Способ определения достижения ремиссии у больного ревматоидным артритом на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными препаратами или базисными противовоспалительными препаратами в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами и сопутствующего коморбидного расстройства тревожно-депрессивного спектра

Изобретение относится к области медицины, а именно к разделу клинической медицины - ревматологии, и может быть использовано для определения вероятности достижения ремиссии заболевания у больных ревматоидным артритом (РА) с коморбидными расстройствами тревожно-депрессивного спектра (РТДС).

Депрессия считается самым частым коморбидным заболеванием у больных РА, которое, как в краткосрочном, так и в долгосрочном прогнозе ассоциируется со снижением эффективности терапии РА, в частности, с более низкой вероятностью достижения низкой активности и ремиссии на фоне терапии базисными противовоспалительными (БПВП) и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), неустойчивым характером ремиссии, уменьшением приверженности лечению. Попытки определения вероятности достижения ремиссии у больных РА с коморбидными РТДС неоднократно предпринимались ранее за рубежом, однако предложенные методики не идеальны и требуется поиск новых подходов или усовершенствование имеющихся.

В 2011 г. в работе J. Kekow и соавт., на основании 104 недельного (26 месячного) наблюдения за 389 пациентами с ранним РА, принимавшими участие в исследовании COMET и получавшими БПВП метотрексат в сочетании с ГИБП - этанерцептом, было показано, что пациенты, которые при включении в исследование имели депрессию, согласно скрининговой госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), в 3 раза реже достигали ремиссии по критериям EULAR (DAS28 <2,6) к 104 неделе наблюдения (Kekow J. et al. Improvements in patient-reported outcomes, symptoms of depression and anxiety, and their association with clinical remission among patients with moderate-to-severe active early rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2011. Vol. 50, №2. P. 401-409).

В 12-месячном исследовании Leblanc-Trudeau С. и соавт. в 2015 г. оценили влияние персиститующей депрессии на вероятность достижения ремиссии у больных с ранним воспалительным полиартритом по индексу активности РА - SDAI. С помощью многофакторного метода линейной регрессии авторы показали, что сохраняющаяся депрессия ассоциировалась с меньшей частотой достижения ремиссии (31.3% против 84.3%; р<0.001) (Leblanc-Trudeau С.et al. Depressive symptoms predict future simple disease activity index scores and simple disease activity index remission in a prospective cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. Rheumatology. 2015. Vol. 54, №12. P. 2205-2214).

Недостатком вышеприведенных исследований является диагностика тревожно-депрессивных расстройств с помощью скрининговой шкалы HADS и шкалы центра эпидемиологических исследований депрессии - CES-D, которые заполняются самим пациентом, а не психиатром по критериям МКБ-10, что искажает реальную частоту данных психических расстройств и их негативное влияние на исходы. Кроме того, в работах не проводилась терапия имеющихся тревожно-депрессивных расстройств и не учитывалось влияние их динамики на фоне психофармакотерапии на вероятность достижения ремиссии РА в процессе наблюдения. Эти недостатки отмечены самими авторами исследований.

Достигаемым техническим результатом является определение факта достижения ремиссии у больного ревматоидным артритом (РА) на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными (БПВП) или БПВП в комплексе с генно-инженерными биологическими (ГИБП) препаратами и сопутствующего коморбидного расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС).

Достижение указанного результата обусловлено учетом комплекса показателей и их значимости, влияющих на достижение ремиссии у данной категории больных.

Способ осуществляется следующим образом.

Определяют следующие показатели:

- пол больного (х6);

- длительность приема глюкокортикостероидов (х7), в месяцах;

- значение индекса DAS28 до начала терапии (x1), в баллах;

- наличие ИБС после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА (х4);

- монотерапия БПВП в течение 5 лет или комплексная терапия БПВП в сочетании с ГИБП (х5);

- наличие максимальной деструкции суставов после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА в виде наличия III или IV рентгенологической стадии РА и/или асептического некроза костей (х2);

- наличие РТДС после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА (х3).

На основании полученных данных вычисляют значение параметра У по формуле:

У=0,736-х1*0,096-х2*0,243+х3*0,262-х4*0,316-х5*0,127+х6*0,211+х7*0,001,

при этом:

х2, оценивают как 0 у.е. в случае отсутствия максимальной деструкции сустава, как 1 у.е. - в случае наличия;

х3, оценивают как 0 у.е. в случае наличия РТДС, как 1 у.е. - в случае отсутствия РТДС;

х4, оценивают как 1 у.е. в случае наличия ИБС, как 0 у.е. - в случае отсутствия;

х5, оценивают как 1 у.е. в случае монотерапии БПВП, как 0 у.е. - в случае приема БПВП в сочетании с ГИБП;

х6, оценивают как 0 у.е. в случае мужского пола больного, как 1 у.е. - в случае женского пола.

