Применение соединений пиколинамида с фунгицидным действием

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке заявлено преимущество предварительных заявок на патенты США №№ 62/098089, поданной 30 декабря 2014, 62/098097, поданной 30 декабря 2014, 62/255144, поданной 13 ноября 2015, 62/255152, поданной 13 ноября 13, 2015, 62/255163, поданной 13 ноября 2015, 62/255168, поданной 13 ноября 2015, 62/255125, поданной 13 ноября 2015 и 62/255131, поданной 13 ноября 2015, которые специально включены сюда в качестве ссылок.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к пиколинамидам и их применению в качестве фунгицидов. Соединения в соответствии с данным изобретением могут предложить защиту против аскомицетов, базидиомицетов, дейтеромицетов и оомицетов.

Один вариант данного изобретения может включать соединения формулы I:

X является водородом или C(O)R₅;

Y является водородом, C(O)R₅ или Q;

Q является

R₁ и R₁₁ независимо выбирают из водорода или алкила, необязательно замещенного 0, 1 или множеством R₈; альтернативно, R₁ и R₁₁ могут быть взяты вместе с получением 3-6-членного насыщенного или частично насыщенного карбоцикла или гетероцикла, необязательно замещенного 0, 1 или множеством R₈;

R₂ и R₁₂ независимо выбирают из водорода, алкила, арила или алкенила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₃ выбирают из водорода, C₂-C₆ алкила, арила или алкенила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₄ выбирают из алкила, арила или ацила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₅ выбирают из алкокси или бензилокси, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₆ выбирают из водорода, алкокси или галогена, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₇ выбирают из водорода, -C(O)R₉ или -CH₂OC(O)R₉;

R₈ выбирают из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкоксила или гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₁₀;

R₉ выбирают из алкила, алкокси или арила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₁₀ выбирают из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклил.

Другой вариант данного изобретения может включать фунгицидную композицию для контроля или профилактики грибкового поражения, включающую соединения, описанные выше, и фитологически приемлемый носитель.

Еще один вариант данного изобретения может включать способ контроля или профилактики грибковой атаки на растения, где способ включает стадии нанесения фунгицидно эффективного количества одного или более соединений, описанных выше, на, по меньшей мере, одно из гриба, растения и на площадь, соседнюю с растением.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что следующие термины могут включать обобщенные "R"-группы в пределах их определений, например, "термин алкокси относится к -OR заместителю". Также понятно, что в определениях для следующих терминов эти "R" группы включены в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие или ограниченные заместителями представленной выше формулы I.

Термин "алкил" относится к разветвленной, не разветвленной или насыщенной циклической углеродной цепи, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

Термин "алкенил" относится к разветвленной, не разветвленной или насыщенной циклической углеродной цепи, содержащей одной или более двойных связей, включающей, но не ограниченной ими, этенил, пропенил, бутенил, изопропенил, изобутенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и подобные.

Термин "алкинил" относится к разветвленной или не разветвленной углеродной цепи, содержащей одну или более тройных связей, включающей, но не ограниченной ими, пропинил, бутинил и подобные.

Термины "арил" и ʺArʺ относятся к любому ароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему 0 гетероатомов.

Термин "гетероциклил" относится к любому ароматическому или не ароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему один или более гетероатомов.

Термин "алкокси" относится к -OR заместителю.

Термин "ацилокси" относится к -OC(O)R заместителю.

Термин "циано" относится к -C≡N заместителю.

Термин "гидроксил" относится к -OH заместителю.

Термин "амино" относится к -N(R)₂ заместителю.

Термин "арилалкокси" относится -O(CH₂)_nAr, где n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Термин "галоалкокси" относится к -OR-X заместителю, где X является Cl, F, Br или I или любым их сочетанием.

Термин "галоалкил" относится к алкилу, который замещен Cl, F, I или Br или любым их сочетанием.

Термин "галоген" или "галоген" относится к одному или более атомам галогена, определенным как F, Cl, Br и I.

Термин "нитро" относится к -NO₂ заместителю.

Термин тиоалкил относится к -SR заместителю.

В данном описании ссылка на соединения формулы I также включает все стереоизомеры, например, диастереомеры, энантиомеры и их смеси. В другом варианте, формула (I) также включает ее соли или гидраты. Типовые соли включают, но не ограничены ими: гидробромид, гидройодид, трифторацетат и трифторметансульфонат.

Также специалисту в данной области техники понятно, что доступно дополнительное замещение, если не указано иначе, пока удовлетворяются правила химического связывания и энергии деформации и продукт все еще обладает фунгицидной активностью.

Другой вариант данного изобретения включает применение соединения формулы I для защиты растения от поражения фитопатогенным организмом или лечения растения, зараженного фитопатогенным организмом, включающее нанесение соединения формулы I или композиции, содержащей соединение, на почву, растение, часть растения, листья и/или корни.

Дополнительно, другим вариантом данного изобретения является композиция, применяемая для защиты растения от поражения фитопатогенным организмом и/или лечения растения, зараженного фитопатогенным организмом, включающая соединение формулы I и фитологически приемлемый носитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Соединения в соответствии с данным изобретением могут наноситься с применением одной из множества известных методик, либо в виде соединений, либо в виде композиций, содержащих соединения. Например, соединения могут наноситься на корни или листья растений для контроля различных грибов, не ухудшая коммерческую ценность растения. Материалы наносят в форме любой из применяемых обычно композиций, например, в виде растворов, дустов, смачиваемых порошков, сыпучих концентратов или эмульгируемых концентратов.

Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением применяют в форме композиции, содержащей одно или более соединений формулы I с фитологически приемлемым носителем. Концентрированные композиции могут быть диспергированы в воде или других жидкостях для нанесения, или композиции могут быть дустоподобными или гранулированными, которые могут наноситься без дальнейшей обработки. Композиции могут быть получены методами, которые обычно применяют в области сельскохозяйственной химии.

В данном изобретении рассматриваются все носители, с которыми могут быть смешаны одно или более соединений для доставки и применения в качестве фунгицида. Обычно композиции наносят в виде водных суспензий или эмульсий. Такие суспензии или эмульсии могут быть получены из водорастворимых, водосуспендируемых или эмульгируемых композиций, которые являются твердыми веществами, обычно известными как смачиваемые порошки; или жидкостями, обычно известными как эмульгируемые концентраты, водные суспензии или концентраты суспензий. Как легко понять, может применяться любой материал, к которому могут быть добавлены эти соединения, при условии, что он обеспечивает желаемую применимость без значительного влияния на активность этих соединений в качестве противогрибковых агентов.

Смачиваемые порошки, которые могут быть спрессованы с получением вододиспергируемых гранул, содержат гомогенную смесь одного или более соединений формулы I, инертного носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация соединения в смачиваемом порошке может составлять от около 10 процентов до около 90 процентов массовых по отношению к общей массе смачиваемого порошка, более предпочтительно, от около 25 массовых процентов до около 75 массовых процентов. При получении смачиваемых порошков соединения могут быть смешаны с любым тонкоизмельченным твердым веществом, таким как пирофиллит, тальк, мел, гипс, земля Фуллера, бентонит, аттапульгит, крахмал, казеин, глютен, монтмориллонитовые глины, диатомовые земли, очищенные силикаты или подобные. В таких процессах тонкоизмельченный носитель и поверхностно-активные вещества обычно смешивают с соединением(ями) и измельчают.

Эмульгируемые концентраты соединений формулы I могут содержать удобную концентрацию, например, от около 1 массового процента до около 50 массовых процентов соединения, в подходящей жидкости, по отношению к общей массе концентрата. Соединения могут быть растворены в инертном носителе, которым является смешиваемый с водой растворитель или смесь несмешиваемых с водой органических растворителей и эмульгаторов. Концентраты могут быть разбавлены водой и маслом с получением распыляемой смеси в форме эмульсий «масло в воде». Полезные органические растворители включают ароматические, особенно высококипящие нафталиновые и олефиновые части нефти, такие как тяжелый ароматический лигроин. Также могут применяться другие органические растворители, например, терпеновые растворители, включая производные розина, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол.

Эмульгаторы, которые предпочтительно применяют, могут быть легко определены специалистами в данной области техники и включают различные неионные, анионные, катионные и амфотерные эмульгаторы или смесь двух или более эмульгаторов. Примеры неионных эмульгаторов, применяемых для получения эмульгирумых концентратов, включают простые эфиры полиалкиленгликоля и продукты конденсации алкил- и арилфенолов, алифатических спиртов, алифатических аминов или жирных кислот с оксидом этилена, оксиды пропилена, такие как этоксилированные алкилфенолы и сложные эфиры карбоновых кислот, солюбилизированные с многоатомным спиртом или полиоксиалкиленом. Катионные эмульгаторы включают соединения четвертичного аммония и соли жирного амина. Анионные эмульгаторы включают маслорастворимые соли (например, кальция) алкиларилсульфоновых кислот, маслорастворимые соли или сульфированные простые эфиры полигликоля и подходящие соли фосфатированного простого эфира полигликоля.

Типовые органические жидкости, которые могут применяться для получения эмульгируемых концентратов соединений в соответствии с данным изобретением, включают ароматические жидкости, такие как ксилол, фракции пропилбензола; или смешанные нафталиновые фракции, минеральные масла, замещенные ароматические органические жидкости, такие как диоктилфталат; керосин; диалкиловые амиды различных жирных кислот, особенно, диметиламиды жирных гликолей и производных гликоля, такие как н-бутиловый эфир, этиловый эфир или метиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый эфир триэтиленгликоля, петролейные фракции или углеводороды, такие как минеральное масло, ароматические растворители, парафиновые масла и подобные; растительные масла, такие как соевое масло, рапсовое масло, оливковое масло, касторовое масло, подсолнечниковое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, конопляное масло, тунговое масло и подобные; сложные эфиры указанных выше растительных масел; и подобные. Смеси двух или более органических жидкостей также могут применяться для получения эмульгируемого концентрата. Органические жидкости включают ксилол и фракции пропилбензола, где ксилол является наиболее предпочтительным в некоторых случаях. Поверхностно-активные диспергирующие агенты обычно применяют в жидких композициях в количестве от 0,1 до 20 процентов массовых по отношению в общей массе диспергирующего агента и одного или более соединений. Композиции также могут содержать другие совместимые добавки, например, регуляторы роста растений и другие биологически активные соединения, применяемые в сельском хозяйстве.

Водные суспензии содержат суспензии одного или более не растворимых в воде соединений формулы I, диспергированных в водном носителе в концентрации в интервале от около 1 до около 50 массовых процентов, по отношению к общей массе водной суспензии. Суспензии получают тщательным измельчением одного или более соединений и энергичным смешиванием измельченного материала в носителе, содержащем воду и поверхностно-активные вещества, выбранные из тех, которые описаны выше. Другие компоненты, такие как неорганические соли и синтетические или природные камеди, также могут быть добавлены для повышения плотности и вязкости водного носителя.

Соединения формулы I также могут наноситься в виде гранулированных композиций, которые особенно полезны для внесения в почву. Гранулированные композиции обычно содержат от около 0,5 до около 10 массовых процентов, по отношению к общей массе гранулированной композиции соединения(ий), диспергированных в инертном носителе, который состоит, полностью или большей частью, из крупно раздробленного инертного материала, такого как аттапульгит, бентонит, диатомит, глина или подобное недорогое вещество. Такие композиции обычно получают растворением соединений в подходящем растворителе и нанесением их на гранулированный носитель, который обработан до подходящего размера частиц, в количестве от около 0,5 до около 3 мм. Подходящим растворителем является растворитель, в котором соединение практически или полностью растворимо. Такие композиции также могут быть получены получением тестообразной массы или пасты из носителя и соединения и растворителя, и измельчением и сушкой с получением желаемых гранулированных частиц.

Дусты, содержащие соединения формулы I, могут быть получены тщательным смешиванием одного или более соединений в порошковой форме с подходящим пылевидным сельскохозяйственным носителем, таким как, например, каолиновая глина, измельченная вулканическая порода и подобные. Дусты подходящим образом содержат от около 1 до около 10 массовых процентов соединений по отношению к общей массе дуста.

Композиции могут дополнительно содержать вспомогательные поверхностно-активные вещества для улучшения напыления, смачивания и проникновения соединений в целевую культуру и организм. Эти вспомогательные поверхностно-активные вещества необязательно могут применяться в качестве компонента композиции или в виде баковой смеси. Количество вспомогательного поверхностно-активного вещества обычно варьируется от 0,01 до 1,0 процента объемного, по отношению к объему водного раствора для опрыскивания, предпочтительно, от 0,05 до 0,5 объемного процента. Подходящие вспомогательные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничены ими, этоксилированные нонилфенолы, этоксилированные синтетические или природные спирты, соли сложных эфиров или сульфоянтарных кислот, этоксилированные кремнийорганические соединения, этоксилированные жирные амины, смеси поверхностно-активных веществ с минеральными или растительными маслами, маслянистые концентраты (минеральное масло (85%)+эмульгаторы (15%)); этоксилат нонилфенола; четвертичная аммониевая соль бензилкокоалкилдиметила; смесь да нефти, сложных алкиловых эфиров, органической кислоты и анионного поверхностно-активного вещества; C₉-C₁₁ алкилполигликозид; фосфатированный этоксилат спирта; этоксилат природного первичного спирта (C₁₂-C₁₆); ЭО-ПО блоксополимер ди-втор-бутилфенола; полисилоксан c концевыми метильными группами; этоксилат нонилфенола+мочевинно-аммониевый нитрат; эмульгированное метилированное растительное масло; этоксилат тридецилового спирта (синтетического) (8 ЭО); этоксилат сального амина (15 ЭО); ПЭГ(400) диолеат-99. Композиции также могут включать эмульсии масло в воде, такие как описаны в заявке на патент США № 11/495,228, описание которого кратко включено сюда в качестве ссылки.

Композиции необязательно могут включать сочетания, которые содержат другие пестицидные соединения. Такими дополнительными пестицидными соединениями могут быть фунгицидные инсектициды, гербициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их сочетания, которые совместимы с соединениями в соответствии с данным изобретением в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистами активности соединений в соответствии с данным изобретением. Следовательно, в таких вариантах, другие пестицидные соединения применяют в качестве дополнительного токсического агента для того же иди другого пестицидного применения. Соединения формулы I и пестицидное соединение в сочетании обычно присутствуют в массовом отношении от 1:100 до 100:1.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть объединены с другими фунгицидами с получением фунгицидных смесей и синергетических смесей. Фунгицидные соединения в соответствии с данным изобретением часто наносят в сочетании с одним или более другими фунгицидами для контроля большего спектра нежелательных заболеваний. При применении в сочетании с другими фунгицидами, заявляемые соединения могут быть составлены с другими фунгицидами, смешаны в баке с другими фунгицидами или нанесены последовательно с другими фунгицидами. Такие другие фунгициды могут включать 2-(тиоцианатометилтио)бензотриазол, 2-фенилфенол, сульфат 8-гидроксихинолина, аметоктрадин, амисульбром, антимицин, Ampelomyces quisqualis, азаконазол, азоксистробин, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis штамм QST713, беналаксил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бензоиндифлупир бензиламинобензолсульфонат (БАБС), бикарбонаты, бифенил, бисмертиазол, битертанол, биксафен, бластицидин-S, буру, бордосскую смесь, боскалид, бромуконазол, бупиримат, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвон, хлазафенол, хлоронеб, хлороталонил, хлозолинат, Coniothyrium minitans, гидроксид меди, октаноат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, сульфат меди (трехосновный), оксид меди, циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дазомет, дебакарб, этиленбис(дитиокарбамат) диаммония, дихлофлуанид, дихлорфен, диклоцимет, дикломезин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, ион дифензоката, дифлуметорим, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-М, динобутон, динокап, дифениламин, дитианон, додеморф, ацетат додеморфа, додин, свободное основание додина, эдифенфос, энестробин, энестробурин, эпоксиконазол, этабоксам, этоксиквин, этридиазол, феноксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фентин, ацетат фентина, гидроксид фентина, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуморф, флуопиколид, флуопирам, флуороимид, флуоксастробин, флуквинконазол, флусилазол, флусульфамид, флутианил, флутоланил, флутриафол, флуксапироксад, формальдегид фолпета, фосетил, фосетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, квазатин, ацетаты квазатина, GY-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, сульфат имазалила, имибенконазол, иминоктадин, триацетат иминоктадина, трис(альбезилат) иминоктадина, йодокарб, ипконазол, ипфенпиразолон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изопротиолан, изопиразам, изотианил, казугамицин, гидрат гидрохлорида казугамицина, крезоксим-метил, ламинарин, манкоппер, манкозеб, мандипропамид, манеб, мефеноксам, мепапипирим, мепронил, мептил-динокап, хлористая ртути, оксид ртути, хлорид ртути, металаксил, металаксил-М, метам, метам-аммоний, метам-калий, метам-натрий, метконазол, метасульфокарб, метилйодид, метилизотиоцианат, метирам, метоминостробин, метрафенон, милдиомицин, миклобутанил, набам, нитроталь-изопропил, нуаримол, октилинон, офурац, олеиновую кислоту (жирные кислоты), орисастробин, оксадиксил, оксин-медь, фумарат оксоконазола, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентахлорфенол, лаурат пентахлорфенила, пентиопирад, ацетат фенилртути, фосфоновую кислоту, фталид, пикоксистробин, полиоксин В, полиоксины, полиоксорим, бикарбонат калия, гидроксид калия, прохлораз, процимидон, пропамокарб, гидрохлорид пропомокарба, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, пираметостробин, пираоксистробин, пиразофос, пирибенкарб, пирибутикарб, пирифенокс, пириметанил, пириофенон, пирокилон, квинокламин, квиноксифен, квинтозен, экстракт Reynoutria sachalinensis, седаксан, силтиофам, симеконазол, 2-фенилфеноксид натрия, бикарбонат натрия, пентахлорфеноксид натрия, спироксамин, серу, SYP-Z048, дегтярные масла, тебуконазол, тебуфлоквин, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксикстробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, валидамицин, валифеналат, валифенал, винклозолин, зинеб, зирам, зоксамид, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)сукцинимид, 1,2-дихлорпропан, гидрат 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетона, 1-хлор-2,4-динитронафталин, 1-хлор-2-нитропропан, 2-(2-гептадецил-2-имидазолин-1-ил)этанол, 1,1,4,4-тетраоксид 2,3-дигидро-5-фенил-1,4-дитиина, ацетат 2-метоксиэтилртути, хлорид 2-метоксиэтилртути, силикат 2-метоксиэтилртути, 3-(4-хлорфенил)-5-метилроданин, тиоцианатем 4-(2-нитропроп-1-енил)фенила, ампропилфос, анилазин, азитирам, полисульфид бария, Bayer 32394, беноданил, бенквинокс, бенталурон, бензамакрил; бензамакрил-изобутил, бензаморф, бинапакрил, сульфат бис(метилртути), оксид бис(трибутилолова), бутиобат, сульфат хромата кадмия кальция меди цинка, карбаморф, CECA, хлобентиазон, хлоранформетан, хлорфеназол, хлорквинокс, климбазол, бис(3-фенилсалицилат) меди, хромат цинка меди, куфранеб, сульфат гидразиния меди, купробам, циклафурамид, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолин, диклобутразол, диметиримол, диноктон, диносульфон, динотербон, дипиритион, диталимфос, додицин, дразоксолон, EBP, ESBP, этаконазол, этем, этирим, фенаминосульф, фенапанил, фенитропан, флуотримазол, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, глиодин, гризеофульвин, галакринат, Hercules 3944, гексилтиофос, ICIA0858, изопамфос, изоваледион, мебенил, мекарбинзид, метазоксолон, метфуроксам, дициандиамид метилртути, метсульфовакс, милнеб, мукохлорный ангидрид, миклозолин, сукцинимид N-3,5-дихлорфенила, итаконимид N-3-нитрофенила, натамицин, N-этилртуть-4-толуолсульфонамид, бис(диметилдитиокарбамат)никеля, OCH, диметилдитиокарбамат фенилртути, нитрат фенилртути, фосдифен, протиокарб; гидрохлорид протиокарба, пиракарболид, пиридинитрил, пироксихлор, пироксифур, квинацетол; сульфат квинацетола, квиназамид, квинконазол, рабензазол, салициланилид, SSF-109, сультропен, текорам, тиадифлуор, тициофен, тиохлорфенфим, тиофанат, тиоквинокс, тиоксимид, триамифос, триаримол, триазбутил, трихламид, урбацид, зариламид и любые их сочетания.

