Способ получения биоразлагаемой пленки на основе хитозана и крахмала для медицины

Изобретение относится к композициям биоразлагаемых пленок, содержащих крахмал и хитозан, для использования в фармацевтике, медицине, ветеринарии, пищевой или косметической промышленности.

Хитозан является биосовместимым и биодеградируемым полимером, проявляющим антибактериальную активность, что позволяет его использовать в различных областях медицины, в том числе для быстрого заживления ран различной этимологии (Хитин и Хитозан. Получение, свойства и применение. Под ред. академика РАСХН К.Г. Скрябина. Наука. 2002. 365 стр.). Пористые полимерные матрицы на основе хитозана предложено использовать в медицине для восстановления костной ткани (патент №2554811 «Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов», патент РФ №2412711 «Пористый композиционный материал на основе хитозана и желатина, содержащий октакальцийфосфат для заполнения костных дефектов»).

В качестве сшивающего агента для понижения растворимости обычно используют бифункциональные альдегиды, такие как глиоксаль, глутаровый альдегид ( Т. et al. Effect of ionic and covalent crosslinking agents on properties of chitosan beads and sorption effectiveness of Reactive Black 5 dye // Reactive and Functional Polymers. - 2017. - T. 114. - C. 58-74). Пленки на основе хитозана, сшитого глутаровым альдегидом, или содержащим карбонильные группы сшивающим реагентом генипином (Mt F.-L., Huang C.-T., Liang H.-F. et al. // J. Agr. Food Chem., 2006, v. 54, p. 3290-3296), предложены в качестве покрытий различных пищевых продуктов; хитозановые пленки используют в качестве съедобных пленок для качественного хранения пищевых продуктов.

Использование глутарового альдегида при получении различных физических форм полимерных материалов на основе хитозана, в особенности биотехнологического и медицинского назначения, обладающих различными видами биологической активности, обусловлено его способностью при взаимодействии с аминополисахаридом образовывать обладающие высокой влагоудерживающей способностью прочные биосовместимые пористые структуры [Вихорева Г.А., Кильдеева Н.Р., Устинов М.Ю., Ночевкина Ю.Н. // Хим. волокна, 2002, №6, с. 29-33; Вихорева Г.А., Шаблыкова Е.А., Кильдеева Н.Р. // Хим. волокна, 2001, №3, с. 38-42; Acharya A.S., Suseman L.G., Manning J.M. /А J. Biol. Chem., 1983, v. 285, №4, p. 2296-2302; JameelaS.R., JayakrishnanA. // Biomaterials, 1995, №16, р. 769-775]. Недостатком вышеперечисленных материалов является высокая токсичность реагента, использующегося для частичного сшивания хитозана - глутарового альдегида.

Мембраны из полилактидов и/или полигликолидов, импрегнированные хондроцитами или МСК костного мозга, запатентованы как способ лечения костных и хрящевых дефектов человека и животных [BostmanO., PaivarintaU., PartioE., VaseniusJ., ManninenM, RokkanenP. Degradation and tissue replacement of an absorbable polyglycolide screw in the fixation of rabbit femoral osteotomies. J. BoneJoint. Surg. Am. 1992. Aug; 74 (4): 1021-31]. Недостатками таких мембран является быстрая и не всегда предсказуемая деградация, которая сопровождается локальным понижением pH в области имплантата, что снижает эффективность их применения.

В качестве прототипа выбрано наиболее близкое к заявляемому изобретение - патент №2458077 «Биоразлагаемая пленка на основе пектина и хитозана». Биоразлагаемая пленка содержит пектин, хитозан, воду, однонормальную соляную кислоту, пластификатор - глицерин и структурообразователь трехпроцентный раствор метилцеллюлозы. В изобретении описан способ получения однородной биоразлагаемой пленки без недостатков структуры, близкой по гомогенности, пластичности, прочности к упаковочным полиэтиленовым пленкам бытового назначения. Недостатком вышеприведенного изобретения является слишком высокая скорость растворения пленки в модельных жидкостях - не более 3 суток: через 3 суток пленка полностью растворяется. 3 суток - слишком малый срок для использования такого материала в качестве мембраны в остеопластической хирургии.