При значении У более 0,52, определяют достижение ремиссии РА.

Предлагаемый способ определения вероятности достижения ремиссии у больных РА и коморбидными РТДС позволяет, используя сведения о наличии у пациента 7 признаков, связанных с РА, его терапией и сопутствующими РТДС, диагностируемыми психиатром по критериям МКБ-10, с высокой долей вероятности определить возможность достижения ремиссии РА через 5 лет наблюдения.

Предлагаемый способ определения ремиссии у больных РА был рассчитан на основании результатов 5-летнего наблюдения за 128 пациентами с РА. В исследование было включено 111 (86,7%) женщин и 17 (13,3%) мужчин в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 47,4±11,3 лет), с медианой длительности заболевания - 96 [48; 228] месяцев, последовательно обратившихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с достоверным диагнозом РА, согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2010 г, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Все пациенты были обследованы в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, а также осмотрены психиатром и психологом Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского" Минздрава России при включении в исследование и через пять лет после первичного осмотра.

При включении в исследование у большинства пациентов активность РА была умеренной (n=56, 43,75%) или высокой (n=48, 37,5%), среднее по группе значение DAS28 составило 5,27±1,78 баллов. Средняя выраженность максимальной боли по 10 бальной шкале BPI (Brief Pain Inventory) была умеренной (5,4±2,4 баллов). Индекс функциональной недостаточности (HAQ) в среднем составил 1,42±0,78. На момент включения в исследование 108 (84,4%) больных получали БПВП, преимущественно метотрексат (МТ) (67 (52,3%)) и лефлуномид (ЛЕФ) (29 (22,7%)), а также сульфасалазин (9 (7,0%)), МТ+ЛЕФ (3 (2,3%)); длительность приема БПВП до включения в исследования не превышала 3 месяцев. Пациенты принимали БПВП не менее 60% от всего периода наблюдения. Глюкокортикоиды (ГК) внутрь принимали 89 (69,4%) больных, медиана дозы ГК в пересчете на преднизолон составила 5 [0; 10] мг/сутки, длительности приема - 8,5 [0; 60] мес, суммарной дозы - 1,75 [0; 12,8] г. Терапия ГИБП была назначена/продолжена 41 (32%) пациенту: ритуксимаб - 16 (12,5%), инфликсимаб - 10 (7,8%), тоцилизумаб - 8 (6,2%), абатацепт - 3 (2,3%), адалимумаб - 2 (1,6%), этанерцепт - 2 (1,6%). Длительность терапии ГИБП до включения в исследование не превышала 3 месяцев. Длительность промежутка между курсами лечения ГИБП не превышала 6 месяцев.

Согласно МКБ-10 РТДС были выявлены у 123 (96,1%) пациентов. Из них у 40 (32,5%) диагностирована дистимия, у 40 (32,5%) - рекуррентное депрессивное расстройство, у 20 (16,3%) - расстройство адаптации с тревожными симптомами, у 12 (9,8%) - единичный депрессивный эпизод, у 10 (8,1%) - генерализованное тревожное расстройство (ГТР), у одного (0,8%) - биполярное аффективное расстройство (БАР). Среди 123 пациентов с РТДС у 13 (10,2%) также было диагностировано шизотипическое расстройство. Всем больным с диагностированными РТДС (n=123) была предложена психофармакотерапия, подобранная индивидуально с учетом варианта и особенностей течения РТДС. Психофармакотерапия подразумевала назначение психотропных средств, преимущественно антидепрессантов (сертралин, агомелатин, миансерин, амитриптилин), реже - нейролептиков (сульпирид, флюпентиксол, кветиапин), в единичных случаях назначались анксиолитики (гидроксизин, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин). Из 123 больных с РТДС согласились на психофармакотерапию 52 (42,3%), остальные пациенты, соответственно, не получили терапии психотропными препаратами в связи с их отказом или невозможностью динамического наблюдения у психиатра.

В зависимости от схемы лечения пациенты с РТДС были распределены в 4 группы. Больные в 1-й группе получали БПВП (n=39), во 2-й - БПВП и психофармакотерапию (n=43), в 3-й - БПВП и ГИБП (n=32), в 4-й - БПВП, ГИБП и психофармакотерапию (n=9).

Через 5 лет наблюдения было обследовано 83 из 123 пациентов. Ремиссии РА по DAS28 достигли 19 человек (23%).