Дополнительно, описанные здесь соединения могут быть объединены с другими пестицидами, включая инсектициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их сочетания, которые совместимы с соединениями в соответствии с данным изобретением в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистами активности соединений в соответствии с данным изобретением, с получением пестицидных смесей и синергетических смесей. Фунгицидные соединения в соответствии с данным изобретением могут наноситься в сочетании с одним нежелательных вредителей. При применении в сочетании с другими пестицидами, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены с другими пестицидами, смешаны в баке с другими пестицидами или нанесены последовательно с другими пестицидами. Типовые инсектициды включают, но не ограничены ими: 1,2-дихлорпропан, абамектин, ацефат, ацетамиприд, ацетион, ацетопрол, акринатрин, акрилонитрил, аланикарб, альдикарб, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллосамидин, алликсикарб, альфа-циперметрин, альфа-экдизон, альфа-эндосульфан, амидитион, аминокарб, амитон, оксалат амитона, амитраз, анабазин, атидатион, азадирахтин, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, азотоат, гексафторсиликат бария, бартрин, бендиокарб, бенфуракарб, бенсультап, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бифентрин, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, бистрифлурон, бура, борная кислота, бромфенвинфос, бромоциклен, бром-ДДТ, бромофос, бромофос-этил, буфенкарб, бупрофезин, бутакарб, бутатиофос, бутокарбоксим, бутонат, бутоксикарбоксим, кадусафос, арсенат кальция, полисульфид кальция, камфехлор, карбанолат, карбарил, карбофуран, сероуглерод, четыреххлористый углерод, карбофенотион, карбосульфан, картап, гидрохлорид картапа, хлорантранилипрол, хлорбициклен, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, гидрохлорид хлордимеформа, хлорэтоксифос, хлорфенапир, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлороформ, хлорпикрин, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлортиофос, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цисметрин, клоэтокарб, клозантел, клотианидин, ацетоарсенит меди, арсенат меди, нафтенат меди, олеат меди, кумафос, кумитоат, кротамитон, кротоксифос, круфомат, криолит, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циклетрин, циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, цифенотрин, циромазин, цитиоат, ДДТ, декарбофуран, дельтаметрин, демефион, демефион-О, демефион-С, деметон, деметон-метил, деметон-О, деметон-О-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, диафентиурон, диалифос, диатомовая земля, диазинон, дикаптон, дихлофентион, дихлорвос, дикрезил, дикротофос, дицикланил, диелдрин, дифлубензурон, дилор, димефлутрин, димефокс, диметан, диметоат, диметрин, диметилвинфос, диметилан, динекс, динекс-диклексин, динопроп, динозам, динотефуран, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дисульфотон, дитикрофос, d-лимонен, ДНОК, ДНОК-аммоний, ДНОК-калий, ДНОК-натрий, дорамектин, экдистерон, эмамектин, бензоат эмамектина, EMPC, эмпентрин, эндосульфан, эндотион, эндрин, EPN, эпофенонан, эприномектин, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, этафос, этиофенкарб, этион, этипрол, этоат-метил, этопрофос, этилформиат, этил-DDD, этилендибромид, этилендихлорид, оксид этилена, этофенпрокс, этримфос, EXD, фамфур, фенамифос, феназафлор, фенхлорфос, фенетакарб, фенфлутрин, фенитротион, фенобукарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпиритрин, фенпропатрин, фенсульфотион, фентион, фентион-этил, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флувалинат, фонофос, форметанат, гидрохлорид форметаната, формотион, формпаранат, гидрохлорид формпараната, фосметилан, фоспират, фостиэтан, фуратиокарб, фуретрин, гамма-цигалотрин, гамма-HCH, галфенпрокс, галофенозид, HCH, HEOD, гептахлор, гептенофос, гетерофос, гексафлумурон, HHDN, гидраметилнон, цианистый водород, гидропрен, гиквинкарб, имидаклоприд, имипротрин, индоксакарб, йодметан, IPSP, исазофос, изобензан, изокарбофос, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, изопрокарб, изопротиолан, изотиоат, изоксатион, ивермектин, джасмолин I, джасмолин II, джодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, келеван, кинопрен, лямбда-цигалотрин, арсенат свинца, лепимектин, лептофос, линдан, лиримфос, луфенурон, литидатион, малатион, малонобен, мазидокс, мекарбам, мекарфон, меназон, мефосфолан, хлорид ртути, месульфенфос, метафлумизон, метакрифос, метамидофос, метидатион, метиокарб, метокротофос, метомил, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метилбромид, метилизотиоцианат, метилхлороформ, метиленхлорид, метофлутрин, метолкарб, метоксадиазон, мевинфос, мексакарбат, милбемектин, милбемицин оксим, мипафокс, мирекс, молосультип, монокротофос, мономегипо, моносультап, морфотион, моксидектин, нафталофос, налед, нафталин, никотин, нифлуридид, нитенпирам, нитиазин, нитрилакарб, новалурон, новифлумурон, ометоат, оксамил, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, пара-дихлорбензол, паратион, паратион-метил, пенфлурон, пентахлорфенол, перметрин, фенкаптон, фенотрин, фентоат, форат, фозалон, фосфолан, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фоксим, фоксим-метил, пириметафос, пиримикарб, пиримифос-этил, пиримифос-метил, арсенит калия, тиоцианат калия, pp'-ДДТ, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, примидофос, профенофос, профлуралин, промацил, промекарб, пропафос, пропетамфос, пропоксур, протидатион, протиофос, протоат, протрифенбут, пираклофос, пирафлупрол, пиразофос, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиретрины, пиридабен, пиридалил, пиридафентион, пирифлуквиназон, пиримидифен, пиримитат, пирипрол, пирипроксифен, кассия, квиналфос, квиналфос-метил, квинотион, рафоксанид, ресметрин, ротенон, рианиа, сабадилла, шрадан, селамектин, силафлуофен, силикагель, арсенит натрия, фторид натрия, гексафторсиликат натрия, тиоцианат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиромесифен, спиротетрамат, сулькофурон, сулькофурон-натрий, сульфлурамид, сульфотеп, сульфоксафлор, фторид сульфурила, сульпрофос, тау-флувалинат, тазимкарб, TDE, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримфос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, TEPP, тераллетрин, тербуфос, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тета-циперметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тикрофос, тиокарбоксим, тиоциклам, оксалат тиоциклама, тиодикарб, тиофанокс, тиометон, тиосультап, тиосультапт-динатрий, тиосультап-мононатрий, тюрингиензин, толфенпирад, тралометрин, трансфлутрин, трансперметрин, триаратен, триазамат, триазофос, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлорнат, трифенофос, трифлумурон, триметакарб, трипрен, вамидотион, ванилипрол, XMC, ксиликарб, зета-циперметрин, золапрофос и любые их сочетания.

Дополнительно, описанные здесь соединения могут быть объединены с гербицидами, которые совместимы с соединениями в соответствии с данным изобретением, в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистами активности данных соединений с получением пестицидных смесей и синергетических смесей. Фунгицидные соединения в соответствии с данным изобретением могут наноситься в сочетании с одним или более гербицидами для контроля широкого спектра нежелательных растений. При применении в сочетании с гербицидами, заявленные соединения могут быть составлены с гербицидами, смешаны в баке с гербицидами или нанесены последовательно с гербицидами. Типовые гербициды включают, но не ограничены ими: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; ацетохлор, ацифлуорфен, аклонифен, акролеин, алахлор, аллидохлор, аллоксидим, аллиловый спирт, алорак, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амидосульфурон, аминоциклопирахлор, аминопиралид, амипрофос-метил, амитрол, сульфамат аммония, анилофос, анизурон, асулам, атратон, атразин, азафенидин, азимсульфурон, азипротрин, барбан, BCPC, бефлубутамид, беназолин, бенкарбазон, бенфлуралин, бенфуресат, бенсульфурон, бенсулид, бентазон, бензадокс, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофлуор, бензоилпроп, бензтиазурон, бициклопирон, бифенокс, биланафос, биспирибак, бура, бромацил, бромбонил, бромбутид, бромфеноксим, бромоксинил, бромпиразон, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутенахлор, бутидазол, бутиурон, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутилат, какодиловая кислота, кафенстрол, хлорат кальция, цианамид кальция, камбендихлор, карбасулам, карбетамид, карбоксазол, хлорпрокарб, карфентразон, CDEA, CEPC, хлометоксифен, хлорамбен, хлоранокрил, хлоразифоп, хлоразин, хлорбромурон, хлорбуфам, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорфлуразол, хлорфлуренол, хлоридазон, хлоримурон, хлорнитрофен, хлорпон, хлортолурон, хлороксурон, хлороксинил, хлорпрофам, хлорсульфурон, хлортал, хлортиамид, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, цисанилид, клетодим, клиодинат, клодинафоп, клофоп, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клорансулам, CMA, сульфат меди, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кумилурон, цианатрин, цианазин, циклоат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, цигалофоп, циперкват, ципразин, ципразол, ципромид, даимурон, далапон, дазомет, делахлор, десмедифам, десметрин, ди-аллат, дикамба, дихлорбенил, дихлормочевина, дихлормат, дихлорпроп, дихлорпроп-P, диклофоп, диклосулам, диэтамкват, диэтатил, дифенопентен, дифеноксурон, дифензокват, дифлуфеникан, дифлуфензопир, димефурон, димепиперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-Р, димексано, димидазон, динитрамин, динофенат, динопроп, диносам, диносеб, динотерб, дифенамид, дипропетрин, дикват, дисул, дитиопир, диурон, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, эглиназин, эндотал, эпроназ, EPTC, эрбон, эспрокарб, эталфлуралин, этаметсульфурон, этидимурон, этиолат, этофумесат, этоксифен, этоксисульфурон, этинофен, этнипромид, этобензанид, EXD, фенасулам, фенопроп, феноксапроп, феноксапроп-Р, феноксасульфон, фентеракол, фентиапроп, фентразамид, фенурон, сульфат железа, флампроп, флампроп-М, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-Р, флуазолат, флукарбазон, флуцетосульфурон, флухлоралин, флуфенацет, флуфеникан, флуфенпир, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин, флумипропин, флуометурон, флуородифен, фторгликофен, фтормидин, фторнитрофен, флуотиурон, флупоксам, флупропацил, флупропанат, флупирсульфурон, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуртамон, флутиацет, фомесафен, форамсульфурон, фозамин, фурилоксифен, глуфосинат, глуфосинат-P, глифосат, галауксифен, галосафен, галосульфурон, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-P, гексахлорацетон, гексафлурат, гексазинон, имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир, имазосульфурон, инданофан, индазифлам, йодобонил, йодметан, йодсульфурон, иоксинил, ипазин, ипфенкарбазон, ипримидам, изокарбамид, изоцил, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопропалин, изопротурон, изоурон, изоксабен, изоксахлортол, изоксафлутол, изоксапирифоп, карбутилат, кетоспирадокс, лактофен, ленацил, линурон, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-тиоэтил, MCPB, мекопроп, мекопроп-P, мединотерб, мефенацет, мефлуидид, мезопразин, мезосульфурон, мезотрион, метам, метамифоп, метамитрон, метазахлор, метазосульфурон, метфлуразон, метабензтиазурон, металпропалин, метазол, метиобенкарб, метиозолин, метиурон, метометон, метопротрин, метилбромид, метилизотиоцианат, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метолахлор, метосулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, молинат, моналид, монизоурон, монохлоруксусная кислота, монолинурон, монурон, морфмакват, MSMA, напроанилид, напропамид, напталам, небурон, никосульфурон, нипираклофен, нитралин, нитрофен, нитрофлуорфен, норфлуразон, норурон, OCH, орбенкарб, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, оризалин, оксадиаргил, оксадиазон, оксапиразон, оксасульфурон, оксазикломефон, оксифлуорфен, парафлурон, паракват, пебулат, пеларгоновая кислота, пендиметалин, пеноксулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентоксазон, перфлуидон, петоксамид, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, ацетат фенилртути, пиклорам, пиколинафен, пиноксаден, пиперофос, арсенит калия, азид калия, цианат калия, претилахлор, примисульфурон, проциазин, продиамин, профлуазол, профлуралин, профоксидим, проглиназин, прометон, прометрин, пропахлор, пропанил, пропаквизафоп, пропазин, профам, пропизохлор, пропоксикарбазон, пропирисульфурон, пропизамид, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, проксан, принахлор, пиданон, пираклонил, пирафлуфен, пирасульфотол, пиразолинат, пиразосульфурон, пиразоксифен, пирибензоксим, пирибутикарб, пириклор, пиридафол, пиридат, пирифталид, пириминобак, пиримисульфан, пиритиобак, пироксасульфон, пироксулам, квинклорак, квинмерак, квинокламин, квинонамид, квизалофоп, квизалофоп-Р, родетанил, римсульфурон, сафлуфенацил, S-метолахлор, себутилазин, секбуметон, сэтоксидим, сидурон, симазин, симетон, симетрин, SMA, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, сулкотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфометурон, сульфосульфурон, серная кислота, сульгликапин, свеп, TCA, тебутам, тебутиурон, тефурилтрион, темботрион, тепралоксидим, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетрафлурон, тенилхлор, тиазафлурон, тиазопир, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тиобенкарб, тиокарбазил, тиоклорим, топрамезон, тралкоксидим, триафамон, три-аллат, триасульфурон, триазифлам, трибенурон, трикамба, триклопир, тридифан, триэтазин, трифлоксисульфурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифоп, трифопсим, тригидрокситриазин, триметурон, трипропиндан, тритак, тритосульфурон, вернолат и ксилахлор.

В другом варианте данного изобретения представлен способ контроля или профилактики грибковой атаки. Этот способ включает нанесение на почву, растение, корни, листья или место обитания гриба или на место, в котором необходимо предотвратить заражение (например, нанесение на злаковые культуры или виноград), фунгицидно эффективное количество одного или более соединений формулы I. Соединения подходят для обработки различных растений на фунгицидных уровнях, одновременно демонстрируя низкую фитотоксичность. Соединения могут применяться в качестве протравителя и/или эрадиканта.

Было обнаружено, что соединения обладают значительным фунгицидным действием особенно в области сельского хозяйства. Множество соединений особенно эффективны при применении на сельскохозяйственных культурах и плодоовощных растениях.

Специалистам в данной области техники понятно, что эффективность соединения в отношении указанных ниже грибов обесславливает общее применение соединений в качестве фунгицидов.

Соединения обладают широким спектром активности против грибковых патогенов. Типовые патогены могут включать, но не ограничены ими, агенты, вызывающие пятнистость листьев пшеницы (Zymoseptoria tritici), бурую ржавчину пшеницы (Puccinia triticina), желтую ржавчину пшеницы (Puccinia striiformis), паршу яблок (Venturia inaequalis), мучнистую росу виноградной лозы (Uncinula necator), омертвение ячменя (Rhynchosporium secalis), пирикуляриозе риса (Pyricularia oryzae), ржавчину сои (Phakopsora pachyrhizi), септориоз колосковой чешуи пшеницы (Leptosphaeria nodorum), мучнистую росу пшеницы (Blumeria graminis f. sp.tritici), мучнистую росу ячменя (Blumeria graminis f. sp. hordei), мучнистую росу тыквенных культур (Erysiphe cichoracearum), антракноз тыквенных культур (Colletotrichum lagenarium), пятнистость листьев свеклы (Cercospora beticola), церкоспосроз томатов (Alternaria solani) и гельминтоспориоз ячменя (Cochliobolus sativus). Точное количество наносимого активного продукта зависит не только от конкретного наносимого активного продукта, но также от конкретного желаемого действия, контролируемого вида грибов и стадии их роста, а также части растения или другого продукта, контактирующего с соединением. Таким образом, все соединения и композиции, содержащие их, могут быть неодинаково эффективны в одинаковых концентрациях или против одних и тех же видов грибов.

Соединения являются эффективными при применении на растениях в ингибирующем заболевание и фитологически приемлемом количестве. Термин "ингибирующее заболевание и фитологически приемлемое количество" относится к количеству соединения, которое убивает или ингибирует заболевание растения, для которого желателен контроль, но не является особенно токсичным для растения. Это количество обычно составляет от около 0,1 до около 1000 ч./млн. (частей на миллион), предпочтительно, от 1 до 500 ч./млн. Точная концентрация требуемого соединения варьируется в зависимости от контролируемого грибкового заболевания, типа применяемой композиции, способа нанесения, конкретного вида растения, климатических условий и подобных. Подходящая доза внесения обычно составляет от около 0,10 до около 4 фунтов/акр (от около 0,01 до 0,45 граммов на квадратный метр, г/м²).

Любой указанный здесь интервал или желаемое значение может быть расширено или изменено без изменения искомого эффекта, что очевидной специалисту в данной области техники для понимания изложенных здесь идей.

Соединения формулы I могут быть получены с применением хорошо известных химических методик. Промежуточные соединения, не обозначенные специально в данном описании, являются коммерчески доступными, могут быть получены способами, описанными в химической литературе, или могут быть легко синтезированы из коммерческих исходных материалов с применением стандартных методик.

ОБЩИЕ СХЕМЫ

Представленные ниже схемы иллюстрируют подходы к получению соединений пиколинамида формулы (I). Представленные ниже описания и примеры представлены для целей иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие заместители или схемы замещения.

Соединения формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.6 и 1.8, где P.G. является бензилом (Bn) или пере-метоксибензилом (PMB) и R₃ такой, как определен выше, и соединения формулы 1.10, где P.G. является триизопропилсилил (TIPS) и R₃ такой, как определен выше, могут быть получены способами, показанными на схеме 1, стадии a-h. Соединения формулы 1.0, где Z является этокси (-OCH₂CH₃, OEt) или пирролидином и P.G. является Bn или PMB, могут быть обработаны смесью металлорганического нуклеофила, такого как бромид циклопентилмагния, и восстанавливающего агента, такого как боргидрид лития (LiBH₄), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) при пониженной температуре от около -20°С до около 0°С с получением соединений формул 1.1 и 1.2, где R₃ такой, как определен выше, как показано на стадии a. Спирт формулы 1.3, где P.G. является Bn, может быть получен из соединения формулы 1.0, где Z является OEt и P.G. является Bn, обработкой алюмогидридом лития (АГЛ) в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир (Et₂O), при температуре около 0°С, как показано на стадии b. Дополнительно, соединение формулы 1.0, где Z является OEt и P.G. является Bn или PMB, может быть превращено в альдегид формулы 1.4 обработкой катализатором, таким как димер хлорбис(циклооктен)иридия(I) (Ir₂(coe)₄Cl₂), и восстанавливающим агентом, таким как диэтилсилан (Et₂SiH₂), в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан (CH₂Cl₂), как описано у Cheng, C.; Brookhart, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9422-9424 и показано на стадии c. Соединения формул 1.5 и 1.6, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены обработкой альдегида формулы 1.4 углеродным нуклеофилом, например бромидом фенилмагния или бромидом (E)-проп-1-ен-1-илмагния, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при пониженной температуре от около -78°С до около 23°С, как изображено на стадии d. Смесь соединений формул 1.5 и 1.6, где R₃ такой, как определен выше, может быть окислена с получением соединения формулы 1.7, где R₃ такой, как определен выше, обработкой окислителем, таким как периодинан Десса-Мартина (DMP), в растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от около 0°С до около 23°С, как показано на стадии e. Соединения формулы 1.8, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 1.7, где R₃ такой, как определен выше, восстанавливающим агентом, таким как боргидрид цинка, полученным in situ из хлорида цинка(II) (ZnCl₂) и боргидрида натрия (NaBH₄), в эфирном растворителе, таком как Et₂O, при температуре от около 0°С до около 23°С, как изображено на стадии f. Соединение формулы 1,0, где P.G. является TIPS, может быть обработано восстанавливающим агентом, таким как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от около -78°С до около 0°С, с получением альдегида формулы 1.9, как изображено на стадии g. Соединение формулы 1.10 может быть получено из альдегида формулы 1.9 обработкой нуклеофилом, таким как (+)-Ipc₂-аллилборан, в эфирном растворителе, таком как Et₂O, при температуре от около -78°С до около 0°С, как показано на стадии h.

Схема 1

Соединения формулы 2.3, где R₈ такой, как определен выше, могут быть получены способом, изображенном на схеме 2, стадии a-b. Как изображено на стадии a, соединения формулы 2.1, где R₈ такой, как определен выше, может быть получено из соединений формулы 2.0, где R₈ такой, как определен выше, обработкой алкоксибораном, таким как пинаколовый боран, в присутствии никелевого катализатора, такого как бис(циклооктадиен)никель(0) (Ni(cod)₂), при температуре от около 0°С до около 23°С в апротонном растворителе, таком как толуол, как описано у Ely, R. J.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2534-2535. Соединение формулы 2.3, где R₈ такой, как определен выше, может быть получено из соединений формулы 2.1, где R₈ такой, как определен выше, обработкой защищенным бензилом (Bn) или п-метоксибензилом (PMB) полученным из лактата альдегидом, таким как соединение формулы 2.2, как показано на стадии b.

Схема 2

Соединения формулы 3.2, где R₈ такой, как определен выше, могут быть получены способом, показанным на схеме 3, стадии a-b. Соединения формулы 3.1, где R₈ такой, как определен выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 3.0, где R₈ такой, как определен выше, алкиллитиевым реагентом, таким как втор-бутиллитий, затем алкоксибораном, таким как B-метоксидиизопинокамфеилборан, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от около -78°С до около 23°С, как описано у Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1535-1538 и показано на стадии a. Соединение формулы 3.2, где R₈ такой, как определен выше, может быть получено из соединений формулы 3.1, где R₈ такой, как определен выше, обработкой кислотой Льюиса, такой как диэтилэтерат боронтрифторида, затем защищенным Bn или PMB полученным из лактата альдегидом, таким как соединение формулы 2.2, при температуре от около -78°С до около 23°С, как показано на стадии b.

Схема 3

Соединения формул 4.1, 4.2, 4.3 и 4.4, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены с применением способов, показанных на схеме 4, стадии a-f. Соединения формулы 4.1, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является ацилом, могут быть получены из соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, обработкой ацилгалогенидом, таким как изобутурилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЭА), и аминового катализатора, такого как N,N-диметиламинопиридин (ДМАП), в галогенированом растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано на стадии a. Соединения формулы 4.2, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является арилом, могут быть получены обработкой растворов соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, в растворителе, таком как толуол, с металлорганическими соединениями, такими как бис(ацетат-O)трифенил-висмут(V) (Ph₃Bi(OAc)₂), в присутствии катализатора, такого как ацетат меди(II) (Cu(OAc)₂), при повышенной температуре около 50°C, как показано на стадии b. Альтернативно, арилированные продукты формулы 4.2, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, арилфторидом, таким как 1,3-дифторбензол, и алкоксидным основанием, таким как трет-бутоксид калия (KOt-Bu), в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), при повышенной температуре от около 50°С до около 70°С, как показано на стадии c. Соединения формулы 4.3, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является алкилом, могут быть получены из соединения формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, обработкой основанием, таким как KOt-Bu или гидрид натрия (NaH) и электрофилом, например, алкилгалогенидом, таким как (бромметил)циклопропан, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре около 50°C, как показано на стадии d. Соединения формулы 4.4, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является алкенилом, могут быть получены из соединения формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, обработкой основанием, таким как KOt-Bu или NaH, и аллильным электрофилом, таким как 3-бром-2-метилпроп-1-ен, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре около 50°C, как показано на стадии e. Альтернативно, соединения формулы 4.4, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является алкенилом, могут быть получены из соединения формулы 4.0, обработкой симметричным или смешанным аллилкарбонатом, таким как трет-бутилциклопент-2-ен-1-илкарбонат, в присутствии палладиевого катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Pd₂(dba)₃), и лиганда, такого как 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при повышенной температуре около 65°С, как изображено на стадии f.

