в свою очередь, необязательно замещено 2 заместителями, выбранными из алкила и оксо; алкил - линейный насыщенный (C1-C6) углеводород или разветвленный насыщенный (C3-C6)углеводород; алкил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из (C1-C6)алкокси, OH, CF3 и фтора; алкокси - линейный O-связанный (C1-C6) углеводород или разветвленный O-связанный (C3-C6) углеводород; алкокси необязательно замещен одним CF3; арил представляет собой фенил; арил необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из этилендиокси, -(CH2)0-3-O-гетероарила, -(CH2)1-3-гетероарила и -(CH2)1-3-NR14R15; гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее, когда это возможно, 1-3 кольцевых элемента, независимо выбранных из N, NR8, S и O; гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена, CN, арила, -CONR10R11 и -NR10R11; R10 и R11 выбирают из H и алкила или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют углеродсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 2 двойными связями и которое необязательно замещено 1-2 заместителями, выбранными из алкила и F; R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют углеродсодержащее 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое является ненасыщенным с 2 двойными связями и необязательно может быть оксозамещенным; или соединение формулы (I) представляет собой (1-аминоизохинолин-6-илметил)-амид 3-циклопропил-1-(6-феноксипиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, его изомеры, стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли за исключением 1-бензил-5-хлоро-3-метил-N-[(4-метилхиназолин-2-ил)]-1Н-празол-4-карбоксамида.

Первичные карбоксамиды в качестве ингибиторов bтk // 2708395

Изобретение относится к конкретным соединениям, представляющим собой (S)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, (R)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-этил-1Н-индол-7-карбоксамид, или их фармацевтически приемлемой соли.

Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств // 2707749

Заявлены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, их содержащая фармацевтическая композиция, способы лечения и применение этих соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фактором D комплемента.

Гетероциклические соединения и их применение // 2704008

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I). Соединение обладает активностью в отношении рецептора хемокина СХС типа 4 (CXCR4) и может быть использовано для лечения заболевания, выбранного из повреждения почки, ишемической болезни, рака и инфаркта миокарда.

Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений // 2703995

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим свойствами ингибитора фактора D системы комплимента, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения нарушений, опосредованных фактором D системы комплемента, такими как дегенерация сетчатки, офтальмологическое заболевание, рассеянный склероз, артрит, COPD, респираторное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание и др.

Фенилтетрагидроизохинолиновое соединение, замещенное гетероарилом // 2703456

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2], где R11 и R12 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин; R31 и R32 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или моно-C1-6 алкиламино, и W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3'], где Z1, Z3, L2, L2', L2" и L2'" имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения; каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

Ингибитор egfr и его получение и применение // 2702631

Изобретение относится к новому производному 4-замещенного-2-(N-(5-замещенного-аллиламида)фенил)-амино)пиримидина, представленному формулой (I). Соединения обладают свойствами ингибитора EGFR мутантного типа, в частности мутанта EGFR-T790M, и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.

Производные хиназолинона, применимые в качестве модуляторов fgfr киназы // 2701517

Изобретение относится к новому производному хиназолинона формулы (I), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемой соли.

Гетероциклическое производное, обладающее активирующей ampk активностью // 2700703

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), в которой L представляет собой NR2R3; R2 представляет собой водород или незамещенный алкил; R3 представляет собой замещенный алкил, незамещенный алкенил, незамещенный арил, замещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный карбонил или замещенный арилсульфонил; Y представляет собой замещенный гетероциклил, представляющий собой , где R9 представляет собой водород; R10 представляет собой гидрокси, замещенный или незамещенный С1-С6алкилокси или гетероциклил-окси; m обозначает целое число 0; Z представляет собой -N=; R1 представляет собой водород; R4 представляет собой водород, галоген, циано или галогеналкил; R5 представляет собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Композиции, содержащие дубильные кислоты и их применение // 2715703

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к средствам, ингибирующим активность оксидазы D-аминокислоты. Композиция для ингибирования активности оксидазы D-аминокислоты (DAAO), содержащая (i) дубильную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (ii) и фармацевтически приемлемый носитель, где дубильная кислота содержит 4,5,6,7,8,9,10,11 или 12 галлоильных групп и где дубильная кислота составляет по меньшей мере 90% по массе всех дубильных кислот, содержащихся в композиции.

Терапевтические соединения и композиции для лечения социальных расстройств и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ // 2715384

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения социальной дисфункции у субъекта; лечения или предупреждения псисихического расстройства у субъекта; лечения субъекта, который страдает или находится в стадии выздоровления от расстройства, связанного с злоупотреблением психоактивным веществом и/или стремится к поддержанию продолжающегося воздержания от указанного вещества.

Способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом // 2714934

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, отличающийся тем, что коррекция агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, осуществляется использованием композиции гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты, при этом мольное соотношение гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты составляет 1:1.

Пироглутамат вортиоксетина // 2713889

Изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина, в том числе в кристаллической форме, к фармацевтической композиции и гелю, содержащим указанную соль. 14 н.

Нейролептическое средство // 2713194

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению экстракта, полученного из высушенной и измельченной надземной части травы копеечника альпийского, в качестве средства, обладающего нейролептическим действием.

Имидазодиазепиновое соединение // 2712968

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-{2-[2-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 3-[2-(4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-4,5-дифтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-[2-(8-фтор-4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4,5-дифтор-3-[2-оксо-2-(2-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)этил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-{2-[2-(3-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-1,3-бензоксазол-2(3H)-она и 3-{2-[2-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, или его фармацевтически приемлемой соли.

Производное имидазопиримидина и имидазотриазина и фармацевтическая композиция, включающая это производное // 2710556

Изобретение относится к соединению химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой X представляет собой CH или N; Z представляет собой O или S; R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, С1-С5 алкилтио, амино, ди(С1-С5)алкиламино, циано, формила, галоген-С1-С5 алкила, гидрокси-С1-С5 алкила, С1-С5 алкоксиС1-С5 алкила, карбамоилоксиС1-С5 алкила, С1-С5 алкил-C(O)O-С1-С5 алкила, ди(С1-С5)алкиламино-С1-С5 алкила и 5-членного гетероциклоС1-С5 алкила, где гетероциклоалкил имеет 1 гетероатом, выбранный из N; или 9-членный ненасыщенный гетероциклил, имеющий 2 гетероатома, выбранных из О, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; 5-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или S, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, галогенС1-С5 алкила и ди(С1-С5)алкиламино, и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, дейтерия и гидрокси, или 6-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и С1-С5 алкила.

Органические соединения // 2709786

Изобретение относится к новому соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора PDE2. Соединение может найти применение при лечении заболевания, расстройства или состояния опосредованного PDE2, таких как тревожность, депрессия, расстройство аутического спектра, шизофрения, тревожность и/или депрессия у аутичных и/или больных шизофренией, и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией или деменцией и др.

Композиции пролекарства арипипразола // 2705376

Описана композиции для доставки пролекарства арипипразола. Композиция содержит (a) совокупность частиц пролекарства арипипразола, имеющих объемный размер (Dv50) менее 1000 нм, и (b) по меньшей мере один стабилизатор поверхности, содержащий адсорбированный компонент, который адсорбирован на поверхности частиц пролекарства арипипразола, и свободный компонент, который способен солюбилизировать пролекарство арипипразола.

Связывающий rgma белок и его использование // 2705304

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены выделенное антитело к RGMa и его антигенсвязывающий фрагмент.