Для оценки сочетанного влияния различных факторов, связанных с РА и сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами, на вероятность достижения ремиссии РА по DAS28 через 5 лет с помощью метода линейной регрессии в качестве первого шага мы рассчитали коэффициенты корреляции достигнутой ремиссии по DAS28 с различными показателями, характеризующими РА и тревожно-депрессивные расстройства (таблица 1).

В результате корреляционного анализа установлено, что значимая отрицательная корреляционная связь обнаруживалась между ремиссией по DAS28 через 5 лет и исходными баллами по DAS28 и HAQ, выраженностью максимальной боли по шкале BPImax, максимальной суставной деструкцией и ишемической болезнью сердца (ИБС) через 5 лет, терапией РА только БПВП, без комбинации с ГИБП, а положительная - с отсутствием РТДС через 5 лет, терапией РА БПВП в сочетании с психофармакотерапией РТДС и женским полом. Наиболее "сильным" фактором, связанным с достижением ремиссии РА по DAS28 через 5 лет наблюдения, является "DAS28 исходно", в связи с чем именно этот фактор был включен в регрессионную модель и определен поправленный квадрат коэффициента корреляции. Затем повторно рассчитывалась регрессионная модель, в которой к фактору "DAS28 исходно" был добавлен следующий по силе фактор - "BPImax через 5 лет" и т.д.

В результате многофакторного анализа получена регрессионная модель, согласно которой, исходно более низкий балл по DAS28, отсутствие максимальной суставной деструкции, РТДС и ИБС через 5 лет, терапия РА БПВП в сочетании с ГИБП и/или психофармакотерапией РТДС, женский пол и меньшая длительность приема ГК (положительный коэффициент данного показателя в модели означает, что содержащаяся в нем информация уже учтена другими факторами) ассоциируются с большей вероятностью достижения ремиссии РА по DAS28 через 5 лет (таблица 2).

Характеристики регрессионной модели, представленные в таблице 3, позволяют сделать вывод о статистической значимости (р<0,001) и умеренной прогностической ценности модели (R=0,778; R²=0,605; скорректированный R²=0,529).

На основе b-коэффициентов регрессионной модели была рассчитана формула, позволяющая определять вероятность достижение ремиссии РА по DAS28 через 5 лет:

У=0,736-х1*0,096-х2*0,243+х3*0,262-х4*0,316-х5*0,127+х6*0,211+х7*0,001,

где:

х6 - пол больного; причем х6, оценивают как 0 у.е. в случае мужского пола больного, как 1 у.е. - в случае женского пола;

х7 - длительность приема глюкокортикоидов, в месяцах;

xl - значение индекса DAS28 до начала терапии, в баллах;

х4 - наличие ИБС после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА; причем х4, оценивают как 1 у.е. в случае наличия ИБС, как 0 у.е. - в случае отсутствия;

х5 - монотерапия БПВП в течение 5 лет или комплексная терапия БПВП в сочетании с ГИБП; причем х5, оценивают как 1 у.е. в случае монотерапии БПВП, как 0 у.е. - в случае приема БПВП в сочетании с ГИБП;

х2 - наличие максимальной деструкции суставов после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА в виде наличия III или IV рентгенологической стадии РА и/или асептического некроза костей; причем х2, оценивают как 0 у.е. в случае отсутствия максимальной деструкции сустава, как 1 у.е. - в случае наличия;

х3 - наличие РТДС после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА (х3), причем х3, оценивают как 0 у.е. в случае наличия РТДС, как 1 у.е. - в случае отсутствия РТДС.

Чтобы сделать возможным расчет вероятности достижения ремиссии по DAS28 через 5 лет в зависимости от факторов (x1-x7), характеризующих РА и РТДС, значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: «0,52 и менее» и «более 0,52». Значение коэффициента прогноза «0,52 и менее» соответствует вероятности достижения ремиссии по DAS28 равной 5,1%, а «более 0,52» - 90%, различия статистически значимы - р (Хи-квадрат Пирсона) <0,001; чувствительность = 97,4%, специфичность = 81,8% (таблица 4).

Полученное по формуле У значение коэффициента (0,666) соответствует 90% вероятности достижения ремиссии по DAS28 (таблица 4).

Таким образом, нами было выявлено, что значение У более 0,52, позволяет достоверно определить достижение ремиссии РА.

Для иллюстрации силы факторов, связанных с РА и РТДС, вошедших в многофакторную модель определения достижения ремиссии по DAS28, построен график ROC-кривой, отражающей соотношение чувствительности и специфичности указанных факторов, и рассчитана площадь под кривой (AUC) (фигура 1 - ROC-кривая соотношения чувствительность/ специфичность вероятности достижения ремиссии по DAS28 через 5 лет (площадь по кривой = 0,945)). Для данной модели AUC=0,931 (р<0,0001), что позволяет оценить точность модели как высокую (таблица 5).