Схема 4

Соединения формулы 5.1, где R₃ такой, как определен выше, но не алкенил, могут быть получены способом, показанным на схеме 5. Соединения формулы 5.0, где R₃ такой, как определен выше, но не алкенил, могут быть обработаны палладиевым катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh₃)₄) и сложным эфиром бороната или короновой кислотой, такой как фенилбороновая кислота, в присутствии щелочного карбонатного основания, такого как карбонат натрия (Na₂CO₃), в смешанной системе растворителей, такой как водный диоксан, при повышенной температуре около 80°С с получением соединения формулы 5.1, где R₃ такой, как определен выше, как показано на стадии a.

Схема 5

Соединения формул 6.2, 6.4 и 6.5, где Z является метиленом (CH₂) или кислородом (O), R₄ и R₈ такие, как определены выше, но не алкенил, и R₁₀ является алкилом, могут быть получены способами, изображенными на схеме 6, стадии a-f. Соединения формулы 6.1, где Z является CH₂ или O и R₄ и R₈ такие, как определены выше, но не алкенил, могут быть получены из соединения формулы 6.0, где Z является CH₂ или O и R₄ и R₈ такие, как определены выше, но не алкенил, в стандартных условиях гидроборирования, а именно, обработкой борановым реагентом, таким как 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при около 23°С, и окислением полученного боронового промежуточного соединения обработкой гидроксидом натрия (NaOH) и перекисью водорода (H₂O₂), как показано на стадии a. Соединения формулы 6.2, где Z, R₄, R₈ и R₁₀ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 6.1, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, электрофилом, таким как тетрафторборат триметилоксония, в присутствии основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилнафталин-1,8-диамин (Proton Sponge®), в полярном апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от около 0°C до около 23°C, как показано на стадии b. Альтернативно, спирты формулы 6.1, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, могут быть далее функционализированы обработкой защищенного азиридина, например (R)-2-бензил 1-трет-бутилазиридин-1,2-дикарбоксилат, в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифлат скандия(III) (Sc(OTf)₃), в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от около 0°С до около 23°C, как показано на стадии c. Соединения формулы 6.3, где Z является CH₂ или O и R₄ и R₈ такие, как определены выше, но не алкенил, могут быть получены обработкой соединения формулы 6.0, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, в стандартных условиях озонолиза/восстановления, а именно, обработкой озоном (O₃) в смеси растворителей, такой как CH₂Cl₂ и метанол (MeOH), при температуре около -78°C, с последующим добавлением боргидрида натрия (NaBH₄) и MeOH, как показано на стадии d. Соединения формулы 6.4, где Z, R₄, R₈ и R₁₀ такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы 6.3, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, обработкой электрофилом, таким как тетрафторборат триметилоксония, и основанием, таким как Proton Sponge®, в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре около 0°C до около 23°C, как показано на стадии e. Циклопропильные соединения формулы 6.5, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой эфирными растворами соединений формулы 6.0, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, с дигалометановым реагентом, таким как дийодметан, в присутствии диэтилцинка (Et₂Zn), при температуре от около 0°С до около 23°С, как показано на стадии f.

Схема 6

Соединения формулы 7.2, где R₄ и R₁₀ такие, как определены выше, могут быть получены способами, изображенными на схеме 7, стадии a-b. Соединения формулы 7.0, где R₄ такой, как определен выше, могут быть помещены в условия озонолиза, описанные для схемы 6, стадия d, с получением соединения формулы 7.1, где R₄ такой, как определен выше, как показано на стадии a. Соединения формулы 7.2, где R₄ такой, как определен выше, и R₁₀ является алкилом, могут быть получены из соединений формулы 7.1, где R₄ такой, как определен выше, обработкой основанием, таким как NaH, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре от около 0°С до около 23°С, и гашением полученного алкоксида электрофилом, таким как пропил 4-метилбензолсульфонат, как показано на стадии b. Дополнительно, соединения формулы 7.2, где R₄ такой, как определен выше и R₁₀ является арилом, могут быть получены из спиртов формулы 7.1, где R₄ такой, как определен выше, с применением условий арилирования, описанных для схемы 4, стадия b, как показано на стадии c.

Схема 7

Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, могут быть получены способами, изображенными на схеме 8, стадии a-d. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, но не алкенил, могут быть получены обработкой соединений формулы 8.0, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, катализатором, таким как палладий на угле (Pd/C), в присутствии газообразного водорода (H₂) в полярном растворителе, таком как этилацетат (EtOAc) или MeOH, или альтернативным источником водорода, таким как циклогексен, в полярном растворителе, таком как EtOH, как показано на стадии a. Дополнительно, соединения формулы 8.0, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является арилхлоридом, могут быть помещены в модифицированные условия гидрогенолиза, а именно обработаны раствором арилхлорида в EtOH до H₂ в присутствии Pd/C и NEt₃, с получением соединений формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, но R₃ не является алкенилом, как показано на стадии b. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 8.1, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, окислителем, таким как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ДДХ), в смеси растворителей, такой как водный CH₂Cl₂, как показано на стадии c. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, также могут быть получены обработкой соединений формулы 8.2, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, источником фторида, таким как фторид тетра-N-бутиламмония (ФТБА), в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от около 0°С до около 23°С, как изображено на стадии d.

Схема 8

Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как определен выше, но не алкенил, могут быть получены способами, изображенными на схеме 9, стадии a-c. Как изображено на стадии a, соединение формулы 9,0 может быть обработано восстанавливающим агентом, таким как LiBH₄, и углеродным нуклеофилом, например реагентом Гриньяра, таким как хлорид и-пропилмагния, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от около -10°С до около 0°С, с получением соединения формулы 9.1, где R₃ такой, как определен выше. Соединения формулы 9.2, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены из соединения формулы 9.1, где R₃ такой, как определен выше, обработкой основанием, таким как KOt-Bu, и гашением полученного алкоксидного аниона электрофилом, таким как 1-хлор-3-фторбензол, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, как показано на стадии b. Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены из соединения формулы 9.2, где R₃ такой, как определен выше, с применением методики, показанной на схеме 8, стадия b, как показано на стадии c.

Схема 9

Соединения формулы 10.2 и 10.3, где R₂ и R₃ такие, как определены выше, могут быть получены с применением способов, описанных на схеме 10, стадии a-d. Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны водным раствором кислоты, таким как 1 нормальный (N) хлороводород (HCl), с получением диолов формулы 10.0, где R₃ такой, как определен выше, как изображено на стадии a. Соединения формулы 10.1, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены из соединений формулы 10.0, где R₃ такой, как определен выше, обработкой окислителем, таким как периодат натрия (NaIO₄), в галогенированном растворителе, таким как CH₂Cl₂, при температуре около 23°С, как показано на стадии b. Альдегиды формулы 10.1, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны восстанавливающим агентом, таким как NaBH₄, в растворителе, таком как MeOH, при температуре около 23°С, с получением спиртов формулы 10.2, где R₂ и R₁₂ являются водородом и R₃ такой, как определен выше, как показано на стадии c. Дополнительно, альдегиды формулы 10.1, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны углеродным нуклеофилом, например, реагентом Гриньяра, таким как бромид этилмагния (EtMgBr), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре около -78°С с получением соединения формулы 10.3, где R₂ и R₃ такие, как определены выше и R₁₂ является водородом, как изображено на стадии d.

Схема 10

Соединения формулы 11.2, где R₂, R₃ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены способами, изображенными на схеме 11, стадии a-c. Как показано на стадии a, ацетали формулы 9.3, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны окислителем, таким как ортойодная кислота, в смешанной системе растворителей, такой как ацетонитрил (CH₃CN), четыреххлористый углерод (CCl₄) и вода (H₂O), затем вторым окислителем, таким как трихлорид рутения (RuCl₃), с получением карбоновых кислот формулы 11.0, где R₃ такой, как определен выше. Соединения формулы 11.0, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны триметилсилилдиазометаном в смеси растворителей, такой как ТГФ, бензол и MeOH, с получением сложных эфиров формулы 11.1, где R₃ такой, как определен выше, как показано на стадии b. Соединения формулы 11.2, где R₂, R₃ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены из сложных эфиров формулы 11.1, где R₃ такой, как определен выше, обработкой углеродным нуклеофилом, например, реагентом Гриньяра, таким как бромид метилмагния (MeMgBr), в смеси эфирных растворителей, такой как ТГФ и Et₂O, при температуре от около 0°С до около 23°С, как показано на стадии c.

Схема 11

Соединения формулы 12.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂, такие, как определены выше, могут быть получены способом, показанным на схеме 12. Спирты формулы 12.0, где R₂, R₃, R₄ и R₁₂, такие, как определены выше, могут быть обработаны соединениями формулы 12.1, где R₁ и R₁₁ такие, как определены выше, сочетающим реагентом, таким как гидрохлорид 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина (EDC), или карбодиимидом на полимерной подложке (КДИ-ПП), и катализатором, таким как ДМАП, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединений формулы 12.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, как показано на стадии a.

Схема 12

Соединения формулы 13.3, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше и R₈ является алкилом, могут быть получены способами, изображенными на схеме 13, стадии a-c. Как изображено на стадии a, соединения формулы 13.1, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 13.0, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, ди-трет-бутилдикарбонатом (BOC₂O) и ДМАП, в апротонном растворителе, таком как CH₃CN, при температуре около 23°C. Соединения формулы 13.2, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы 13.1, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, с применением условий озонолиза, описанных на схеме 6, стадия d, как показано на стадии b. Соединения формулы 13.3, где R₁, R₄, R₈ и R₁₁ такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы 13.2, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, с применением методики, описанной на схеме 6, стадия b, как показано на стадии c.

Схема 13

Соединения формулы 14.7, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены способами, изображенными на схеме 14, стадии a-e. Соединения формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, но не алкенил, могут быть обработаны кислотой, такой как 4N раствор HCl в диоксане, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединения формулы 14.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂, такие, как определены выше, но не алкенил, как показано на стадии a. Соединения формулы 14.3, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, кислотой, такой как 2,2,2-трифторуксусная кислота, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано на стадии b. Соединения формулы 14.4, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, реагентом, таким как триметилсилилтрифторметансульфонат (TMSOTf) и аминовым основанием, таким как 2,6-лутидин, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано на стадии c. Соединения формулы 14.5, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединения формулы 14.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, аминовым основанием, таким как морфолин, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, как показано на стадии d. Соединения формул 14.2, 14.3, 14.4 и 14.5, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть обработаны соединениями формулы 14.6, где R₆ такой, как определен выше, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и пептидного сочетающего реагента, такого как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBOP) или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (ГАТУ), в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединения формулы 14.7, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, как показано на стадии e.

Схема 14

Соединения формулы 15.1, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, но не алкенил, и R₈ такой, как определен выше, но не алкенил или хлор, могут быть получены способом, показанным на схеме 15. Соединения формулы 15.0, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₈, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть помещены в условия гидрирования, описанные на схеме 8, стадия b, с получением соединений формулы 15.1, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₈, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, как изображено на стадии a.

Схема 15

Соединения формулы 16.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены способом, показанным на схеме 16. Соединения формулы 16.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть обработаны подходящим алкилгалогенидом с или без реагента, такого как йодид натрия (NaI), и щелочным карбонатным основанием, таким как Na₂CO₃ или карбонат калия (K₂CO₃), в растворителе, таком как ацетон, или обработкой ацилгалогенидом в присутствии аминового основания, такого как пиридин, NEt₃, ДМАП или их смеси, в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединений формулы 16.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, как показано на стадии a.

Схема 16

ПРИМЕРЫ

Пример 1A: Получение (2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ола и (2S,3S)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ола.

К раствору бромида пентан-3-илмагния (77,0 миллилитров (мл), 154 миллимоль (ммоль)) и боргидрида лития (LiBH₄; 49,9 мл, 100 ммоль, 2 моля (M) в ТГФ) в ТГФ (400 мл) при -5°C добавляют чистый (S)-этил 2-(бензилокси)пропаноат (16,0 граммов (г), 77,0 ммоль) по каплям через шприцевой насос в течение приблизительно 1 часа (ч) со скоростью, которая поддерживает внутреннюю температуру ниже -3°C. Реакционный сосуд медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи и реакционную смесь гасят медленным добавлением смеси в воду (H₂O, 300 мл) в течение более 30 минут (мин). Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (Et₂O; 300 мл), фазы разделяют и водную (водн.) фазу экстрагируют Et₂O (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным (насыщ.) водн. хлоридом натрия (NaCl, насыщенным раствором соли; 300 мл), сушат над сульфатом магния (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (силикагель (SiO₂), 0→15% этилацетат (EtOAc) в гексане) с получением указанных в заголовке соединений (9,61 г, 53% и 3,46 г, 19%, соответственно) в виде бесцветных масел:

основной: ИК (Тонкая пленка) 3471, 3031, 2962, 2932, 2874, 1454, 1382 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,26 (м, 5H), 4,60 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,51 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,68 (ддд, J=7,4, 3,6, 2,7 Гц, 1H), 3,63 (квд, J=6,2, 3,7 Гц, 1H), 2,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,65 (дкв, J=9,9, 7,4 Гц, 1H), 1,44-1,34 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,53, 128,41, 127,63, 127,60, 75,65, 73,56, 70,50, 41,34, 20,59, 20,51, 13,13, 10,44, 10,29;

минорный: ИК (Тонкая пленка) 3472, 3031, 2961, 2932, 2874, 1497, 1454, 1376 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,32 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 1H), 4,68 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,66-3,54 (м, 1H), 3,43 (дт, J=6,8, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=4,0, 0,8 Гц, 1H), 1,54-1,36 (м, 3H), 1,36-1,23 (м, 2H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,40, 128,46, 127,79, 127,73, 76,67, 76,07, 70,99, 42,65, 22,73, 20,79, 15,78, 11,98, 11,65.

Пример 1B, стадия 1: Получение S-2-4-метоксибензил)окси)пропанала.

К раствору (S)-этил 2-((4-метоксибензил)окси)пропаноата (5,00 г, 21,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) при 0°C добавляют димер хлорбис(циклооктен)иридия(I) (Ir₂Cl₂(coe)₄; 94,0 миллиграммов (мг), 0,105 ммоль), затем диэтилсилан (Et₂SiH₂; 4,08 мл, 31,5 ммоль) в течение более 10 мин. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0°C и гасят добавлением 1 нормального (N) водн. хлороводорода (HCl; 12 мл). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтруют, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (4,27 г, 100%) в виде желтого масла: ИК (Тонкая пленка) 2934, 2837, 2865, 1731, 1512 см^-1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 2H), 6,95-6,79 (м, 2H), 4,63-4,40 (м, 2H), 3,94-3,76 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 203,58, 159,54, 129,65, 129,37, 113,98, 79,14, 71,75, 55,30, 15,34.

Пример 1B, стадия 2: Получение (1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-фенилпропан-1-ола.

К раствору (S)-2-((4-метоксибензил)окси)пропанала (3,38 г, 17,4 ммоль) в Et₂O (58 мл) при -78°C добавляют бромид фенилмагния (34,8 мл, 34,8 ммоль, 1M в ТГФ) по каплям и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и гасят добавлением насыщ. водн. хлорида аммония (NH₄Cl). Смесь разделяют между H₂O и EtOAc, фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют EtOAc (2×). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→50% ацетон в гексане) с получением неразделяемой смеси диастереомеров (о.д. 3:1 SS:RS) указанного в заголовке соединения (3,29 г, 66%) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃; основной) δ 7,37-7,25 (м, 7H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,62 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=7,8, 2,1 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,60 (дкв, J=7,8, 6,2 Гц, 1H), 3,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 159,34, 140,56, 130,21, 129,46, 128,31, 127,25, 126,31, 113,93, 79,66, 78,32, 70,92, 55,30, 15,56; ИЭРМС m/z 295 (([M+Na]⁺)).

Пример 1B, стадия 3: Получение (S,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-она.

К раствору (2S)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ола (1,3 г, 6,30 ммоль) и бикарбоната натрия (NaHCO₃; 0,582 г, 6,93 ммоль) в CH₂Cl₂ (25,2 мл) при 0°C добавляют периодинан Десса-Мартина (ПДМ; 2,94 г, 6,93 ммоль), и реакционную смесь вынимают из ледяной бани, перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и гасят добавлением насыщ. водн. тиосульфата натрия (Na₂S₂O₃; 10 мл). Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и двухфазный раствор энергично перемешивают в течение 15 мин, разбавляют H₂O (10 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×15 мл), и объединенные органические фазы последовательно промывают насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл), H₂O (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 37%) и (S,Z)-2-((4-метоксибензил)окси)гекс-4-ен-3-она, последний растворяют в CH₂Cl₂ (5 мл) и перемешивают в присутствии DABCO (10 мг) в течение 18 ч с получением дополнительного указанного в заголовке соединения (400 мг, 31%): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,26 (м, 5H), 7,08 (дкв, J=15,6, 6,9 Гц, 1H), 6,55 (дкв, J=15,6, 1,7 Гц, 1H), 4,57 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,43 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 1,93 (дд, J=6,9, 1,7 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 201,11, 144,70, 137,66, 128,45, 127,84, 126,07, 80,00, 71,76, 18,56, 18,00; ИЭРМС m/z 205 (([M+H]⁺)).

Пример 1B, стадия 4: Получение (2S,3R,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ола.

К раствору NaBH₄ (445 мг, 11,8 ммоль) в Et₂O (15,7 мл) при 0°C добавляют хлорид цинка(II) (ZnCl₂; 5,90 мл, 5,87 ммоль, 1M в Et₂O), и смесь вынимают из ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, обрабатывают по каплям раствором (S,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-она (800 мг, 3,92 ммоль) в Et₂O (2 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжают в течение еще 1 ч, и затем гасят осторожным добавлением насыщ. водн. NH₄Cl (25 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→35% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 77%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,24 (м, 5H), 5,80-5,66 (м, 1H), 5,55-5,43 (м, 1H), 4,63 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,53 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,20-4,12 (м, 1H), 3,57 (квд, J=6,4, 3,4 Гц, 1H), 2,28-2,22 (м, 1H), 1,75-1,68 (м, 3H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,54, 129,43, 128,68, 128,42, 127,64, 77,76, 74,62, 70,86, 17,91, 14,20; ИЭРМС m/z 229 (([M+Na]⁺)).

Пример 1C, стадия 1: Получение (S)-2-((триизопропилсилил)окси)пропанала.

К раствору (S)-этил 2-((триизопропилсилил)окси)пропаноата (20,5 г, 74,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (373 мл) при -78°C добавляют раствор гидрида диизопропилалюминия (DIBAL; 149 мл, 149 ммоль, 1M в CH₂Cl₂) в течение более 4 ч, и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение еще 30 мин, гасят EtOAc (75 мл) и нагревают до 0°C. Гетерогенную смесь обрабатывают водн. тартратом натрия (~200 мл), и смесь нагревают до комнатной температуры и энергично перемешивают в течение ночи. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (12,64 г, 70%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,18 (квд, J=6,8, 1,7 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (тд, J=5,6, 5,0, 3,2 Гц, 21H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 204,58, 73,82, 18,95, 17,89, 12,14; ЭИМС m/z 187 [M-и-Pr]⁺.

Пример 1C, стадия 2: Получение (2S,3R)-2-((триизопропилсилил)окси)гекс-5-ен-3-ола.

К раствору (+)-Ipc₂-аллилборана (25,0 мл, 25,0 ммоль, 1M в пентане) в Et₂O (100 мл) при -78°C добавляют раствор (S)-2-((триизопропилсилил)окси)пропанала (4,61 г, 20,0 ммоль) в Et₂O (60 мл) в течение более 1,5 ч, и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение еще 1,5 ч, обрабатывают MeOH (50 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Смесь обрабатывают буфером с pH 7 (70 мл), нагревают до 0°C и обрабатывают 30% водн. H₂O₂ (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2,5 ч, медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 ч. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют до прозрачного масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→15% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,00 г, 87%) в виде прозрачного, слегка розового масла: ИК (чистый) 3480, 2943, 2866, 1463, 1067, 881 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,85 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 5,22-4,97 (м, 2H), 3,93 (квд, J=6,2, 3,3 Гц, 1H), 3,70 (ддт, J=8,3, 5,7, 2,9 Гц, 1H), 2,34 (д, J=2,6 Гц, 1H), 2,30-2,09 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,12-1,03 (м, 21H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₁₅H₃₃O₂Si, 274,2270; найдено, 274,2274.

Пример 1D: Получение (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола.

К раствору АГЛ (48,0 мл, 24,0 ммоль, 0,5M в Et₂O) при 0°C добавляют (S)-этил 2-(бензилокси)пропаноат (5,00 г, 24,0 ммоль) по каплям в течение более 10 мин, и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 ч, гасят медленным последовательным добавлением H₂O (900 мкл), 1N NaOH (900 мкл) и воды (2,7 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, обрабатывают Na₂SO₄ и смесь фильтруют через Celite®. Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г, 24,1 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,26 (м, 5H), 4,65 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,74-3,56 (м, 2H), 3,49 (ддд, J=11,5, 7,0, 4,6 Гц, 1H), 2,21 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,46, 128,48, 127,75, 127,73, 75,57, 70,82, 66,36, 15,89; ЭИМС m/z 166.