Техническим результатом, на решение которого направлено данное изобретение, является уменьшение растворимости пленки.

Технический результат достигается тем, что состав и способ получения биоразлагаемой пленки на основе хитозана и крахмала для медицины, включающий приготовление раствора хитозана в 2%-ной уксусной кислоте и водного раствора крахмала, смешивание растворов, формование пленки, сушку, согласно изобретению, биоразлагаемая пленка содержит хитозан, крахмал и воду при следующем соотношении компонентов:

а для уменьшения растворимости пленку после сушки обрабатывают 10%-ным водным раствором аммиака в течение 10-30 мин.

Для получения пленки готовят водные растворы хитозана с молекулярной массой 450-500 кДа в 2%-ной уксусной кислоте и 2%-ный раствор крахмала. Растворы смешивают в вышеуказанных соотношениях. Пленку формируют на полипропиленовых подложках и сушат на воздухе при комнатной температуре. Хитозан придает пленке антибактериальную активность. Введение крахмала в пленку способствует увеличению скорости растворения; введение в пленку количества крахмала, превышающего указанное, приводит к растворению пленки через 2 суток и менее. Однако оба альдегида являются высокотоксичными веществами, поэтому для их удаления из материала используют многократное промывание сшитых ими материалов этиловым спиртом и дистиллированной водой, что увеличивает длительность получения материала и его стоимость. В предлагаемом изобретении для уменьшения растворимости пленок использован водный раствор аммиака.

При обработке хитозансодержащей пленки аммиаком происходит снижение ее растворимости за счет перевода хитозана из более растворимой ионной формы в менее растворимую молекулярную форму.

Пример 1.

Предварительно готовят 2 мас.%-ный водный раствор хитозана в 2%-ной уксусной кислоте и 2 мас.%-ный водный раствор крахмала. 40 мл раствора хитозана смешивают с 20 мл раствора крахмала, после чего формуют пленку выливанием полученной смеси на подложку из полиэтилена или полипропилена и сушат на горизонтальной поверхности при комнатной температуре до полного высыхания. Полученную пленку погружают на 30 мин в 10%-ный водный раствор аммиака. После обработки аммиаком пленку сушат при комнатной температуре до полного высыхания. Время сохранения целостности пленки в физиологическом растворе составляет 5-7 суток.

Пример 2.

Предварительно готовят 2 мас.%-ный водный раствор хитозана в 2%-ной уксусной кислоте и 2 мас.%-ный водный раствор крахмала. 40 мл раствора хитозана смешивают с 10 мл раствора крахмала, после чего формуют пленку выливанием полученной смеси на подложку из полиэтилена или полипропилена и сушат на горизонтальной поверхности при комнатной температуре до полного высыхания. Полученную пленку погружают на 30 мин в 10%-ный водный раствор аммиака. После обработки аммиаком пленку сушат при комнатной температуре до полного высыхания. Полученную пленку погружали в 0,9%-ный водный раствор хлорида натрия, содержащий ТРИС-буфер (pH 7,4). Через 20 суток пленка сохраняла целостность.

Способ получения биоразлагаемой пленки на основе хитозана и крахмала для медицины, отличающийся тем, что для получения биоразлагаемой пленки смешивают растворы концентрации 2 мас.% хитозана с молекулярной массой 450-500 кДа в 2% уксусной кислоте, 2 мас.% водного раствора крахмала при объемном соотношении хитозан : крахмал от 4:1 до 2:1, формование пленки осуществляют выливанием полученной смеси на подложку из полиэтилена или полипропилена, сушку осуществляют при комнатной температуре, а для уменьшения растворимости высушенную пленку обрабатывают 10%-ным водным раствором аммиака в течение 30 мин.