Таким образом, проведенный многофакторный анализ позволил выделить комплекс значимых факторов X1-Х7, связанных с возможностью достигнуть ремиссии РА через 5 лет наблюдения.

Клинические примеры:

Пример 1. Больной С., мужчина (х6), 48 лет, с исходно умеренной активностью РА (DAS28=3,6) (x1), у которого на момент обследования через 5 лет не было диагностировано максимальной суставной деструкции (II рентгенологическая стадия РА) (х2) и ИБС (х4), длительность приема ГК составила 14 месяцев (х7), не было выявлено РТДС (успешно пролечено) (х3), и который получал все эти годы терапию БПВП в сочетании с ГИБП и психофармакотерапией депрессии (х5). Определили показатели x1-x7, посчитали У.

У=0,736-х1*0,096-х2*0,243+х3*0,262-х4*0,316-х5*0,127+х6*0,211+х7*0,001=0,736-3,6*0,096-0*0,243+1*0,262-0*0,316-0*0,127+0*0,211+14*0,001=0,666

Значение У равно 0,666, что более 0,52, то есть, ремиссия была достигнута.

Полученный вывод о наличии ремиссии подтвержден следующим объективным методом: при осмотре число болезненных суставов через 5 лет наблюдения - 1, число припухших суставов - 0, общая оценка состояния здоровья пациентом - 3 см из 10 возможных (по визуальной аналоговой шкале), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 5 мм/ч (по методу Вестергрена), индекс активности DAS28, рассчитанный на основании вышеприведенных параметров, составил 2,1 балла, что менее 2,6 и соответствует ремиссии РА.

Пример 2. Больная А., женщина (х6), 52 лет, с исходно высокой активностью РА (DAS28=6,2) (x1), у которой на момент обследования через 5 лет была диагностирована максимальная суставная деструкция (IV рентгенологическая стадия РА) (х2) и ИБС (х4), длительность приема ГК составила 60 месяцев (х7), было выявлено РТДС (рекуррентное депрессивное расстройство) (х3), и которая все эти годы получала терапию только БПВП, без ГИБП (х5). Определили показатели x1-x7, посчитали У.

У=0,736-х1*0,096-х2*0,243+х3*0,262-х4*0,316-х5*0,127+х6*0,211+х7*0,001=0,736-6,2*0,096-1*0,243+0*0,262-1*0,316-1*0,127+1*0,211+60*0,001=-0,274

Полученное значение У равно -0,274, что менее 0,52, то есть ремиссия не достигнута.

Полученный вывод об отсутствии ремиссии подтвержден следующим объективным методом: при осмотре число болезненных суставов через 5 лет наблюдения - 7, число припухших суставов - 3, общая оценка состояния здоровья пациентом - 6 см из 10 возможных (по визуальной аналоговой шкале), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 25 мм/ч (по методу Вестергрена), индекс активности DAS28, рассчитанный на основании вышеприведенных параметров, составил 5,06 балла, что соответствует умеренной активности РА (от 3,1 до 5,1).

Способ определения достижения ремиссии у больного ревматоидным артритом (РА) на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или БПВП в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и сопутствующего коморбидного расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС), включающий определение пола больного (х6); длительности приема глюкокортикоидов (х7), в месяцах; значения индекса DAS28 до начала терапии (x1), в баллах; наличия ИБС после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА (х4); монотерапия БПВП в течение 5 лет или комплексная терапия БПВП в сочетании с ГИБП (х5); наличия максимальной деструкции суставов после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА в виде наличия III или IV рентгенологической стадии РА и/или асептического некроза костей (х2); наличие РТДС после 5-летней базисной противовоспалительной терапии РА (х3); на основании полученных данных вычисляют значение параметра У по формуле:

У=0,736-х1*0,096-х2*0,243+х3*0,262-х4*0,316-х5*0,127+х6*0,211+х7*0,001,

при этом:

х2, оценивают как 0 у.е. в случае отсутствия максимальной деструкции сустава, как 1 у.е. - в случае наличия;

х3, оценивают как 0 у.е. в случае наличия РТДС, как 1 у.е. - в случае отсутствия РТДС;

х4, оценивают как 1 у.е. в случае наличия ИБС, как 0 у.е. - в случае отсутствия;

х5, оценивают как 1 у.е. в случае монотерапии БПВП, как 0 у.е. - в случае приема БПВП в сочетании с ГИБП;

х6, оценивают как 0 у.е. в случае мужского пола больного, как 1 у.е. - в случае женского пола;

при значении У более 0,52, определяют достижение ремиссии РА.