Пример 1E: Получение (1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ола и (1R,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ола.

К раствору тиофен-2-иллития (4,00 мл, 4,00 ммоль, 1M в ТГФ) и боргидрида лития (LiBH₄; 1,30 мл, 2,60 ммоль, 2M в ТГФ) в ТГФ (10 мл) при -10°C добавляют чистый (S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-он (0,527 г, 2,00 ммоль) (получение см. в: Pellicena, M.; Solsona, J. G.; Romea, P.; Urpi, F. Tetrahedron 2012, 68, 10338.) по каплям через шприцевой насос в течение приблизительно 1 ч со скоростью, которая сохраняет внутреннюю температуру ниже -5°C. Реакционный сосуд медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи, и реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. NH₄Cl. Водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→10% ацетон в гексане) с получением указанных в заголовке соединений (0,231 г, 41% и 0,175 г, 31%, соответственно) в виде бесцветных масел:

основной: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,21 (м, 3H), 7,05-6,93 (м, 2H), 6,94-6,83 (м, 2H), 5,03 (т, J=4,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,88-3,73 (м, 1H), 2,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 579 ([2M+Na]⁺).

минорный: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,22 (м, 3H), 7,06-6,92 (м, 2H), 6,95-6,84 (м, 2H), 4,73 (дд, J=7,3, 2,7 Гц, 1H), 4,63 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,67 (дкв, J=7,3, 6,2 Гц, 1H), 3,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,1 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 579 ([2M+Na]⁺).

Пример 2: Получение (2S,3R,4S)-4-бензил-2-(бензилокси)гекс-5-ен-3-ола.

В круглодонную колбу добавляют бис(циклооктадиен)никель(0) (Ni(cod)₂; 0,168 г, 0,609 ммоль) и трициклогексилфосфин (P(C₆H₁₁)₃; 0,213 г, 0,761 ммоль) в инертной атмосфере (газообразный азот (N₂) ящик с перчатками), и колбу закрывают и вынимают из ящика. Смесь разбавляют толуолом (22 мл) и добавляют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (6,63 мл, 45,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0°C на ледяной бане и обрабатывают чистым (E)-бута-1,3-диен-1-илбензолом (4,76 г, 36,5 ммоль) по каплям в течение более 10 мин. Смесь вынимают из ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждают до -78°C на бане сухой лед/ацетон и обрабатывают (S)-2-(бензилокси)пропаналом (5,00 г, 30,5 ммоль), затем BF₃·OEt₂ (0,376 мл, 3,05 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи и гасят обработкой MeOH (5 мл). После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,95 г, 99%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,30 (м, 3H), 7,32-7,25 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 7,20-7,11 (м, 4H), 5,45 (ддд, J=17,2, 10,3, 9,5 Гц, 1H), 4,93 (дд, J=10,3, 1,8 Гц, 1H), 4,79 (ддд, J=17,2, 1,9, 0,7 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,46 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,76 (ддд, J=9,2, 3,2, 2,2 Гц, 1H), 3,56 (квд, J=6,3, 3,1 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=13,3, 3,5 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=13,4, 9,3 Гц, 1H), 2,39 (дт, J=9,2, 3,4 Гц, 1H), 2,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 139,92, 138,48, 137,37, 129,81, 128,46, 127,94, 127,70, 127,66, 125,76, 117,21, 76,22, 73,78, 70,56, 48,44, 37,63, 12,21; ИЭРМС m/z 319 (([M+Na]⁺)).

Пример 3: Получение (2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-феноксигекс-5-ен-3-ола.

К раствору 3-пропоксипроп-1-ена (5,77 г, 57,6 ммоль) в ТГФ (87 мл) при -78°C медленно добавляют раствор втор-бутиллития (в-BuLi; 37,4 мл, 52,4 ммоль, 1,4M в циклогексанe), и полученный раствор перемешивают в течение 40 мин при -78°C, обрабатывают метоксибис((2S,3R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)бораном (16,57 г, 52,4 ммоль) и перемешивают при -78°C в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь нагревают до 0°C и гасят при 0°C медленным добавлением водн. 1N гидроксида натрия (NaOH; 63 мл), затем 30% водн. перекиси водорода (H₂O₂; 21 мл). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×), и объединенные органические экстракты промывают H₂O и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Полученное неочищенное масло очищают дистилляцией Кюгельрора (температура (T)=60°C, 0,4-0,6 миллиметров (мм) рт. ст.) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г, 77%) в виде слегка желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,33 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 1H), 5,76 (ддд, J=17,2, 10,4, 7,5 Гц, 1H), 5,28 (ддд, J=8,9, 1,8, 0,9 Гц, 1H), 5,28-5,22 (м, 1H), 4,61 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,83 (ддт, J=7,5, 4,5, 0,9 Гц, 1H), 3,58 (квинт, J=6,1 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 2H), 3,18 (дт, J=9,1, 6,6 Гц, 1H), 2,42 (д, J=5,8 Гц, 1H), 1,62-1,45 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,59, 135,88, 128,34, 127,77, 127,54, 118,33, 80,16, 76,18, 74,70, 70,69, 70,47, 23,01, 15,25, 10,70; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₁₆H₂₅O₃, 265,1798; найдено, 265,1793.

Пример 4A: Получение изобутирата (S)-2-(бензилокси)пропила.

К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (500 мг, 3,01 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют триэтиламин (NEt₃; 839 микролитров (мкл), 6,02 ммоль), ДМАП (36,7 мг, 0,301 ммоль) и изобутурилхлорид (473 мкл, 4,51 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в водн. 1N HCl (20 мл), фазы разделяют и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×20 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают с получением желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (687 мг, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,26 (м, 5H), 4,61 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,58 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,76 (квинтд, J=6,3, 4,6 Гц, 1H), 2,58 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,19 (д, J=2,3 Гц, 3H), 1,17 (д, J=2,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 176,98, 138,51, 128,37, 127,60, 127,58, 72,71, 71,04, 67,16, 34,00, 19,01, 18,99, 16,99; ИЭРМС m/z 237 (([M+H]⁺)).

Пример 4B: Получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-винилпентил)-4-фторбензола.

К раствору (2S,3R,4S)-2-(бензилокси)-4-(4-фторбензил)гекс-5-ен-3-ола (3 г, 9,54 ммоль) в безводном толуоле (48 мл) добавляют N-циклогексил-N-метилциклогексанамин (3,04 мл, 14,3 ммоль), Ph₃Bi(OAc)₂ (7,73 г, 14,3 ммоль) и диацетоксимедь (Cu(OAc)₂; 0,347 г, 1,91 ммоль). Полученную голубую суспензию нагревают и перемешивают при 50°C в течение 15 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой Celite® и выпаривают. Полученный неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→5% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,77 г, 74%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,18 (м, 7H), 7,09-6,99 (м, 2H), 6,996,84 (м, 5H), 5,62 (дт, J=17,2, 9,7 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 4,83 (д, J=17,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,32 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,82 (квинт, J=6,1 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=13,5, 4,1 Гц, 1H), 2,71 (дт, J=9,7, 5,0 Гц, 1H), 2,57 (дд, J=13,3, 9,8 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 162,06, 160,45, 159,51, 138,48, 138,05, 135,87, 135,85, 130,84, 130,79, 129,44, 128,35, 127,67, 127,55, 120,92, 117,28, 116,31, 114,82, 114,68, 82,38, 75,70, 70,67, 48,55, 35,96, 15,11; ИЭРМС m/z 413 (([M+Na]⁺)).

Пример 4C: Получение 1-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропокси)-3-хлорбензола.

К суспензии трет-бутоксида калия (KOt-Bu; 314 мг, 2,80 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФ; 2 мл) добавляют (1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропан-1-ол (469 мг, 2,00 ммоль) при комнатной температуре, и полученный оранжевый раствор перемешивают в течение 5 мин, обрабатывают 1-хлор-3-фторбензолом (643 мкл, 6,00 ммоль) и нагревают и перемешивают при 60°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь гасят ледяной уксусной кислотой (HOAc; 300 мкл), разбавляют гексаном (2 мл) и полученную суспензию очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→8% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (637 мг, 92%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3065, 2949, 2866, 1590, 1474, 1452 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 3H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 2H), 4,61 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,49 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=7,4, 3,7 Гц, 1H), 3,70 (квд, J=6,3, 3,7 Гц, 1H), 2,30-2,12 (м, 1H), 1,851,74 (м, 1H), 1,71-1,64 (м, 1H), 1,66-1,46 (м, 4H), 1,45-1,35 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,23-1,15 (м, 1H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,99, 138,48, 134,62, 130,03, 128,33, 127,51, 127,48, 120,72, 116,88, 114,73, 85,07, 76,56, 70,85, 42,16, 29,40, 28,98, 25,46, 25,12, 14,78.

Пример 4D: Получение 4-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-(циклопропилметокси)пропил)-1,1'-бифенила.

К раствору (1R,2S)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (272 мг, 0,854 ммоль) в безводном ДМФ (2,8 мл) при 0°C добавляют гидрид натрия (NaH; 59,8 мг, 1,50 ммоль, 60% масс. в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 15 мин. Смесь вынимают из ледяной бани, перемешивают в течение еще 15 мин, опять охлаждают до 0°C и обрабатывают (бромметил)циклопропаном (84 мкл, 0,854 ммоль). Через 10 мин реакционный сосуд вынимают из ледяной бани, и смесь нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасят добавлением H₂O, затем перемешивают в течение 10 мин и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×), и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (251 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,64-7,60 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,48-7,32 (м, 5H), 7,24-7,19 (м, 3H), 7,10-7,06 (м, 2H), 4,46 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,30 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,27 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,64 (квинт, J=6,2 Гц, 1H), 3,28-3,20 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,56-0,45 (м, 2H), 0,22-0,10 (м, 2H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 141,03, 140,33, 139,54, 138,60, 128,75, 128,18, 128,14, 127,67, 127,30, 127,18, 127,06, 126,73, 84,36, 78,56, 73,75, 71,47, 16,71, 10,74, 3,18, 2,83; ИЭРМС m/z 395 (([M+Na]⁺)).

Пример 4E: Получение (S)-(((1-(трет-бутокси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (300 мг, 1,80 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (9,0 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (Boc₂O; 985 мг, 4,51 ммоль) и трифторметансульфонат скандия (Sc(OTf)₃; 89 мг, 0,180 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь обрабатывают дополнительным Boc₂O (400 мг), и смесь нагревают и перемешивают при 40°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→12% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (223 мг, 56%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,29 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 1H), 4,63 (с, 2H), 3,64 (г, J=6,2 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=9,2, 5,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 1,23-1,16 (м, 12H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 139,13, 128,26, 127,61, 127,33, 74,56, 72,84, 71,21, 66,08, 27,52, 17,70; ИЭРМС m/z 245 (([M+Na]⁺)).

Пример 4F: Получение ((((1R,2S)-1-циклопентил-1-((2-метилаллил)окси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

К суспензии KOt-Bu (314 мг, 2,80 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляют (1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропан-1-ол (469 мг, 2,00 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, обрабатывают 3-бром-2-метилпроп-1-еном (605 мкл, 6,00 ммоль) и нагревают и перемешивают при 60°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь гасят ледяной HOAc (300 мкл), разбавляют гексаном (2 мл), и полученную суспензию очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→8% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (476 мг, 83%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3066, 2947, 2865, 1726, 1656, 1452 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (д, J=4,3 Гц, 4H), 7,31-7,23 (м, 1H), 4,98 (дт, J=2,3, 1,2 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H), 4,58 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,52 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,96 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,58 (квд, J=6,4, 2,7 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=8,1, 2,6 Гц, 1H), 2,01-1,88 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,76 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,66-1,57 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 2H), 1,44-1,35 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,20-1,12 (м, 1H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 143,21, 139,04, 128,29, 127,38, 127,33, 111,68, 85,41, 77,83, 76,21, 70,61, 42,49, 29,89, 29,64, 25,44, 25,21, 19,90, 14,25.

Пример 4G: Получение ((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-метоксипропил)адамантана.

К раствору (1R,2S)-1-(адамантан-1-ил)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (0,550 г, 1,831 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,32 мл) при 0°C добавляют Proton Sponge® (0,785 г, 3,66 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (0,406 г, 2,75 ммоль), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 ч. Добавляют дополнительный эквивалент Proton Sponge® и тетрафторбората триметилоксония, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщ. NaHCO₃, фазы разделяют и продукты экстрагируют из водной фазы с CH₂Cl₂ (2×). Объединенные органические фазы промывают 1N NaHSO₄ (2×), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (501 мг, 87%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2899,51, 1451,42, 1105,09, 1091,88 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,31 (м, 5H), 4,53 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,73 (квд, J=6,2, 2,2 Гц, 1H), 3,50 (с, 3H), 2,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,03-1,85 (д, J=3,4 Гц, 3H), 1,81-1,47 (м, 12H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,99, 128,30, 127,48, 127,35, 91,85, 75,25, 70,22, 61,34, 38,89, 37,27, 37,18, 28,40, 15,91; МСВР-ИЭР m/z (([M+Na]⁺)) рассч. для C₂₁H₃₀NaO₂, 337,2138; найдено, 337,2143.

Пример 4H: Получение ((((2S)-1-(циклопент-2-ен-1-илокси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (300 мг, 1,81 ммоль), DPPF (100 мг, 0,180 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (83 мг, 0,090 ммоль) в безводном ТГФ (9 мл) при 65°C добавляют карбонат трет-бутилциклопент-2-ен-1-ила (665 мг, 3,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение 7 ч, охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→16% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 0,826 ммоль, 45,7%) в виде светло-желтого масла, ¹H ЯМР и ¹³C ЯМР показывают, что продукт является 1:1 смесью диастереомеров, что отражено в дополнительных атомах углерода, присутствующих в спектре ¹³C: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,30 (м, 4H), 7,30-7,19 (м, 1H), 6,01 (дтд, J=5,6, 2,2, 1,1 Гц, 1H), 5,91-5,81 (м, 1H), 4,70-4,53 (м, 3H), 3,78-3,64 (м, 1H), 3,54 (ддд, J=11,3, 9,9, 5,8 Гц, 1H), 3,41 (ддд, J=9,8, 7,4, 5,1 Гц, 1H), 2,56-2,42 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,20-2,07 (м, 1H), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 139,02, 135,64, 135,60, 130,86, 130,78, 128,28, 127,61, 127,60, 127,37, 85,27, 74,24, 74,22, 72,52, 72,46, 71,17, 31,10, 31,09, 29,66, 29,60, 17,56, 17,54; ИЭРМС m/z 255,3 (([M+Na]⁺)).

Пример 5: Получение 3-(((2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ил)окси)-1,1'-бифенила.

Смесь 1-(((2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ил)окси)-3-бромбензола (555 мг, 1,418 ммоль), карбоната натрия (Na₂CO₃; 451 мг, 4,25 ммоль) и фенилбороновой кислоты (501 мг, 4,11 ммоль) в диоксане (5,3 мл) и H₂O (1,8 мл) восстанавливают откачиванием под мягким вакуумом и повторным заполнением N₂ (3×), и дегазированную смесь обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh₃)₄; 164 мг, 0,142 ммоль). Процедуру дегазирования повторяют, и смесь нагревают и перемешивают при 80°C в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют H₂O (20 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (20 мл). Органическую фазу сушат пропусканием через фазовый разделитель и затем выпаривают. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→5% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 98%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2961, 2931, 2873, 1595, 1569, 1476 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,58-7,51 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,36-7,27 (м, 7H), 7,23 (дд, J=2,5, 1,7 Гц, 1H), 7,14 (ддд, J=7,6, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=8,2, 2,6, 0,9 Гц, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,42 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,82 (квд, J=6,2, 5,2 Гц, 1H), 1,75-1,56 (м, 2H), 1,46-1,35 (м, 3H), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,44, 142,57, 141,18, 138,56, 129,60, 128,66, 128,30, 127,62, 127,46, 127,24, 127,13, 119,38, 114,98, 114,77, 81,99, 75,43, 70,76, 43,00, 22,36, 21,44, 15,70, 11,85, 11,44.

Пример 6A, стадия 1: Получение (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-фторбензил)-4-феноксигексан-1-ола.

К раствору 9-борабицикло[3.3.1]нонана (9-ББН; 17,90 мл, 8,95 ммоль, 0,5M в ТГФ) добавляют 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-винилпентил)-4-фторбензол (2,33 г, 5,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждают до 0°C и обрабатывают по каплям водн. 2N NaOH (11,9 мл, 23,9 ммоль), затем водн. 30% H₂O₂ (2,44 мл, 23,9 ммоль). Смесь вынимают из ледяной бани и перемешивают в течение 45 мин, охлаждают обратно до 0°С и гасят добавлением насыщ. водн. бисульфита натрия (NaHSO₃). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 4→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, 95%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36 (д, J=4,5 Гц, 4H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,97-6,87 (м, 3H), 6,85-6,76 (м, 2H), 4,67 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=7,5, 2,4 Гц, 1H), 3,97-3,80 (м, 1H), 3,56 (квинт, J=6,0 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=13,8, 6,2 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=13,8, 8,7 Гц, 1H), 2,29 (квинтд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 1,76-1,61 (м, 1H), 1,58-1,48 (м, 2H), 1,28 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 162,54, 160,11, 158,77, 138,25, 136,81, 136,78, 130,72, 130,64, 129,60, 128,47, 127,96, 127,76, 120,95, 115,63, 115,13, 114,92, 81,00, 75,19, 70,83, 61,34, 39,38, 35,90, 33,50, 16,82; ИЭРМС m/z 431 (([M+Na]⁺)).

Пример 6A, стадия 2a: Получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-3-феноксипентил)-4-фторбензола.

К раствору (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-фторбензил)-4-феноксигексан-1-ола (390 мг, 0,955 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°C добавляют N¹,N¹,N⁸,N⁸-тетраметилнафталин-1,8-диамин (614 мг, 2,86 ммоль), затем тетрафторборат триметилоксония (282 мг, 1,91 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 4 ч и гасят добавлением водн. 1N HCl (10 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают до маслянистого белого твердого вещества, которое суспендируют в гексане, фильтруют через Celite® и концентрируютс получением масла. Остаточное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (239 мг, 59%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35 (д, J=4,1 Гц, 4H), 7,30 (дт, J=9,1, 4,5 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 2H), 6,98-6,87 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,65 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=7,0, 2,5 Гц, 1H), 3,85 (квинт, J=6,2 Гц, 1H), 3,29 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,19 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,01 (дд, J=13,8, 5,9 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=13,9, 8,8 Гц, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 1H), 1,59-1,47 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 161,27 (д, J=243,4 Гц), 159,11, 138,44, 136,89 (д, J=3,2 Гц), 130,65 (д, J=7,7 Гц), 129,46, 128,38, 127,76, 127,59, 120,70, 115,73, 114,93 (д, J=21,0 Гц), 81,11, 75,18, 71,07, 70,74, 58,39, 39,20, 35,38, 30,20, 16,67; ИЭРМС m/z 423 (([M+H]⁺)).

Пример 6A, стадия 2b: Получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-(трет-бутокси)этил)-3-феноксипентил)-4-метоксибензола.

К раствору (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-метоксибензил)-4-феноксигексан-1-ола (1,99 г, 4,73 ммоль) и (R)-2-бензил 1-трет-бутилазиридин-1,2-дикарбоксилата (1,44 г, 5,21 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (20 мл) при 0°C добавляют Sc(OTf)₃ (0,233 г, 0,473 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 40 мин и затем нагревают при комнатной температуре в течение ночи пока лед плавится. Смесь гасят насыщ. водн. NaHCO₃ (25 мл), разделяют между H₂O (25 мл) и CH₂Cl₂ (50 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×25 мл), и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают до бесцветного масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→25% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 14%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,88 (т, J=8,6 Гц, 3H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 2H), 3,86 (квинт, J=6,2 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,32-3,18 (м, 2H), 2,99 (дд, J=13,9, 5,8 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=13,9, 8,8 Гц, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,66 (дкв, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 1,60-1,46 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,08 (с, 9H); ¹³C ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 159,44, 157,75, 138,64, 133,45, 130,26, 129,37, 128,32, 127,68, 127,47, 120,52, 115,94, 113,63, 81,62, 75,33, 72,50, 70,73, 60,26, 55,29, 39,62, 35,32, 31,25, 27,51, 16,62; ИЭРМС m/z 499 (([M+Na]⁺)).

Пример 6B, стадия 1: Получение (2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-пропоксипентан-1-ола.

Раствор (((2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-пропоксигекс-5-ен-3-ил)окси)бензола (500 мг, 1,47 ммоль) и NaHCO₃ (12,3 мг, 0,147 ммоль) в безводном MeOH (0,44 мл) и CH₂Cl₂ (14 мл) обрабатывают озоном (O₃) при -78°C до тех пор, пока раствор не превратится из бесцветного в голубой. Реакционную смесь продувают кислородом (O₂) до бесцветности, обрабатывают дополнительным MeOH (4 мл), затем NaBH₄ (167 мг, 4,41 ммоль) и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Смесь гасят H₂O, разбавляют CH₂Cl₂ и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×), и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Полученный неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 91%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3453, 2934, 2875, 1597, 1493, 1237 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,22 (м, 7H), 7,06-7,02 (м, 2H), 6,97-6,91 (м, 1H), 4,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,51-4,44 (м, 2H), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,79-3,66 (м, 3H), 3,60-3,49 (м, 2H), 2,08-2,04 (м, 1H), 1,60-1,51 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 345 (([M+H]⁺)).

Пример 6B, стадия 2: Получение (((2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-1-метокси-2-пропоксипентан-3-ил)окси)бензола.

Раствор (2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-пропоксипентан-1-ола (452 мг, 1,31 ммоль), Proton Sponge® (1687 мг, 7,87 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (485 мг, 3,28 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, и реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. NaHCO₃, разбавляют CH₂Cl₂ и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂, и объединенные органические фазы промывают 1M водн. HCl (3×), промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2930, 2875, 1597, 1493, 1237 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,21 (м, 7H), 7,08-7,03 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 4,64 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,50-4,44 (м, 2H), 4,02-3,93 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 1H), 3,64-3,56 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,47-3,39 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 359 (([M+H]⁺)).

Пример 6C: Получение (((1S,2S,3S)-3-(бензилокси)-1-циклопропил-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола.

К раствору (((2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-пропоксигекс-5-ен-3-ил)окси)бензола (500 мг, 1,47 ммоль) и диэтилцинка (Et₂Zn; 1M в гексане, 14,7 мл, 14,7 ммоль) в Et₂O (10 мл) добавляют дийодметан (CH₂I₂; 2,37 мл, 29,4 ммоль) при 0°C по каплям, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение более 15 мин и перемешивают в течение 2 д. Избыток Et₂Zn (5,0 мл, 5,0 ммоль) и CH₂I₂ (0,83 мл, 10,3 ммоль) добавляют при 0°C, и реакционную смесь нагревают и перемешивают при 45°C 20 ч. Реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. NH₄Cl и экстрагируют Et₂O. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке (SiO_2, гексан/EtOAc градиент) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 22%) в виде бесцветного масла: ИК (чистый) 2932, 2874, 1597, 1493, 1239, 1084 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,20 (м, 7H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,94-6,88 (м, 1H), 4,62 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=7,3, 2,9 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,98 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,98-0,85 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1H), 0,49-0,41 (м, 1H), 0,38-0,30 (м, 1H), 0,21-0,13 (м, 1H); МСВР-ИЭР (m/z) [M]⁺ рассч. для C₂₃H₃₀O₃, 354,2195; найдено, 354,2195.

Пример 7, стадия 1: Получение (2R,3S)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола.

К раствору (((2S,3R,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ил)окси)бензола (740 мг, 2,62 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (11 мл) и MeOH (1,2 мл) добавляют 2 капли 1% раствора Sudan III в CH₂Cl₂. Полученный розовый раствор охлаждают до -78°C, и O₃ барботируют через реакционную смесь, пока розовый цвет не обесцветится. Раствор продувают O₂ в течение 5 мин, помещают в атмосферу N₂ и обрабатывают NaBH₄ (297 мг, 7,86 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и гасят насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл). Фазы разделяют, водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические фазы сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и выпаривают. Полученный неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→60% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 85%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,25 (м, 7H), 7,01-6,92 (м, 3H), 4,67 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,23 (прибл. дт, J=6,0, 4,5 Гц, 1H), 3,97-3,84 (м, 3H), 2,30 (прибл. т, J=6,4 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,01, 138,07, 129,66, 128,49, 127,82, 127,81, 121,49, 116,16, 81,18, 75,24, 71,51, 62,02, 16,82; ИЭРМС m/z 273 (([M+H]⁺)).

Пример 7, стадия 2a: Получение (((2R,3S)-3-(бензилокси)-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола.

К раствору (2R,3S)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола (150 мг, 0,551 ммоль) в ДМФ (2,7 мл) при 0°C добавляют NaH (44,1 мг, 1,10 ммоль, 60% масс. в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин, удаляют из холодной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин., обрабатывают пропил 4-метилбензолсульфонатом (237 мкл, 1,24 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гасят добавлением насыщ. водн. NH₄Cl (7 мл), разбавляют Et₂O (10 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют Et₂O (2×10 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→30% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 72%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,22 (м, 7H), 7,03-6,90 (м, 3H), 4,67-4,54 (м, 2H), 4,36 (прибл. тд, J=5,1, 3,9 Гц, 1H), 3,89 (квд, J=6,4, 5,0 Гц, 1H), 3,80-3,67 (м, 2H), 3,41 (прибл. тд, J=6,7, 2,6 Гц, 2H), 1,64-1,50 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,89 (прибл. т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,67, 138,64, 129,41, 128,32, 127,69, 127,51, 121,09, 116,52, 80,85, 74,38, 73,30, 71,46, 69,48, 22,87, 16,26, 10,58; ИЭРМС m/z 315 (([M+H]⁺)).

Пример 7, стадия 2b: Получение (((2R,3S)-3-(бензилокси)-1-феноксибутан-2-ил)окси)бензола.

К раствору (2R,3S)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола (290 мг, 1,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,3 мл) добавляют диацетоксимедь (19,3 мг, 0,106 ммоль) и Ph₃Bi(OAc)₂ (654 мг, 1,17 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют через слой Celite®, промывая CH₂Cl₂ (2×10 мл), и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→35% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 76%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,24 (м, 9H), 7,04-6,83 (м, 6H), 4,66 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,61-4,50 (м, 2H), 4,34-4,21 (м, 2H), 4,01 (квд, J=6,3, 5,3 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,72, 158,40, 138,34, 129,53, 129,43, 128,37, 127,80, 127,62, 121,44, 120,93, 116,56, 114,70, 80,25, 74,09, 71,58, 66,73, 16,46; ИЭРМС m/z 371 (([M+Na]⁺)).

Пример 8A: Получение (1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ола.

К раствору 1-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропокси)-3-хлорбензола (630 мг, 1,83 ммоль) в смеси этанола (EtOH; 6,1 мл) и циклогексена (3,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (Pd/C; 97 мг, 0,091 ммоль), и полученную суспензию нагревают и перемешивают при 65°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (476 мг, 97%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3351, 2951, 2867, 1590, 1473, 1427, 1228 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 4,21 (дд, J=8,0, 3,4 Гц, 1H), 3,99 (квд, J=6,4, 3,3 Гц, 1H), 2,21-2,07 (м, 1H), 1,87-1,77 (м, 1H), 1,70 (дтд, J=11,7, 7,6, 3,8 Гц, 1H), 1,66-1,44 (м, 5H), 1,38-1,30 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,31-1,19 (м, 1H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,86, 134,83, 130,23, 121,13, 116,87, 114,59, 86,65, 69,41, 42,15, 29,68, 29,22, 25,23, 25,03, 17,85.

Пример 8B: Получение (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ола.

В бутыль Парра загружают суспензию ((((2S,3R,4S)-4-бензил-3-((2-метилаллил)окси)гекс-5-ен-2-ил)окси)метил)бензола (1,85 г, 5,28 ммоль) и 10% Pd/C (0,056 г, 0,53 ммоль) в EtOH (10 мл), и бутыль вакуумируют под мягким вакуумом и повторно заполняют газообразным водородом (H₂; 3×). Бутыль загружают во встряхиватель Парра, и систему подвергают давлению 50 фунтов на квадратный дюйм (ф/д²) с H₂ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 97%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,24 (м, 2H), 7,22-7,14 (м, 3H), 3,96 (г, J=6,3 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=8,6, 6,3 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 3,21-3,17 (м, 1H), 3,05 (дд, J=13,8, 4,6 Гц, 1H), 2,44 (дд, J=13,8, 9,8 Гц, 1H), 1,86 (м, 2H), 1,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 1,45-1,24 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,95 (дд, J=6,7, 4,3 Гц, 6H), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 142,04, 129,13, 128,19, 125,59, 83,76, 79,27, 68,23, 42,93, 35,69, 29,24, 22,76, 19,54, 19,50, 19,02, 11,30; [α]=3,048 (2,1 г/100 мл, CHCl₃).

Пример 8C: Получение (2S,3R)-4-(циклопентилметил)-3-(циклопропилметокси)гексан-2-ола.

К раствору 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-3-феноксипентил)-4-фторбензола (215 мг, 0,509 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют 5% Pd/C (54,2 мг, 0,025 ммоль), и реакционный сосуд вакуумируют под мягким вакуумом и повторно заполняют H₂ (3×). Смесь помещают под приблизительно 1 атм. H₂ (баллон) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (176 мг, 99%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,21 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,02-6,85 (м, 5H), 4,26 (дд, J=6,2, 3,9 Гц, 1H), 4,11 (г, J=6,2 Гц, 1H), 3,40-3,24 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,11 (дд, J=13,9, 5,5 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=14,0, 9,0 Гц, 1H), 2,37-2,23 (м, 1H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,66-1,54 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 161,31 (д, J=243,7 Гц), 159,11, 136,75 (д, J=3,2 Гц), 130,55 (д, J=7,7 Гц), 129,57, 120,97, 115,83, 115,07 (д, J=21,0 Гц), 82,44, 70,82, 68,31, 58,46, 39,14, 35,48, 30,06, 20,18; ИЭРМС m/z 333 (([M+H]⁺)).

Пример 8D: Получение (1S,2S)-1-фенокси-1-(тиофен-2-ил)пропан-2-ола.

К раствору 2-((1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-феноксипропил)тиофена (0,223 г, 0,630 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (3 мл) и H₂O (0,3 мл) при 0°C добавляют 4,5-дихлор-3,6-диoxoциклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбонитрил (0,150 г, 0,661 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, гасят добавлением водн. 1N NaOH (0,66 мл) и разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 75%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3390, 2923, 2851, 2865, 1597 см^-1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,16 (м, 3H), 7,07 (ддд, J=3,5, 1,2, 0,7 Гц, 1H), 7,03-6,88 (м, 4H), 5,26 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,28-4,09 (м, 1H), 2,08 (д, J=4,9 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 157,60, 140,58, 129,43, 126,59, 126,50, 125,94, 121,60, 116,21, 80,60, 70,73, 18,33.

Пример 8E: Получение (2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ола.

К раствору (((2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил)окси)триизопропилсилана (4,04 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (56 мл) при 0°C добавляют фторид тетра-N-бутиламмония (ФТБА; 14,7 мл, 14,7 ммоль, 1M в ТГФ) в течение более 5 мин, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч, выливают в насыщ. водн. NH₄Cl (100 мл) и разбавляют EtOAc (100 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют до желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→25% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г, 83%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (чистый) 3419, 2977, 2872, 1454, 1069, 696 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,20 (м, 5H), 5,87 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,1 Гц, 1H), 5,18-5,09 (м, 1H), 5,06 (ддт, J=10,1, 2,2, 1,2 Гц, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,00-3,82 (м, 1H), 3,40 (ддд, J=7,3, 5,2, 3,8 Гц, 1H), 2,41 (дтт, J=14,3, 7,1, 1,4 Гц, 1H), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,21 (с, 1H), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₁₃H₁₉O₂, 207,1380; найдено, 207,1372.

Пример 8F: Получение (2S,3R)-3-(п-толилокси)бутан-2-ола.

К раствору 4-(((2R,3S)-3-(бензилокси)бутан-2-ил)окси)-2-хлор-1-метилбензола (330 мг, 1,08 ммоль) в EtOH (11 мл) добавляют NEt₃ (0,30 мл, 2,17 ммоль), 10% Pd/C (58 мг, 0,054 ммоль), и реакционный сосуд вакуумируют и повторно заполняют H₂ (3×). Смесь перемешивают под H₂ в течение 24 ч при комнатной температуре, фильтруют через слой Celite® и концентрируют с получением маслянистого твердого вещества. Остаток суспендируют в CH₂Cl₂ (20 мл), промывают 1N HCl (20 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением 312 мг бесцветного масла, которое растворяют в 2:1 смеси EtOH:циклогексен (10 мл), обрабатывают 10% Pd/C (58 мг, 0,054 ммоль) и нагревают и перемешивают при 65°C в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой Celite® и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (188 мг, 96%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3391, 2977, 2923, 1613, 1585, 1508, 1450, 1373, 1287, 1232, 1167, 1082, 1050, 1008, 993, 935, 901, 813, 746 см^-1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,91-6,68 (м, 2H), 4,27 (квд, J=6,3, 3,3 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=6,2, 3,3 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,25 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,23 (д, J=5,8 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 155,35, 130,51, 130,00, 116,18, 77,60, 69,37, 20,48, 17,83, 13,45.

Пример 8G: Получение (2S,3S,4S)-4-циклопропил-3-фенокси-4-пропоксибутан-2-ола.

В стальной реактор под высоким давлением загружают раствор (((1S,2S,3S)-3-(бензилокси)-1-циклопропил-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола (112 мг, 0,316 ммоль) в EtOH (10 мл), 10% Pd/C, тип Дегусса (17 мг, 0,016 ммоль) и 3 капли AcOH, и в реактор загружают 600 ф/д² H₂ и нагревают и энергично перемешивают при 50°C в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, концентрируют и остаток разбавляют EtOAc и промывают насыщ. водн. NaHCO₃. Водную фазу затем экстрагируют EtOAc, и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (66,0 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (чистый) 3448, 2963, 2932, 1597, 1492, 1238, 1079 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,25 (м, 2H), 7,01-6,98 (м, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 4,34-4,25 (м, 1H), 4,20 (дд, J=7,0, 3,3 Гц, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,47-3,40 (м, 1H), 3,33 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=8,2, 3,3 Гц, 1H), 1,66-1,57 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,14-1,04 (м, 1H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,71-0,63 (м, 1H), 0,53-0,45 (м, 1H), 0,45-0,38 (м, 1H), 0,26-0,14 (м, 1H); МСВР-ИЭР (m/z) [M]⁺ рассч. для C₁₆H₂₄O₃, 264,1725; найдено, 264,1723.

Пример 9, стадия 1: Получение (R)-1-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилпропан-1-ола.

К раствору хлорида изопропилмагния (62 мл, 125 ммоль, 2M в ТГФ) и боргидрида лития (LiBH₄; 41 мл, 81 ммоль, 2M в ТГФ) в безводном ТГФ (350 мл) при -5°C добавляют (R)-метил 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилат (10 г, 62 ммоль) по каплям со скоростью, которая сохраняет температуру ниже 5°C. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи, охлаждают до 0°C и осторожно гасят добавлением H₂O. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O. Органические фазы объединяют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют до бесцветного масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,07 г, 47%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,21-4,10 (м, 1H), 4,02 (дд, J=8,0, 6,5 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=8,0, 7,2 Гц, 1H), 3,23 (дт, J=6,2, 5,3 Гц, 1H), 2,13 (д, J=6,3 Гц, 1H), 1,76-1,62 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 109,17, 76,86, 76,30, 66,55, 31,56, 26,60, 25,44, 19,41, 17,49; ИЭРМС m/z 174 (([M+H]⁺)).

Пример 9, стадия 2: Получение (R)-4-((R)-1-(3-хлорфенокси)-2-метилпропил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана.

К раствору (R)-1-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилпропан-1-ола (5,62 г, 32,3 ммоль) в безводном ДМФ (32 мл) добавляют KOt-Bu (4,34 г, 38,7 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, обрабатывают 1-хлор-3-фторбензолом (10,3 мл, 97 ммоль) и нагревают и перемешивают при 55°C в течение около 3 ч. К смеси добавляют еще KOt-Bu (1,8 г, 16,1 ммоль) и 1-хлор-3-фторбензол (3,45 мл, 32,3 ммоль) и перемешивание при 55°C продолжают до тех пор, пока тонкослойная хроматография (ТСХ не покажет полный расход исходного материала. Реакционную смесь разделяют между Et₂O и H₂O и фазы разделяют. Органическую фазу промывают H₂O (2×), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→5% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,97 г, 98%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,16 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,93-6,86 (м, 2H), 4,37 (дт, J=7,6, 6,4 Гц, 1H), 4,07-4,00 (м, 2H), 3,68 (т, J=7,9 Гц, 1H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,96, 134,64, 130,08, 121,03, 116,81, 114,66, 109,40, 83,92, 65,99, 30,69, 26,41, 25,58, 19,84, 17,35; ЭИМС m/z 284.

Пример 9, стадия 3: Получение (R)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана.

К раствору (R)-4-((R)-1-(3-хлорфенокси)-2-метилпропил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (9,44 г, 33,1 ммоль) в абсолютном этаноле (95 мл) добавляют 5% Pd/C (3,53 г, 1,66 ммоль) и NEt₃ (13,1 мл, 99 ммоль) и H₂ барботируют через раствор в течение нескольких минут. Реакционную смесь помещают под приблизительно 1 атмосферу (атм.) H₂ (баллон) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через Celite®, промывая Et₂O, и фильтрат промывают водн. 0,1N HCl (3×), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (7,12 г, 86%) в виде бесцветного масла, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,28-7,22 (м, 2H), 7,00 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 2H), 6,92 (тт, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 4,39 (дт, J=7,8, 6,1 Гц, 1H), 4,09-3,98 (м, 2H), 3,71 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,19, 129,35, 120,85, 116,27, 109,23, 83,12, 65,99, 30,74, 26,43, 25,67, 19,83, 17,76; ЭИМС m/z 250.

Пример 10, стадия 1: Получение (2R,3R)-4-метил-3-феноксипентан-1,2-диола.

К раствору (R)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана (7,1 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют воде. 1N HCl (50 мл) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение ночи и разбавляют Et₂O. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O. Объединенные органические фазы затем последовательно промывают насыщ. водн. NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,44 г, 91%) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,20 (м, 2H), 6,99-6,90 (м, 3H), 4,14 (дд, J=5,8, 4,3 Гц, 1H), 3,97-3,88 (м, 1H), 3,68-3,55 (м, 2H), 2,71 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,51 (т, J=5,8 Гц, 1H), 2,15-2,04 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8, 1,6 Гц, 6H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 159,62, 129,63, 121,25, 115,99, 82,58, 72,12, 64,12, 30,01, 19,44, 18,03; ЭИМС m/z 210.

Пример 10, стадии 2, 3a и 3b: Получение (R)-3-метил-2-феноксибутан-1-ола и (3S,4R)-5-метил-4-феноксигексан-3-ола.

Стадия 2:

К раствору (2R,3R)-4-метил-3-феноксипентан-1,2-диола (0,5 г, 2,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) и насыщ. водн. NaHCO₃ (1 мл) добавляют периодат натрия (2,034 г, 9,51 ммоль) и смесь энергично перемешивают до тех пор, пока ТСХ не покажет полный расход диола. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат промывают H₂O, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением промежуточного альдегида, (R)-3-метил-2-феноксибутанала, который применяют без дальнейшей очистки.

Стадия 3a:

К раствору неочищенного (R)-3-метил-2-феноксибутанала (~1 ммоль) в MeOH (3,3 мл) добавляют NaBH₄ (76 мг, 2,0 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивают до тех пор, пока ТСХ не покажет полный расход альдегида. Реакционную смесь осторожно гасят насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл), разбавляют CH₂Cl₂ и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×) и объединенные органические фазы сушат пропусканием через картридж фазоразделителя. Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→15% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 94%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,24 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 3H), 4,15 (тд, J=6,1, 3,6 Гц, 1H), 3,88-3,73 (м, 2H), 2,14-2,01 (м, 1H), 1,80 (дд, J=7,3, 5,6 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,86, 129,57, 121,18, 116,35, 83,94, 62,27, 29,25, 18,62, 18,09; ИЭРМС m/z 181 (([M+H]⁺)).

Стадия 3b:

К раствору бромида этилмагния (EtMgBr; 3,99 мл, 4 ммоль, 1M в ТГФ) в ТГФ при -78°C добавляют раствор неочищенного (R)-3-метил-2-феноксибутанала (~2 ммоль) в ТГФ (6 мл) и смесь перемешивают до тех пор, пока ТСХ не покажет полный расход альдегида. Реакционную смесь осторожно гасят насыщ. водн. NH₄Cl, разбавляют Et₂O и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют Et₂O, и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 45%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29-7,22 (м, 2H), 7,00-6,96 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 4,11 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,80-3,71 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 1H), 1,57 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,49 (ддд, J=14,3, 9,6, 7,2 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,03, 129,50, 120,80, 116,01, 85,65, 73,83, 29,86, 25,33, 19,88, 18,19, 10,36; ЭИМС m/z 208.

Пример 11, стадия 1: Получение (R)-метил 3-метил-2-феноксибутаноата.

К раствору (S)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана (1,45 г, 5,79 ммоль) в смеси CH₃CN (17 мл), четыреххлористого углерода (CCl₄; 17 мл) и H₂O (25 мл) добавляют ортойодную кислоту (H₅IO₆; 6,60 г, 29,0 ммоль), и полученную бесцветную смесь энергично перемешивают в течение 26 ч, обрабатывают хлоридом рутения(III) (RuCl₃; 0,024 г, 0,12 ммоль) и энергично перемешивают в течение 80 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гасят добавлением насыщ. водн. NaHSO₃ (100 мл) и разбавляют EtOAc (150 мл). Фазы разделяют, и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют до желтого масла, которое растворяют в смеси MeOH (8 мл) и бензола (22 мл). Полученный раствор обрабатывают триметилсилилдиазометаном (5,79 мл, 11,6 ммоль, 2M в Et₂O), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель и летучие компоненты выпаривают с получением желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→4% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (671 мг, 56%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,19 (м, 2H), 7,03-6,93 (м, 1H), 6,93-6,81 (м, 2H), 4,38 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,41-2,19 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,91, 158,23, 129,54, 121,49, 115,07, 81,63, 51,99, 31,71, 18,62, 17,85; ИЭРМС m/z 209 (([M+H]⁺)).

Пример 11, стадия 2: Получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ола.

К раствору (R)-метил 3-метил-2-феноксибутаноата (671 мг, 3,22 ммоль) в безводном Et₂O (16 мл) добавляют бромид метилмагния (3,22 мл, 9,67 ммоль, 3M в Et₂O) при 0°C, и колбу вынимают из охлаждающей бани и нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь гасят добавлением H₂O (20 мл), разбавляют EtOAc (20 мл) и смесь обрабатывают 2M HCl до тех пор, пока смесь не станет прозрачной и двухфазной. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Органические фазы объединяют, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (526 мг, 78%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,22 (м, 2H), 7,03-6,95 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 1H), 4,05 (д, J=3,4 Гц, 1H), 2,17 (с, 1H), 2,13 (ддквинт, J=10,3, 6,9, 3,4 Гц, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,53, 129,52, 120,78, 115,80, 87,85, 73,82, 29,86, 27,90, 25,53, 22,79, 17,62; ИЭРМС m/z 209 (([M+H]⁺)).

Пример 12A: Получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)-пропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (Соед. 737).

К раствору (1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ола (160 мг, 0,807 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,0 мл) добавляют (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (Boc-Ala-OH; 168 мг, 0,888 ммоль) и ДМАП (9,86 мг, 0,081 ммоль), затем гидрохлорид N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамина (EDC; 309 мг, 1,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→12% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 63%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3362, 2951, 2869, 1714, 1500, 1451 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 5,10-4,96 (м, 2H), 4,34-4,22 (м, 1H), 3,54 (дд, J=9,8, 7,0 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=9,8, 6,8 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,71-1,59 (м, 3H), 1,57-1,49 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,56-0,46 (м, 2H), 0,24-0,17 (м, 2H); ИЭРМС m/z 370 (([M+H]⁺)).

Пример 12B: Получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (Соед. 728).

К раствору (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ола (480 мг, 2,30 ммоль), ДМАП (845 мг, 6,91 ммоль), Sc(OTf)₃ (680 мг, 1,38 ммоль) и Boc-Ala-OH (1,31 г, 6,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (23 мл) при 0°C добавляют N,N'-метандиилиденбис(пропан-2-амин) (DIC; 1,12 мл, 7,26 ммоль), и реакционную смесь нагревают и перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 24 ч. Смесь фильтруют через слой Celite®, и фильтрат промывают 0,1N HCl (30 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают с получением 1:1 смеси диастереомеров указанного в заголовке соединения (219 мг, 24%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для одного диастереомера δ 7,33-7,17 (м, 2H), 7,03-6,82 (м, 3H), 4,86 (с, 1H), 4,64 (дд, J=16,5, 4,4 Гц, 1H), 4,20-3,90 (м, 1H), 2,18-2,03 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 6H), 1,44 (с, 9H), 1,17 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,06 (дд, J=6,9, 1,5 Гц, 3H), 1,01 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 172,48, 172,34, 160,23, 160,18, 155,11, 155,04, 129,47, 129,46, 120,69, 120,63, 115,70, 115,64, 86,67, 86,45, 84,13, 83,93, 79,61, 79,57, 49,94, 49,85, 29,60, 29,54, 28,34, 28,33, 23,56, 23,42, 22,59, 22,56, 22,45, 22,38, 18,37, 18,31, 18,30, 18,25; ИЭРМС m/z 380 (([M+H]⁺)).

Пример 13, стадия 1: Получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (соед. 34 и соед. 131).

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (129,6 мг, 0,343 ммоль) в CH₃CN (3,4 мл), добавляют ДМАП (62,9 мг, 0,515 ммоль) и Boc₂O (225 мг, 1,030 ммоль), и полученную бледно-оранжевую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают дополнительным ДМАП (62,9 мг, 0,515 ммоль) и Boc₂O (225 мг, 1,030 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до коричневого/красного масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→20% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (176,6 мг, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2981, 2940, 1739, 1696, 1642, 1455 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,22 (м, 10H), 5,90-5,75 (м, 1H), 5,17-4,90 (м, 4H), 4,68 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,53 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,58 (ддд, J=7,5, 5,3, 3,3 Гц, 1H), 2,39-2,18 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 500 (([M+Na]⁺)).

Пример 13, стадия 2: Получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-гидроксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (SM: соед. 131).

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (154,6 мг, 0,324 ммоль) и NaHCO₃ (2,72 мг, 0,032 ммоль) в смеси безводного CH₂Cl₂ (3,1 мл) и безводного MeOH (99 мкл) добавляют 5 капель 1% раствора Sudan III в CH₂Cl₂. Реакционную смесь охлаждают до -78°C, и O₃ барботируют через раствор до тех пор, пока он не станет прозрачным и бесцветным. Смесь продувают O₂ в течение нескольких мин, продувают N₂ в течение нескольких мин, разбавляют дополнительным MeOH (1,2 мл), обрабатывают одной порцией NaBH₄ (36,7 мг, 0,971 ммоль), и полученный раствор нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь гасят добавлением H₂O (20 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×20 мл), и объединенные органические фазы сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и выпаривают до масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (132,6 мг, 81%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2981, 1734, 1694, 1455 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,27 (м, 5H), 5,10 (квд, J=6,5, 2,5 Гц, 1H), 4,98 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,50 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,81-3,63 (м, 3H), 2,09 (т, J=5,4 Гц, 1H), 1,82-1,62 (м, 2H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) (([M+Na]⁺)) рассч. для C₂₅H₃₉NNaO₈, 504,2568; найдено, 504,2567.

Пример 13, стадия 3: Получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-метоксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (продукт: соед. 132).

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-гидроксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (133 мг, 0,275 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,76 мл) добавляют Proton Sponge® (118 мг, 0,551 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (52,9 мг, 0,358 ммоль), и полученную бесцветную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную мутную оранжевую смесь осторожно гасят добавлением насыщ. водн. NaHCO₃ (20 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×20 мл) и объединенные органические фазы пследовательно промывают водн. 1N HCl (2×20 мл) и насыщенным раствором соли, сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и выпаривают с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 79%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2980, 2936, 1739, 1696, 1455 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,20 (м, 5H), 5,07 (квд, J=6,5, 2,6 Гц, 1H), 4,97 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,46 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,69 (ддд, J=8,7, 4,3, 2,6 Гц, 1H), 3,52-3,39 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,25 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+Na]⁺) рассч. для C₂₆H₄₁NNaO₈, 518,2724; найдено, 518,2718.

Пример 14A, стадии 1 и 2: Получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (Соед. 737, соед. 786 и соед. 845).

Стадия 1:

К раствору (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (189 мг, 0,512 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,4 мл) добавляют 4N раствор HCl в диоксане (2,6 мл, 10,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в потоке N₂ с получением промежуточного гидрохлорида амина, хлорида (S)-1-(((1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия в виде белого твердого вещества: ИЭРМС m/z 340 ([M+H]⁺).

Стадия 2:

К раствору хлорида (S)-1-(((1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия и 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (95,0 мг, 0,563 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,4 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (294 мкл, 1,69 ммоль) и PyBOP (293 мг, 0,563 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, и неочищенное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 55%) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12,13 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=5,3, 0,6 Гц, 1H), 5,09 (квд, J=6,5, 2,3 Гц, 1H), 4,78-4,66 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,51 (дд, J=9,8, 6,9 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=9,9, 6,8 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 2,01-1,72 (м, 2H), 1,75-1,45 (м, 6H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,46-1,29 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11-0,96 (м, 1H), 0,55-0,41 (м, 2H), 0,15-0,06 (м, 2H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,45, 168,69, 155,40, 148,77, 140,50, 130,42, 109,46, 85,27, 77,27, 75,19, 56,09, 48,12, 42,50, 30,03, 29,15, 25,44, 25,11, 18,21, 13,72, 11,11, 2,87, 2,84; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₂H₃₃N₂O₆, 421,2333; найдено, 421,2331.

Пример 14B, стадии 1 и 2: Получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соед. 34, соед. 180 и соед. 333).

Стадия 1:

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (182 мг, 0,483 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,6 мл) при 0°C добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (ТФК; 400 мкл, 5,19 ммоль) по каплям в течение более 30 секунд, и полученную оранжевую смесь нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (5 мл), промывают насыщ. водн. NaHCO₃ (5 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×5 мл) и объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и концентрируют с получением промежуточного амина, (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-аминопропаноата (135 мг, 100%), в виде прозрачного бесцветного масла, которое применяют непосредственно на следующей стадии: МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₁₆H₂₄NO₃, 278,1751; найдено, 278,1752.

Стадия 2:

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-аминопропаноата (135 мг, 0,487 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (99 мг, 0,584 ммоль) и PYBOP (304 мг, 0,584 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,87 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (305 мкл, 1,75 ммоль) по каплям в течение более 45 секунд (сек.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют, и полученное оранжевое/коричневое масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 86%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3369, 3063, 2981, 2940, 2877, 1737, 1648, 1576, 1528, 1481, 1452, 1438 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,12 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,38-7,19 (м, 5H), 6,83 (дд, J=5,2, 2,6 Гц, 1H), 5,84 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 5,20-5,00 (м, 3H), 4,79-4,66 (м, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,52 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,57 (ддд, J=7,2, 5,3, 3,5 Гц, 1H), 2,42-2,24 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₃H₂₉N₂O₆, 429,2020; найдено, 429,2025.

Пример 14C, стадии 1 и 2: Получение (S)-(2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (Соед. 4, соед. 146 и соед. 293).

Стадия 1:

К раствору (S)-(2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)пропаноата (350 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют морфолин (0,63 мл, 7,2 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 д. Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают с получением липкого белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на колонке с обращенной фазой (C₁₈, CH₃CN в H₂O, NaOAc буфер) с получением промежуточного ацетата аминия, ацетата 1-(((2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия. Ацетат аминия растворяют в EtOAc (10 мл), промывают насыщ. водн. NaHCO₃ и фазы разделяют. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением промежуточного амина, (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-аминопропаноата (90 мг, 43%, 1,5:1 смесь диастереомеров на атоме углерода, несущем амин), в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 7,31-7,22 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 3H), 5,22-5,09 (м, 1H), 3,52 (пдкв, J=8,9, 7,0 Гц, 1H), 3,42 (птд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 3,30 (пт, J=4,9 Гц, 1H), 3,24 (пддд, J=8,4, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 2,98 (пдт, J=13,8, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (пддд, J=13,6, 9,9, 2,6 Гц, 1H), 1,92-1,81 (м, 1H), 1,72 (пдквинт, J=15,7, 5,1 Гц, 1H), 1,58 (шс, 2H), 1,40-1,24 (м, 2H), 1,34 (пд, J=7,0 Гц, 3H), 1,31-1,27 (м, 3H), 0,94 (пд, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (птд, J=7,5, 3,1 Гц, 3H).

Стадия 2:

К суспензии (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-аминопропаноата (0,09 г, 0,268 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (0,05 г, 0,295 ммоль) и PYBOP (0,209 г, 0,402 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,141 мл, 0,805 ммоль), и полученный темно-коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водн. 1N HCl и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщ. водн. NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 30% EtOAc в гексане) с получением 1,5:1 смеси диастереомеров (на атоме углерода, несущем амин) указанного в заголовке соединения (125 мг, 96%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 12,15 (пдд, J=11,4, 0,5 Гц, 1H), 8,49 (пт, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (пдд, J=5,2, 3,5 Гц, 1H), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,15 (м, 3H), 6,86 (пд, J=5,1 Гц, 1H), 5,25-5,16 (м, 1H), 4,76-4,66 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,42 (пдд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 3,33 (пкв, J=5,0 Гц, 1H), 3,22 (пддд, J=17,7, 8,5, 6,4 Гц, 1H), 2,97 (пдд, J=13,8, 4,3 Гц, 1H), 2,42 (пддд, J=13,6, 10,0, 3,2 Гц, 1H), 1,89-1,77 (м, 1H), 1,73 (пквинтквинттт, J=10,2, 4,8 Гц, 1H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39-1,25 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 3H), 0,96-0,81 (м, 9H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 171,51, 171,44, 168,76, 168,70, 155,38, 155,37, 148,77, 141,54, 141,53, 140,50, 130,43, 129,14, 128,19, 128,17, 125,66, 125,64, 109,46, 81,72, 79,54, 79,50, 73,20, 73,19, 56,08, 48,10, 48,01, 43,62, 43,55, 35,39, 29,20, 22,18, 22,00, 19,51, 19,46, 18,32, 18,23, 15,54, 15,30, 10,82, 10,63; ИЭРМС m/z 487 (([M+H]⁺)).

Пример 14D, стадии 1 и 2: Получение 2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ила (Соед. 728, соед. 779 и соед. 835).

Стадия 1:

К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ила (197 мг, 0,519 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют 2,6-лутидин (302 мкл, 2,60 ммоль), затем трифторметансульфонат триметилсилила (281 мкл, 1,56 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют MeOH (2,5 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют с получением промежуточной аминовой соли, 2-аминопропаноаттрифторметансульфоната (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ила (223 мг, 100%) в виде желтого масла: ИЭРМС m/z 280,4 (([M+H]⁺)).

Стадия 2:

К раствору 2-аминопропаноаттрифторметансульфоната (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ила (223 мг, 0,519 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют 3-гидрокси-4-метоксипиколиновую кислоту (97 мг, 0,57 ммоль), PyBOP (297 мг, 0,571 ммоль) и основание Хюнига (299 1,71 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют, и остаток очищают хроматографией на колонке (SiO₂; 4→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 11%) в виде масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,18 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 6,96 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 4,67 (дд, J=19,2, 4,4 Гц, 1H), 4,47 (дквинт, J=29,2, 7,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,12 (ддт, J=13,8, 6,9, 3,3 Гц, 1H), 1,62-1,54 (м, 6H), 1,38-1,31 (м, 3H), 1,06 (дд, J=6,9, 2,2 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,32, 171,28, 168,62, 168,55, 160,11, 155,36, 148,73, 148,71, 140,47, 130,55, 129,48, 120,75, 120,66, 115,72, 115,58, 109,41, 87,27, 86,97, 84,10, 83,64, 56,07, 48,53, 48,44, 29,71, 29,60, 23,77, 23,46, 22,65, 22,43, 22,29, 18,33, 18,26, 18,01, 17,92; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₃H₃₁N₂O₆, 431,2177; найдено, 431,2187.

Пример 15: Получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(п-толилокси)пропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноат (Соед. 843 и соед. 846).

Суспензию (S)-(1R,2S)-1-(2-хлор-4-метилфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (202 мг, 0,411 ммоль), 5% Pd/C (88 мг, 0,041 ммоль) и NEt₃ (172 мкл, 1,234 ммоль) в EtOH (8,2 мл) перемешивают под приблизительно 1 атм. (баллон) H₂ при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, и фильтрат концентрируют с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→30% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, 88%) в виде белой пены: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,11 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 2H), 6,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,15 (квд, J=6,5, 3,0 Гц, 1H), 4,64-4,49 (м, 1H), 4,28 (дд, J=8,2, 3,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18-2,04 (м, 1H), 1,91-1,78 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H), 1,62-1,40 (м, 5H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,62, 168,64, 157,82, 155,35, 148,73, 140,43, 130,46, 130,34, 129,84, 116,30, 109,40, 83,42, 74,16, 56,07, 47,99, 42,21, 29,65, 29,01, 25,43, 25,10, 20,44, 17,67, 14,26; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₅H₃₃N₂O₆, 457,2333; найдено, 457,2335.

Пример 16A: Получение (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-ацетокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (Соед. 841 и соед. 920).

К раствору (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (100 мг, 0,210 ммоль), NEt₃ (58,1 мкл, 0,419 ммоль) и ДМАП (5,12 мг, 0,042 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,1 мл) добавляют ацетилхлорид (22,4 мкл, 0,314 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают, и полученное неочищенное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 70%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 1H), 6,93 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=7,9, 1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,80 (ддд, J=8,4, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 5,13 (квд, J=6,5, 2,9 Гц, 1H), 4,63-4,54 (м, 1H), 4,31 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,16-2,09 (м, 1H), 1,82 (тд, J=10,1, 7,6, 4,9 Гц, 1H), 1,73 (квд, J=7,5, 3,4 Гц, 1H), 1,69-1,46 (м, 5H), 1,43-1,36 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 172,16, 168,91, 162,37, 160,58, 159,44, 146,65, 141,43, 137,49, 134,72, 130,20, 121,15, 116,75, 114,47, 109,73, 83,60, 73,66, 56,29, 47,97, 42,12, 29,70, 28,93, 25,40, 25,07, 20,75, 18,01, 14,10; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₆H₃₂ClN₂O₇, 519,1893; найдено, 519,1888.

Пример 16B: Получение (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-(ацетоксиметокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (Соед. 841 и соед. 911).

К суспензии (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (100 мг, 0,210 ммоль) и K₂CO₃ (58,0 мг, 0,419 ммоль) в ацетоне (2,1 мл) добавляют бромметилацетат (28,8 мкл, 0,294 ммоль) при комнатной температуре, и смесь нагревают и перемешивают при 55°C в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (53,9 мг, 47%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,29-8,20 (м, 2H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,95-6,91 (м, 2H), 6,86 (ддд, J=8,0, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 6,81 (ддд, J=8,4, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 5,73 (с, 2H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,64-4,55 (м, 1H), 4,32 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,17-2,09 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,87-1,79 (м, 1H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,70-1,64 (м, 1H), 1,57 (с, 4H), 1,42-1,36 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,26 (д, J=7,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 172,25, 170,29, 162,95, 160,59, 160,27, 145,68, 144,04, 142,35, 134,72, 130,19, 121,15, 116,73, 114,53, 109,53, 89,58, 83,63, 73,63, 56,17, 48,18, 42,12, 29,71, 28,91, 25,39, 25,05, 20,87, 17,84, 14,10; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₇H₃₄ClN₂O₈, 549,1998; найдено, 549,1997.

Пример 16C: Получение (S)-(2S,3S,4S)-4-фенокси-3-пропоксигексан-2-ил-2-(3-((2-этоксиацетокси)метокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноат (Соед. 326 и соед. 512).

К раствору (S)-(2S,3S,4S)-4-фенокси-3-пропоксигексан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (103 мг, 0,217 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Na₂CO₃ (46,0 мг, 0,434 ммоль), йодид натрия (NaI; 6,5 мг, 0,043 ммоль) и хлорметил 2-этоксиацетат (49,7 мг, 0,326 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 40°C в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→30% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (41,4 мг, 32%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3383, 2973, 2936, 2878, 1774, 1737, 1677 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,29-7,19 (м, 2H), 6,98-6,89 (м, 4H), 5,82 (д, J=1,0 Гц, 2H), 5,16 (квд, J=6,4, 4,2 Гц, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,65-3,47 (м, 5H), 1,88-1,76 (м, 1H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,59 -1,49 (м, 2H), 1,42 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₃₀H₄₃N₂O₁₀, 591,2912; найдено, 591,2913.

Пример A: Оценка фунгицидного действия: пятнистость листьев пшеницы (Zymoseptoria tritici; Bayer код SEPTTR):

Технические сорта материалов растворяют в ацетоне, который затем смешивают с девятью объемами воды, содержащей 110 ч./млн. Triton X-100. Фунгицидные растворы наносят на всходы пшеницы с применением автоматизированного кабинного распылителя до стекания. Все опрысканные растения сушат на воздухе перед последующей работой. Все фунгициды оценивают с применением указанного выше способа для их активности ко всем целевым заболевания, если не указано иначе. Активность против пятнистости листьев пшеницы и бурой ржавчины также оценивают с применением внесения трек-разбрызгиванием, в этом случае фунгициды составляют в виде EC композиций, содержащих 0,1% Trycol 5941 в растворах для разбрызгивания.

Растения пшеницы (сорт Yuma) выращивают из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% беспочвенной смеси Metro до тех пор, пока первый лист не развернется полностью, в количестве 7-10 сеянцев на горшок. Эти растения инокулируют водной суспензией спор Zymoseptoria tritici до или после обработки фунгицидами. После инокулирования растения хранят при 100% относительной влажности (один день в темной камере с орошением, затем от двух до трех дней в освещенной камере с орошением при 20°C) для того, чтобы споры проросли и заразили листья. Затем растения переносят в теплицу с температурой 20°C для развития болезни. Когда признаки болезни будут четко выражены на 1-х листьях не обработанных растений, уровни заражения оценивают по шкале от 0 до 100 процентов тяжести заболевания. Процент контроля заболевания рассчитывают с применением отношения тяжести заболевания на обработанных растениях к не обработанным растениям.

Пример B: Оценка фунгицидного действия: бурая ржавчина пшеницы (Puccinia triticina; синоним: Puccinia recondita f. sp. tritici; Bayer код PUCCRT):

Растения пшеницы (сорт Yuma) выращивают из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% беспочвенной смеси Metro до тех пор, пока первый лист не развернется полностью, в количестве 7-10 сеянцев на горшок. Эти растения инокулируют водной суспензией спор Puccinia triticina до или после обработки фунгицидами. После инокулирования растения хранят в темной камере с орошением при 22°C при 100% относительной влажности в течение ночи для того, чтобы споры проросли и заразили листья. Затем растения переносят в теплицу с температурой 24°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример C: Оценка фунгицидного действия: септориоз колосковой чешуи пшеницы (Leptosphaeria nodorum; Bayer код LEPTNO):

Растения пшеницы (сорт Yuma) выращивают из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% беспочвенной смеси Metro до тех пор, пока первый лист не развернется полностью, в количестве 7-10 сеянцев на горшок. Эти растения инокулируют водной суспензией спор Leptosphaeria nodorum через 24 часа после обработки фунгицидами. После инокулирования растения хранят при 100% относительной влажности (один день в темной камере с орошением, затем от двух до трех дней в освещенной камере с орошением при 20°C) для того, чтобы споры проросли и заразили листья. Затем растения переносят в теплицу с температурой 20°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример D: Оценка фунгицидного действия: парша яблок (Venturia inaequalis; Bayer код VENTIN):

Саженцы яблони (сорт McIntosh) выращивают в беспочвенной смеси Metro, одно растение в горшке. Саженцы с двумя развернутыми молодыми листьями на вершине (более старые листья внизу растений срезают) применяют для тестирования. Растения инокулируют суспензией спор Venturia inaequalis через 24 ч после обработки фунгицидом и хранят при температуре 22°C в камере с орошением со 100% относительной влажностью в течение 48 ч и затем переносят теплицу с температурой 20°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример E: Оценка фунгицидного действия: настоящая мучнистая роса огурца (Erysiphe cichoracearum; Bayer код ERYSCI):

Рассаду огурцов (сорт Bush Pickle) выращивают в беспочвенной смеси Metro, одно растение на горшок, и применяют для тестирования в возрасте от 12 до 14 дней. Растения инокулируют суспензией спор через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокулирования растения оставляют в теплице при 20°C до полного проявления болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример F: Оценка фунгицидного действия: пятнистость листьев на сахарной свекле (Cercospora beticola; Bayer код CERCBE):

Растения сахарной свеклы (сорт HH88) выращивают в беспочвенной смеси Metro и подрезают регулярно для получения одинакового размера растений перед тестированием. Растения инокулируют суспензией спор через 24 ч после обработки фунгицидами. Инокулированные растения хранят в камере с орошением при 22°C в течение 48 ч, затем инкубируют в теплице при 24°C под прозрачным пластиковым колпаком с нижней вентиляцией до полного проявления признаков болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример G: Оценка фунгицидного действия: азиатская ржавчина сои (Phakopsora pachyrhizi; Bayer код PHAKPA):

Технические сорта материалов растворяют в ацетоне, который затем смешивают с девятью объемами воды, содержащей 0,011% Tween 20. Фунгицидные растворы наносят на сеянцы сои с применением автоматизированного кабинного распылителя до стекания. Все опрысканные растения сушат на воздухе перед последующей работой.

Растения сои (сорт Williams 82) выращивают в беспочвенной смеси Metro, одно растение на горшок. Двухнедельные сеянцы применяют для тестирования. Растения инокулируют либо за 3 дня до, либо через 1 день после обработки фунгицидами. Растения инкубируют в течение 24 ч в темной комнате с орошением при 22°C и 100% относительной влажности, затем переносят в вегетационную комнату при 23°C для развития болезни. Тяжесть болезни оценивают на опрысканных листьях.

Пример H: Оценка фунгицидного действия: омертвение ячменя (Rhyncosporium secalis; Bayer код RHYNSE):

Сеянцы ячменя (сорт Harrington) размножают в беспочвенной смеси Metro, где каждый горшок содержит от 8 до 12 растений, и применяют для тестирования, когда первый лист полностью развернется. Тестируемые растения инокулируют водной суспензией спор Rhyncosporium secalis через 24 ч после обработки фунгицидом. После инокулирования растения хранят в темной камере с орошением при 22°C со 100% относительной влажностью в течение 48 ч. Растения затем переносят в теплицу при 20°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример I: Оценка фунгицидного действия: пирикуляриоз риса (Pyricularia oryzae; Bayer код PYRIOR):

Сеянцы риса (сорт Japonica) размножают в беспочвенной смеси Metro, где каждый горшок содержит от 8 до 14 растений, и применяют для тестирования в возрасте от 12 до 14 дней. Тестируемые растения инокулируют водной суспензией спор Pyricularia oryzae через 24 ч после обработки фунгицидом. После инокулирования растения хранят в камере с орошением при 22°C со 100% относительной влажностью в течение 48 ч для проращивания спор и заражения листьев. Растения затем переносят в теплицу при 24°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример J: Оценка фунгицидного действия: бурая пятнистость томатов (Alternaria solani; Bayer код ALTESO):

Растения томатов (сорт Outdoor Girl) размножают в беспочвенной смеси Metro, где каждый горшок содержит одно растение, и применяют в возрасте от 12 до 14 дней. Тестируемые растения инокулируют водной суспензией спор Alternaria solani через 24 ч после обработки фунгицидом. После инокулирования растения хранят в камере с орошением при 22°C со 100% относительной влажностью в течение 48 ч для проращивания спор и заражения листьев. Растения затем переносят в теплицу при 22°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример K: Оценка фунгицидного действия: антракноз огурцов (Colletotrichum lagenarium; Bayer код COLLLA):

Рассаду огурцов (сорт Bush Pickle) размножают в беспочвенной смеси Metro, где каждый горшок содержит одно растение, и применяют в возрасте от 12 до 14 дней. Тестируемые растения инокулируют водной суспензией спор Colletotrichum lagenarium через 24 ч после обработки фунгицидом. После инокулирования растения хранят в камере с орошением при 22°C со 100% относительной влажностью в течение 48 ч для проращивания спор и заражения листьев. Растения затем переносят в теплицу при 22°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Таблица 1. Структура соединения, внешний вид и способ получения

*Соед. №	Структура	Получено по примеру	Внешний вид
1		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
2		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
3		Пример 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
4		Пример 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
5		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
6		Пример IB, стадия 1; Пример 3; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное твердое вещество
7		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
8		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
9		Пример 3; Пример 4B; Пример 6B, стадии 1-2; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное липкое масло
10		Пример 3; Пример 4B; Пример 6B, стадии 1, 2; Пример 8C	Бесцветное липкое масло
11		Пример 3; Пример 4B; Пример 6B, Стадии 1, 2; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное липкое масло
12		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
13		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
14		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
15		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
16		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадии 1, 2b; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
17		Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадия 1; Пример 7, Стадия 2a; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
18		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
19		Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадия 1; Пример 7, Стадия 2a; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
20		Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
21		Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
22		Пример 2; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
23		Пример 2; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
24		Пример 2; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
25		Пример 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
26		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
27		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
28		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное полутвердое вещество
29		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
30		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадии 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
31		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадии 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
32		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4A; Пример 6A, Стадии 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
33		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Белое твердое вещество
34		Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8E; Пример 12A	Прозрачное бесцветное масло
35		Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 8C; Пример 4D; Пример 8E; Пример 12A	Прозрачное бесцветное масло
36		Пример 3; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A	Желтое масло
37		Пример 12A (из (S)-1-(бензилокси) пропан-2-ола)	Светло-желтое масло
38		Пример 3; Пример 4B; Пример 6C Пример 8G; Пример 12A	Бледно-желтое масло
39		Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 8D; Пример 12A	Бледно-желтое масло
40		Пример 2; Пример 4D; Пример 8B; Пример 12A	Бледно-желтое масло
41		Пример 1D; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
42		Пример 1D; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
43		Пример 1D; Пример 4A; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
44		Пример 1D; Пример 4E; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
45		Пример 1D; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
46		Пример 1D; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
47		Пример 1D; Пример 4H; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
48		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
49		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
50		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
51		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
52		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
53		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
54		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
55		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
56		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
57		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
58		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Белое твердое вещество
59		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
60		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
61		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
62		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
63		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
64		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
65		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
66		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
67		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
68		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
69		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
70		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Липкий воск
71		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Липкий воск
72		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Липкий воск
73		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Липкий воск
74		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
75		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Белое твердое вещество
76		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
77		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
78		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
79		Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
80		Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
81		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
82		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
83		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Белое твердое вещество
84		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Белое твердое вещество
85		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
86		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
87		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
88		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое стекло
89		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое стекло
90		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Липкое масло
91		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A	Полутвердое вещество
92		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
93		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
94		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
95		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
96		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
97		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
98		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
99		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
100		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
101		Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
102		Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
103		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
104		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
105		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
106		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
107		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
108		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
109		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
110		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
111		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
112		Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
113		Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
114		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
115		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
116		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
117		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
118		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
119		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
120		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
121		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
122		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
123		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
124		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Масло
125		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
126		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
127		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Белое твердое вещество
128		Пример 1A; Пример 4A; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
129		Пример 1B, Стадия 1; Пример 3; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A	Белое твердое вещество
130		Пример 3; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
131		Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8E; Пример 12A; Пример 13, Стадия 1	Прозрачное бесцветное масло
132		Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8E; Пример 12A; Пример 13, Стадии 1-3	Прозрачное бесцветное масло
133		Пример 2A; Пример 3; Пример 4C; Пример 8C;	Бесцветное масло
134		Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4B; Пример 8E; Пример 12A	Прозрачное бесцветное масло
135		Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 8C; Пример 4B; Пример 8E; Пример 12A	Прозрачное бесцветное масло
136		Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8E; Пример 12A	Белое полукристаллическое твердое вещество
137		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
138		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
139		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
140		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
141		Пример 1A; Пример 4A; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
142		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Желтое масло
143		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Масло
144		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
145		Пример 14A, Стадия 1	Желтое масло
146		Пример 14C, Стадия 1	Бесцветное масло
147		Пример 14A, Стадия 1	Густое бесцветное масло
148		Пример 14B, Стадия 1	Густое бесцветное масло
149		Пример 14A, Стадия 1	Густое бесцветное масло
150		Пример 14A, Стадия 1	Густое бесцветное масло
151		Пример 14A, Стадия 1	Густое бесцветное масло
152		Пример 14A, Стадия 1	Густое бесцветное масло
153		Пример 14A, Стадия 1	Густое бесцветное масло
154		Пример 14A, Стадия 1	Бледно-желтое масло
155		Пример 14A, Стадия 1	Бледно-желтое масло
156		Пример 14A, Стадия 1	Липкое масло
157		Пример 14A, Стадия 1	Липкое масло
158		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
159		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное стекло
160		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
161		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
162		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
163		Пример 1B, Стадии 1-4; Пример 4B; Пример 7, Стадии 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A; Пример 14 A, Стадия 1	Бесцветное масло
164		Пример 1B, Стадии 1-4; Пример 4B; Пример 7, Стадия 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A; Пример 14 A, Стадия 1	Бесцветное масло
165		Пример 14В, Стадия 1	Светло-желтое масло
166		Пример 14В, Стадия 1	Светло-желтое масло
167		Пример 14В, Стадия 1	Светло-желтое масло
168		Пример 1B, Стадии 1-4; Пример 4B; Пример 7, Стадия 1, 2B; Пример 8C; Пример 12A; Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
169		Пример 1B, Стадии 1-4; Пример 4B; Пример 7, Стадия 1, 2B; Пример 8C; Пример 12A; Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
170		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
171		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
172		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
173		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
174		Пример 14B, Стадия 1	Светло-оранжевое масло
175		Пример 14A, Стадия 1	Липкое масло
176		Пример 14A, Стадия 1	Липкое масло
177		Пример 14A, Стадия 1	Липкое масло
178		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
179		Пример 14A, Стадия 1	Прозрачное бесцветное масло
180		Пример 14B, Стадия 1	Прозрачное бесцветное масло
181		Пример 14A, Стадия 1	Липкое твердое вещество
182		Пример 14A, Стадия 1	Бледно-желтое густое масло
183		Пример 14A, Стадия 1	Беловатое твердое вещество
184		Пример 14A, Стадия 1	Бледно-желтое густое масло
185		Пример 14A, Стадия 1	Светло-желтое масло
186		Пример 14A, Стадия 1	---
187		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
188		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
189		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
190		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
191		Пример 14A, Стадия 1	Масло
192		Пример 14А, Стадия 1	Прозрачное бесцветное масло
193		Пример 14А, Стадия 1	Белая пена
194		Пример 14А, Стадия 1	Белая пена
195		Пример 14А, Стадия 1	Белая пена
196		Пример 14А, Стадия 1	Липкое масло
197		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
198		Пример 14A, Стадия 1	Рыжевато-коричневое твердое вещество
199		Пример 14А, Стадия 1	Масло
200		Пример 14А, Стадия 1	Масло
201		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
202		Пример 14А, Стадия 1	Бесцветное масло
203		Пример 14А, Стадия 1	Бесцветное масло
204		Пример 14А, Стадия 1	Пена
205		Пример 14А, Стадия 1	Пена
206		Пример 14A, Стадия 1	Липкое твердое вещество
207		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
208		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
209		Пример 14A, Стадия 1	Прозрачное стекло
210		Пример 14A, Стадия 1	Прозрачное стекло
211		Пример 14A, Стадия 1	Прозрачное стекло
212		Пример 14A, Стадия 1	Прозрачное стекло
213		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
214		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
215		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
216		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
217		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
218		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
219		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
220		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
221		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
222		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
223		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
224		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
225		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
226		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
227		Пример 14A, Стадия 1	Белый порошок
228		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
229		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
230		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
231		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
232		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
233		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
234		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
235		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
236		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
237		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
238		Пример 14A, Стадия 1	Тягучее масло
239		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
240		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
241		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
242		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
243		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
244		Пример 14A, Стадия 1	Липкое твердое вещество
245		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
246		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
247		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
248		Пример 14A, Стадия 1	Желтое масло
249		Пример 14A, Стадия 1	Желтое масло
250		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
251		Пример 14A, Стадия 1	Масло
252		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
253		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
254		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
255		Пример 14A, Стадия 1	Воскообразное твердое вещество
256		Пример 14A, Стадия 1	Воскообразное твердое вещество
257		Пример 14A, Стадия 1	Воскообразное твердое вещество
258		Пример 14A, Стадия 1	Воскообразное твердое вещество
259		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
260		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
261		Пример 14A, Стадия 1	Воскообразное твердое вещество
262		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
263		Пример 14A, Стадия 1	Воскообразное твердое вещество
264		Пример 14A, Стадия 1	Прозрачное масло
265		Пример 14A, Стадия 1	Густое бесцветное масло
266		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
267		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
268		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
269		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
270		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
271		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
272		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
273		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
274		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
275		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
276		Пример 14В, Стадия 1	Желтое масло
277		Пример 14A, Стадия 1	Желтое масло
278		Пример 14В, Стадия 1	Бледно-желтое масло
279		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
280		Пример 14A, Стадия 1	Бесцветное масло
281		Пример 14A, Стадия 1	Белое твердое вещество
282		Пример 14A, Стадия 1	Белая пена
283		Пример 14A, Стадия 1	Белая пена
284		Пример 14A, Стадия 1	Белая пена
285		Пример 14A, Стадия 1	Белая пена
286		Пример 14A, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
287		Пример 14A, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
288		Пример 14A, Стадия 2	Бесцветное масло
289		Пример 14A, Стадия 2	Бесцветное масло
290		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Пример 14A, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
291		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Пример 14A, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
292		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Пример 14A, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
293		Пример 14С, Стадия 2	Бесцветное масло
294		Пример 14В, Стадия 2	Бесцветное масло
295		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
296		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
297		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
298		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
299		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
300		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
301		Пример 14А, Стадия 2	Бледно-желтое масло
302		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
303		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
304		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
305		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
306		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
307		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
308		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное полутвердое вещество
309		Пример 3; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A; Пример 14A, Стадии 1, 2	Белая пена
310		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
311		Пример 14В, Стадия 2	Прозрачное масло
312		Пример 14В, Стадия 2	Маслянистая белая пена
313		Пример 14В, Стадия 2	Липкая белая пена
314		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
315		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
316		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
317		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
318		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
319		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное полутвердое вещество
320		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
321		Пример 14В, Стадия 2	Бесцветное масло
322		Пример 14А, Стадия 2	Липкое масло
323		Пример 14А, Стадия 2	Липкое масло
324		Пример 14А, Стадия 2	Липкое масло
325		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
326		Пример 14А, Стадии 1, 2	Светло-желтое масло
327		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
328		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
329		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
330		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
331		Пример 14А, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
332		Пример 14А, Стадия 2	Прозрачное бесцветное масло
333		Пример 14А, Стадия 2	Прозрачное бесцветное масло
334		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
335		Пример 14А, Стадия 2	Масло
336		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
337		Пример 14А, Стадия 2	Прозрачное бесцветное масло
338		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
339		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
340		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
341		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
342		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
343		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
344		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
345		Пример 14А, Стадия 2	Полутвердое вещество
346		Пример 14А, Стадия 2	Белый порошок
347		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
348		Пример 14А, Стадия 2	Липкий воск
349		Пример 14А, Стадия 2	Липкий воск
350		Пример 14А, Стадия 2	Белая пена
351		Пример 14А, Стадия 2	Липкий воск
352		Пример 14А, Стадия 2	Белая пена
353		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
354		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
355		Пример 14А, Стадия 2	Липкое масло
356		Пример 14А, Стадия 2	Липкое масло
357		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
358		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
359		Пример 14А, Стадия 2	Липкое масло
360		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
361		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
362		Пример 14А, Стадия 2	Липкий воск
363		Пример 14А, Стадия 2	Липкий воск
364		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
365		Пример 14А, Стадия 2	Белый порошок
366		Пример 14А, Стадия 2	Белый порошок
367		Пример 14А, Стадия 2	Белый порошок
368		Пример 14А, Стадия 2	Белый порошок
369		Пример 14А, Стадия 2	Гигроскопический белый порошок
370		Пример 14А, Стадия 2	Гигроскопический белый порошок
371		Пример 14А, Стадия 2	Гигроскопический белый порошок
372		Пример 14А, Стадия 2	Гигроскопический белый порошок
373		Пример 14А, Стадия 2	Белый порошок
374		Пример 14А, Стадия 2	Белый порошок
375		Пример 14А, Стадия 2	Гигроскопический белый порошок
376		Пример 14А, Стадия 2	Белый порошок
377		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
378		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
379		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
380		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
381		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
382		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
383		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
384		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
385		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
386		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
387		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
388		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
389		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
390		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
391		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
392		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
393		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
394		Пример 14А, Стадия 2	Липкое твердое вещество
395		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
396		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
397		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
398		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
399		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
400		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
401		Пример 14А, Стадия 2	Масло
402		Пример 14А, Стадия 1, 2	Бесцветное масло
403		Пример 15	Бесцветное масло
404		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
405		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
406		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
407		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
408		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
409		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
410		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
411		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
412		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
413		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
414		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
415		Пример 14А, Стадия 2	Прозрачное масло
416		Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Пример 14A, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
417		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
418		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное стекло
419		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
420		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
421		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
422		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
423		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
424		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное стекло
425		Пример 14А, Стадия 2	Прозрачное масло
426		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
427		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
428		Пример 14А, Стадия 2	Белая пена
429		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
430		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
431		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
432		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
433		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
434		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
435		Пример 14А, Стадия 2	Белое твердое вещество
436		Пример 14А, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
437		Пример 14В, Стадия 2	Прозрачное бесцветное масло
438		Пример 14А, Стадия 2	Прозрачное бесцветное масло
439		Пример 14В, Стадия 2	Прозрачное бесцветное масло
440		Пример 8В	Густое прозрачное масло
441		Пример 14А, Стадии 1, 2	Бесцветное масло
442		Пример 14А, Стадия 2	Бесцветное масло
443		Пример 16В	Бесцветное масло
444		Пример 16В	Бесцветное масло
445		Пример 16В	Бесцветное масло
446		Пример 16В	Бесцветное масло
447		Пример 16В	Бесцветное масло
448		Пример 16В	Бесцветное масло
449		Пример 16В	Бесцветное масло
450		Пример 16А	Бледно-желтое масло
451		Пример 16А	Бледно-желтое масло
452		Пример 16А	Бледно-желтое масло
453		Пример 16А	Бледно-желтое масло
454		Пример 16В	Светло-желтое масло
455		Пример 16В	Бледно-желтое масло
456		Пример 16А	Бледно-желтое масло
457		Пример 16В	Бесцветное масло
458		Пример 16В	Бесцветное масло
459		Пример 16В	Бесцветное масло
460		Пример 16В	Бесцветное масло
461		Пример 16В	Бесцветное масло
462		Пример 16В	Бесцветное масло
463		Пример 16В	Бесцветное масло
464		Пример 16С	Бесцветное масло
465		Пример 16С	Бесцветное масло
466		Пример 16С	Бледно-желтое масло
467		Пример 16А	Бледно-желтое масло
468		Пример 16А	Твердая белая пена
469		Пример 16А	Твердая белая пена
470		Пример 16В	Липкое желтое твердое вещество
471		Пример 16В	Желтое масло
472		Пример 16А	Белое твердое вещество
473		Пример 16А	Белое твердое вещество
474		Пример 16А	Слегка желтое масло
475		Пример 16В	Светло-желтое полутвердое вещество
476		Пример 16В	Бесцветное масло
477		Пример 16В	Желтое масло
478		Пример 16А	Белое твердое вещество
479		Пример 16А	Желтое масло
480		Пример 16А	Бесцветное масло
481		Пример 16А	Желтое масло
482		Пример 16А	Бесцветное масло
483		Пример 16В	Белая пена
484		Пример 16А	Бесцветное масло
485		Пример 16А	Беловатая пена
486		Пример 16А	Оранжевое масло
487		Пример 16А	Беловатая пена
488		Пример 16А	Гигроскопичный белый порошок
489		Пример 16А	Гигроскопичный белый порошок
490		Пример 16В	Светло-желтое масло
491		Пример 16А	Светло-желтое масло
492		Пример 16В	Светло-желтое полутвердое вещество
493		Пример 16В	Бесцветное полутвердое вещество
494		Пример 16А	Белое твердое вещество
495		Пример 16А	Белое твердое вещество
496		Пример 16А	Бесцветное масло
497		Пример 16В	Желтое масло
498		Пример 16В	Желтое масло
499		Пример 16В	Желтое масло
500		Пример 16В	Желтое твердое вещество
501		Пример 16А	Белое твердое вещество
502		Пример 16В	Бесцветное масло
503		Пример 16В	Бесцветное масло
504		Пример 16А	Бледно-желтое масло
505		Пример 16В	Бесцветное масло
506		Пример 16В	Бесцветное масло
507		Пример 16А	Бесцветное масло
508		Пример 16А	Бледно-желтое липкое масло
509		Пример 16В	Бесцветное масло
510		Пример 16В	Светло-желтое масло
511		Пример 16А	Светло-желтое масло
512		Пример 16С	Бесцветное масло
513		Пример 16А	Белое твердое вещество
514		Пример 16В	Желтое масло
515		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
516		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
517		Пример 16С	Прозрачное бесцветное масло
518		Пример 16А	Желтое масло
519		Пример 16А	Желтое масло
520		Пример 16В	Светло-желтое масло
521		Пример 16А	Бесцветное масло
522		Пример 16В	Желтое масло
523		Пример 16С	Бесцветное масло
524		Пример 16А	Липкое масло
525		Пример 16В	Желтое масло
526		Пример 16В	Бледно-желтое масло
527		Пример 16В	Желтое масло
528		Пример 16С	Бесцветное масло
529		Пример 16А	Бесцветное масло
530		Пример 16В	Желтое масло
531		Пример 16С	Бесцветное масло
532		Пример 16А	Бесцветное масло
533		Пример 16В	Желтое масло
534		Пример 16В	Желтое масло
535		Пример 16В	Желтое масло
536		Пример 16С	Светло-желтое масло
537		Пример 16А	Светло-желтое масло
538		Пример 16В	Бесцветное масло
539		Пример 16В	Бесцветное масло
540		Пример 16В	Бесцветное масло
541		Пример 16А	Липкое масло
542		Пример 16А	Светло-желтое масло
543		Пример 16А	Липкое твердое вещество
544		Пример 16А	Липкое твердое вещество
545		Пример 16В	Липкий воск
546		Пример 16В	Липкий воск
547		Пример 16В	Белая пена
548		Пример 16В	Липкий воск
549		Пример 16В	Белая пена
550		Пример 16В	Вязкое масло
551		Пример 16В	Липкое масло
552		Пример 16В	Желтое масло
553		Пример 16В	Бесцветное масло
554		Пример 16В	Бесцветное масло
555		Пример 16А	Бесцветное масло
556		Пример 16В	Липкое масло
557		Пример 16В	Липкое масло
558		Пример 16В	Липкий воск
559		Пример 16В	Липкий воск
560		Пример 16В	Липкий воск
561		Пример 16В	Бесцветное масло
562		Пример 16В	Бесцветное масло
563		Пример 16В	Бесцветное масло
564		Пример 16В	Бесцветное масло
565		Пример 16В	Бесцветное масло
566		Пример 16А	Бесцветное масло
567		Пример 16А	Бесцветное масло
568		Пример 16А	Белое твердое вещество
569		Пример 16А	Бесцветное масло
570		Пример 16А	Белое твердое вещество
571		Пример 16С	Бесцветное масло
572		Пример 16С	Бесцветное масло
573		Пример 16С	Бесцветное масло
574		Пример 16В	Белый порошок
575		Пример 16А	Белый порошок
576		Пример 16В	Белый порошок
577		Пример 16А	Белый порошок
578		Пример 16В	Белый порошок
579		Пример 16А	Белый порошок
580		Пример 16В	Гигроскопичное твердое вещество
581		Пример 16А	Белый порошок
582		Пример 16В	Белый порошок
583		Пример 16А	Белый порошок
584		Пример 16В	Гигроскопичный порошок
585		Пример 16А	Белый порошок
586		Пример 16В	Бесцветное масло
587		Пример 16В	Бесцветное масло
588		Пример 16В	Бесцветное масло
589		Пример 16В	Бесцветное масло
590		Пример 16В	Бесцветное масло
591		Пример 16В	Бесцветное масло
592		Пример 16В	Бесцветное масло
593		Пример 16В	Бесцветное масло
594		Пример 16В	Бесцветное масло
595		Пример 16В	Бесцветное масло
596		Пример 16В	Бесцветное масло
597		Пример 16А	Тягучее масло
598		Пример 16А	Тягучее масло
599		Пример 16А	Тягучее масло
600		Пример 16А	Белая пена
601		Пример 16А	Белая пена
602		Пример 16А	Тягучее масло
603		Пример 16А	Тягучее масло
604		Пример 16А	Тягучее масло
605		Пример 16А	Белая пена
606		Пример 16А	Тягучее масло
607		Пример 16А	Тягучее масло
608		Пример 16В	Бесцветное масло
609		Пример 16А	Бесцветное масло
610		Пример 16В	Бесцветное масло
611		Пример 16С	Бесцветное масло
612		Пример 16В	Белое твердое вещество
613		Пример 16В	Липкое твердое вещество
614		Пример 16В	Желтое масло
615		Пример 16В	Желтое масло
616		Пример 16В	Желтое масло
617		Пример 16В	Желтое масло
618		Пример 16В	Желтое масло
619		Пример 16В	Бесцветное масло
620		Пример 16В	Бесцветное масло
621		Пример 16В	Белое твердое вещество
622		Пример 16В	Желтое твердое вещество
623		Пример 16В	Желтое масло
624		Пример 16В	Липкое твердое вещество
625		Пример 16А	Белое твердое вещество
626		Пример 16А	Белое твердое вещество
627		Пример 16А	Белое твердое вещество
628		Пример 16А	Белое твердое вещество
629		Пример 16А	Белое твердое вещество
630		Пример 16А	Бесцветное масло
631		Пример 16А	Белое твердое вещество
632		Пример 16А	Белое твердое вещество
633		Пример 16В	Бесцветное масло
634		Пример 16В	Белый порошок
635		Пример 16А	Белый порошок
636		Пример 16В	Белый порошок
637		Пример 16В	Липкое масло
638		Пример 16А	Белый порошок
639		Пример 16В	Белый порошок
640		Пример 16А	Белый порошок
641		Пример 16В	Полутвердое вещество
642		Пример 16А	Белый порошок
643		Пример 16В	Липкое белое твердое вещество
644		Пример 16А	Белый порошок
645		Пример 16В	Бесцветное масло
646		Пример 16В	Бесцветное масло
647		Пример 16В	Бесцветное масло
648		Пример 16В	Бесцветное масло
649		Пример 16В	Бесцветное масло
650		Пример 16В	Бесцветное масло
651		Пример 16В	Бесцветное масло
652		Пример 16В	Бесцветное масло
653		Пример 16В	Бесцветное масло
654		Пример 16В	Бесцветное масло
655		Пример 16В	Бесцветное масло
656		Пример 16А	Бесцветное масло
657		Пример 16А	Бесцветное масло
658		Пример 16А	Бесцветное масло
659		Пример 16А	Бесцветное масло
660		Пример 16А	Бесцветное масло
661		Пример 16А	Бесцветное масло
662		Пример 16А	Бесцветное масло
663		Пример 16А	Бесцветное масло
664		Пример 16А	Тягучее масло
665		Пример 16В	Бесцветное масло
666		Пример 16В	Бесцветное масло
667		Пример 16А	Светло-желтое масло
668		Пример 16В	Бесцветное масло
669		Пример 16В	Бесцветное масло
670		Пример 16В	Бесцветное масло
671		Пример 16В	Бесцветное масло
672		Пример 16В	Бесцветное масло
673		Пример 16А	Бесцветное масло
674		Пример 16А	Бесцветное масло
675		Пример 16А	Бесцветное масло
676		Пример 16А	Бесцветное масло
677		Пример 16А	Бесцветное масло
678		Пример 16А	Светло-желтое масло
679		Пример 16В	Прозрачное масло
680		Пример 16В	Бесцветное масло
681		Пример 16В	Белая пена
682		Пример 16В	Бесцветное масло
683		Пример 16В	Бесцветное масло
684		Пример 16В	Бесцветное масло
685		Пример 16А	Бесцветное масло
686		Пример 16А	Бесцветное масло
687		Пример 16А	Бесцветное масло
688		Пример 16А	Бесцветное масло
689		Пример 16А	Бесцветное масло
690		Пример 16А	Бесцветное масло
691		Пример 16А	Воскообразное твердое вещество
692		Пример 16В	Прозрачное желтое масло
693		Пример 16А	Белое твердое вещество
694		Пример 16В	Желтое масло
695		Пример 16А	Желтое масло
696		Пример 16А	Желтое масло
697		Пример 16А	Желтое масло
698		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
699		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
700		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
701		Пример 9, Стадии 1-3; Пример 11 Стадии 1, 2; Пример 12B	Бесцветное масло
702		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
703		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
704		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
705		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
706		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
707		Пример 1Е; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
708		Пример 1Е; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
709		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
710		Пример 1Е; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
711		Пример 1Е; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
712		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
713		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
714		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
715		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A	Бесцветное масло
716		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4F; Пример 8С; Пример 12A	Бесцветное масло
717		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4F; Пример 8С; Пример 12A	Бесцветное масло
718		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
719		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
720		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
721		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
722		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
723		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
724		Пример 1A; Пример 4G; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
725		Пример 1A; Пример 4G; Пример 8A; Пример 12A	Прозрачное масло
726		Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
727		Пример 1A; Пример 4Н; Пример 8С; Пример 12A	Бесцветное масло
728		Пример 9, Стадии 1-3; Пример 11, Стадии 1, 2; Пример 12B	Бесцветное масло
729		Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
730		Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
731		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
732		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
733		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
734		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
735		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
736		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
737		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
738		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
739		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A	Желтое масло
740		Пример 1A; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A	Бесцветное масло
741		Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
742		Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
743		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
744		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
745		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
746		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
747		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
748		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
749		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8F; Пример 12A	Желтое масло
750		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8F; Пример 12A	Желтое масло
751		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Коричневое масло
752		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
753		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
754		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
755		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
756		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
757		Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A	Желтое масло
758		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A	Бесцветное масло
759		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A	Бесцветное масло
760		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
761		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
762		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
763		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
764		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
765		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
766		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
767		Пример 14А, стадия 1	Мутное бесцветное масло
768		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
769		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
770		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
771		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
772		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
773		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
774		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
775		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
776		Пример 14А, стадия 1	Бежевое твердое вещество
777		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
778		Пример 14А, стадия 1	Бежевое твердое вещество
779		Пример 14D, стадия 1	Масло
780		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
781		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
782		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
783		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
784		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
785		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
786		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
787		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
788		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
789		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
790		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
791		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
792		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
793		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
794		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
795		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
796		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
797		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
798		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
799		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
800		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
801		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
802		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
803		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
804		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
805		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
806		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
807		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
808		Пример 14А, стадии 1, 2	Бесцветная пена/масло
809		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
810		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
811		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
812		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
813		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
814		Пример 14А, стадия 2	Пенистое белое твердое вещество
815		Пример 14А, стадия 2	Густое масло
816		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
817		Пример 14А, стадия 2	Белая пена
818		Пример 15	Бесцветное масло
819		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
820		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
821		Пример 14А, стадии 1, 2	Бесцветное масло
822		Пример 14А, стадии 1, 2	Бесцветное масло
823		Пример 14А, стадии 1, 2	Бесцветное масло
824		Пример 14А, стадии 1, 2	Бесцветное масло
825		Пример 14А, стадии 1, 2	Бесцветное масло
826		Пример 14А, стадия 2	Белая пена
827		Пример 14А, стадия 2	Белая пена
828		Пример 14А, стадия 2	Белая пена
829		Пример 14А, стадия 2	Белая пена
830		Пример 14А, стадия 2	Белая пена
831		Пример 14D, стадия 2	Масло
832		Пример 14А, стадия 2	Белое твердое вещество
833		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
834		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
835		Пример 14D, стадия 2	Бесцветное масло
836		Пример 14А, стадия 2	Пенистое белое твердое вещество
837		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
838		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
839		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
840		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
841		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
842		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
843		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
844		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
845		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
846		Пример 15	Белая пена
847		Пример 15	Бесцветное масло
848		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
849		Пример 16А	Бесцветное масло
850		Пример 16В	Желтое масло
851		Пример 16В	Желтое масло
852		Пример 16В	Желтое масло
853		Пример 16В	Желтое масло
854		Пример 16В	Желтое твердое вещество
855		Пример 16А	Масло
856		Пример 16А	Белое твердое вещество
857		Пример 16А	Белое твердое вещество
858		Пример 16А	Белое твердое вещество
859		Пример 16А	Белое твердое вещество
860		Пример 16А	Бесцветная пена/масло
861		Пример 16В	Бесцветная пена/масло
862		Пример 16В	Тягучее масло
863		Пример 16В	Бесцветное масло
864		Пример 16В	Бесцветное масло
865		Пример 16В	Бесцветное масло
866		Пример 16В	Бесцветное масло
867		Пример 16А	Бесцветное масло
868		Пример 16А	Бесцветное масло
869		Пример 16В	Бесцветное масло
870		Пример 16А	Бесцветное масло
871		Пример 16А	Бесцветное масло
872		Пример 16В	Бесцветное масло
873		Пример 16В	Бесцветное масло
874		Пример 16В	Бесцветное масло
875		Пример 16А	Бесцветное масло
876		Пример 16А	Беловатая пена
877		Пример 16В	Янтарное масло
878		Пример 16А	Бесцветное масло
879		Пример 16А	Бесцветное масло
880		Пример 16В	Бесцветное масло
881		Пример 16В	Бесцветное масло
882		Пример 16А	Бесцветное масло
883		Пример 16А	Бесцветное масло
884		Пример 16А	Бесцветное масло
885		Пример 16А	Бесцветное масло
886		Пример 16В	Бесцветное масло
887		Пример 16А	Бесцветное масло
888		Пример 16А	Бесцветное масло
889		Пример 16А	Бесцветное масло
890		Пример 16В	Бесцветное масло
891		Пример 16В	Белая пена
892		Пример 16В	Липкий воск
893		Пример 16В	Липкий воск
894		Пример 16В	Липкий воск
895		Пример 16В	Липкий воск
896		Пример 16А	Бледно-желтый воск
897		Пример 16А	Бледно-желтый воск
898		Пример 16А	Бледно-желтый воск
899		Пример 16А	Бесцветное масло
900		Пример 16А	Бесцветное масло
901		Пример 16В	Бесцветное масло
902		Пример 16В	Бесцветное масло
903		Пример 16В	Желтое масло
904		Пример 16В	Желтое масло
905		Пример 16В	Желтое масло
906		Пример 16В	Желтое масло
907		Пример 16В	Светло-желтое масло
908		Пример 16А	Желтое масло
909		Пример 16В	Бесцветное масло
910		Пример 16В	Бесцветное масло
911		Пример 16В	Бесцветное масло
912		Пример 16В	Бесцветное масло
913		Пример 16В	Бесцветное масло
914		Пример 16В	Бесцветное масло
915		Пример 16В	Бесцветное масло
916		Пример 16В	Бесцветное масло
917		Пример 16В	Бесцветное масло
918		Пример 16А	Бесцветное масло
919		Пример 16А	Бесцветное масло
920		Пример 16А	Бесцветное масло
921		Пример 16А	Бесцветное масло
922		Пример 16А	Бесцветное масло
923		Пример 16А	Бесцветное масло
924		Пример 16В	Бесцветное масло
925		Пример 16А	Светло-желтое масло
926		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
927		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
928		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
929		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
930		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
931		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
932		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
933		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
934		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
935		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
936		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
937		Пример 14А, стадия 1	Тягучее масло
938		Пример 14А, стадия 1	Желтый липкий воск
939		Пример 14В, стадия 1	Бледно-желтое масло
940		Пример 14В, стадия 1	Бледно-желтое масло
941		Пример 14В, стадия 1	Бледно-желтое масло
942		Пример 14В, стадия 1	Бледно-желтое масло
943		Пример 14В, стадия 1	Бледно-желтое масло
944		Пример 14В, стадия 1	Оранжевое масло
945		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
946		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
947		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
948		Пример 14А, стадия 1	Бесцветное масло
949		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
950		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
951		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
952		Пример 14А, стадия 1	Белое твердое вещество
953		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
954		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
955		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
956		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
957		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
958		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
959		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
960		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
961		Пример 14А, стадия 1	Желтое масло
962		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
963		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
964		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
965		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
966		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8С; Пример 12A	Бесцветное масло
967		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8С; Пример 12A	Бесцветное масло
968		Пример 1A; Пример 4D; Пример 8С; Пример 12A	Бесцветное масло
969		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
970		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
971		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
972		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
973		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A	Бледно-желтое масло
974		Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A	Белое полутвердое вещество
975		Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A.	Прозрачное бесцветное масло
976		Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A.	Прозрачное бесцветное масло
977		Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4С; Пример 8D; Пример 12A.	Прозрачное бесцветное масло
978		Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4С; Пример 8D; Пример 12A.	Прозрачное бесцветное масло
979		Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4С; Пример 8D; Пример 12A.	Желтое масло
980		Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4С; Пример 8D; Пример 12A.	Прозрачное бесцветное масло
981		Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A.	Бесцветное масло
982		Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A.	Бесцветное масло
983		Пример 12А	Бесцветное масло
984		Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A.	Бесцветное масло
985		Пример 12А	Бесцветное масло
986		Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A.	Белое твердое вещество
987		Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A.	Бесцветное масло
988		Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A.	Бесцветное масло
989		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A.	Желтое масло
990		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A.	Бесцветное масло
991		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A.	Бесцветное масло
992		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A.	Бесцветное масло
993		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A.	Бесцветное масло
994		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A.	Коричневое масло
995		Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A.	Бесцветное масло
996		Пример 1A; Пример 4D; Пример 12A.	Бесцветное масло
997		Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A.	Бесцветное масло
998		Пример 14А, стадия 2	Тягучее бесцветное масло
999		Пример 14А, стадия 2	Тягучее бесцветное масло
1000		Пример 14А, стадия 2	Тягучее бесцветное масло
1001		Пример 14А, стадия 2	Бледно-желтый воск
1002		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1003		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1004		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1005		Пример 14А, стадия 2	Тягучее бесцветное масло
1006		Пример 14А, стадия 2	Белая пена
1007		Пример 14А, стадия 2	Тягучее бесцветное масло
1008		Пример 14А, стадия 2	Тягучее желтое масло
1009		Пример 14А, стадия 2	Тягучее бесцветное масло
1010		Пример 14А, стадия 2	Тягучее масло
1011		Пример 14А, стадия 2	Тягучее масло
1012		Пример 14А, стадия 2	Тягучее масло
1013		Пример 14А, стадия 2	Тягучее масло
1014		Пример 14А, стадия 2	Тягучее масло
1015		Пример 14А, стадия 2	Тягучее масло
1016		Пример 14А, стадия 2	Тягучее масло
1017		Пример 14А, стадия 2	Тягучее масло
1018		Пример 14С, стадия 2	Липкий воск
1019		Пример 14В, стадия 2	Бледно-желтое масло
1020		Пример 14В, стадия 2	Бледно-желтое масло
1021		Пример 14В, стадия 2	Бледно-желтое масло
1022		Пример 14В, стадия 2	Бледно-желтое масло
1023		Пример 14В, стадия 2	Бледно-желтое масло
1024		Пример 14В, стадия 2	Прозрачное бесцветное масло
1025		Пример 14А, стадия 2	Прозрачное бесцветное масло
1026		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1027		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1028		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1029		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1030		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1031		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1032		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1033		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1034		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1035		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1036		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1037		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1038		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1039		Пример 14А, стадия 2	Желтое масло
1040		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1041		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1042		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1043		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1044		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1045		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1046		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1047		Пример 14А, стадия 2	Желтое масло
1048		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1049		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1050		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1051		Пример 14А, стадия 2	Бесцветное масло
1052		Пример 14А, стадия 2	Желтое масло
1053		Пример 16А	Бесцветное масло
1054		Пример 16А	Бесцветное масло
1055		Пример 16А	Бесцветное масло
1056		Пример 16А	Бесцветное масло
1057		Пример 16А	Бесцветное масло
1058		Пример 16А	Бесцветное масло
1059		Пример 16А	Бесцветное масло
1060		Пример 16А	Бесцветное масло
1061		Пример 16А	Бесцветное масло
1062		Пример 16А	Бесцветное масло
1063		Пример 16А	Бесцветное масло
1064		Пример 16А	Бесцветное масло
1065		Пример 16А	Бесцветное масло
1066		Пример 16А	Бесцветное масло
1067		Пример 16А	Бесцветное масло
1068		Пример 16А	Бесцветное масло
1069		Пример 16А	Бесцветное масло
1070		Пример 16А	Бесцветное масло
1071		Пример 16А	Бесцветное масло
1072		Пример 16А	Бесцветное масло
1073		Пример 16В	Липкий воск
1074		Пример 16А	Прозрачное бесцветное масло
1075		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
1076		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
1077		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
1078		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
1079		Пример 16А	Прозрачное бесцветное масло
1080		Пример 16А	Прозрачное бесцветное масло
1081		Пример 16А	Прозрачное бесцветное масло
1082		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
1083		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
1084		Пример 16А	Прозрачное бесцветное масло
1085		Пример 16А	Прозрачное бесцветное масло
1086		Пример 16В	Прозрачное бесцветное масло
1087		Пример 16В	Желтое масло
1088		Пример 16В	Желтое масло
1089		Пример 16В	Желтое масло
1090		Пример 16В	Желтое масло
1091		Пример 16В	Бесцветное масло
1092		Пример 16В	Желтое масло
1093		Пример 16В	Желтое масло
1094		Пример 16В	Желтое масло
1095		Пример 16В	Желтое масло
1096		Пример 16В	Желтое масло
1097		Пример 16А	Масло
1098		Пример 16А	Масло
1099		Пример 16А	Масло
1100		Пример 16А	Масло
1101		Пример 16С	Масло
1102		Пример 16А	Масло
1103		Пример 16А	Масло
1104		Пример 16А	Масло
1105		Пример 16А	Масло
1106		Пример 16А	Масло
1107		Пример 16А	Масло
1108		Пример 16А	Масло
1109		Пример 16А	Масло
1110		Пример 16А	Масло
1111		Пример 16А	Масло
1112		Пример 16А	Масло
1113		Пример 16А	Масло
1114		Пример 16А	Масло
1115		Пример 16А	Масло
1116		Пример 16А	Масло