Способ получения алкил 2-замещенных 6н-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилатов

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 2-замещенных 6Н-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридинов.

Изобретение относится к разработке способа получения алкил 2-замещенных 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилатов общей формулы 1,

где

1a Ar=Ph, R=Н, R′=Et; 1б Ar=4-CH₃O-С₆Н₄, R=СН₃, R′=Et;

1в Ar=4-СН₃-С₆Н₄, R=СН₃, R′=Am;

1г Ar=4-СН₃-С₆Н₄, R=CH₃O, R′=Et;

1д Ar=Ph, R=Н, R′=Am,

которые могут найти применение как потенциальные биологически активные вещества и полупродукты для синтеза новых гетероциклических систем.

Термическое разложение ароматических азидов является одним из широко применяемых в органическом синтезе методов формирования конденсированных систем, содержащих пяти-, шести- или семичленный азагетероцикл. Эта методика использована для получения пиррольного кольца в таких гетероциклических системах как индолопиридокарбазолоны [H.V. Dang, В. Knobloch, N.S. Habib, T. Kappe, W. Stadlbauer, J. Heterocyclic Chem., 2005, 42, 85-91], карбазолы [H. Jian, J.M. Tour, J. Org. Chem., 2003, 68, 5091-5103], индолоизохинолины [M Béres, G. Timári, G. Hajos, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 6035-6038], включая алкалоиды Cryptotackieine и Cryptosanguinolentine [P.M. Fresneda, P. Molina, S. Delgado, Tetrahedron, 2001, 57, 6197-6202; P.M. Fresneda, P. Molina, S. Delgado, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7275-7278], пиридазино[3,4]индолы [Z. Riedl, K. Monsieurs, G. Krajsovszky, P. Dunkel, B.U. W. Maes, P. Tapolcsányi, O. Egyed, S. Boros, P. Mátyus, L. Pieters, G.L. F. Lemiére, G. Hajos, Tetrahedron, 2006, 62, 121-129; P. Tapolcsányi, G. Krajsovszky, R. Ando, P. Lipcsey, G. Horváth, P. Mátyus, Z. Riedl, G. Hajos, B.U. W. Maes, G.L. F. Lemiére, Tetrahedron, 2002, 58, 10137-10143].

Термическое разложение азидов применяется также для замыкания семичленного кольца в аннелированных азепинах [G. Broggini, G. Molteni, G. Zecchi, Synthesis, 1995, 647-648; E. Beccalli, G. Broggini, G. Paladino, T. Pilati and G. Pontremoli, Tetrahedron Asym. 2004, 15, 687-692; G. Broggini, L. Garanti, G. Molteni and T. Pilati, Tetrahedron Asym., 2001, 12, 1201-1206; V. Santagada, E. Perissutti, F. Fiorino, B. Vivenzio and G. Caliendo, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2397-2400].

Наиболее близким к заявляемому способу является метод формирования шестичленного азагетероцикла, основанный на внутримолекулярной циклизации нитрена в ходе термолиза или термофотолиза азидогруппы, используемый в синтезе таких природных соединений как пиридоакридиновые алкалоиды и их аналоги [N.М. Ali, Sh. К. Chattopadhyay, A. McKillop, R.М. Perret-Gentil, Т. Ozturk and R.A. Rebelo, Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 1453-1454; G. Gellerman, A. Rudi and Y. Kashman, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 38, 5577-5580; Ciufolini, M.A.; Shen, Y. - C.; Tetrahedron Lett., 1995, 36, 27, 4709-4712].

Задачей изобретения является разработка способа получения алкил 2-замещенных 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилатов.

Техническим результатом является формирование новой неописанной ранее гетероциклической системы - 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридина - в результате термического разложения азидогруппы алкил 3-азидотиено[2,3-6]пиридин-2-карбоксилатов и внутримолекулярной циклизации образующегося нитрена.

Технический результат достигается тем, что в способе получения алкил 2-замещенных 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилатов общей формулы I,

где

1а Ar=Ph, R=Н, R′=Et; 1б Ar=4-СН₃О-С₆Н₄, R=СН₃, R′=Et;

1в Ar=4-СН₃-С₆Н₄, R=СН₃, R′=Am;

1г Ar=4-СН₃-С₆Н₄, R=CH₃O, R′=Et;

1д Ar=Ph, R=Н, R′=Am,

включающем образование гетероциклической системы 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридина в результате термического разложения азидогруппы алкил 3-азидотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилатов и внутримолекулярной циклизации образующегося нитрена; реакцию проводят при кипячении указанных соединений в хлорбензоле в течение 30-60 мин.

В предлагаемом способе получения производных 2-замещенных 6Н-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридинов I в качестве исходных соединений использованы синтетически легко доступные алкил 3-азидотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилаты 2а-д, которые получены в результате последовательно проведенных реакций диазотирования и азидирования соответствующих 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилатов 3а-д по методике, аналогичной приведенной в работе [Е.А. Канищева, В.К. Василин, Д.Р. Касимова, Т.А. Строганова, Г.Д. Крапивин, ХГС, 2012, 12, 2005-2008].

Выбор в качестве растворителя высококипящего ароматического углеводорода (хлорбензол) позволяет добиться температуры, необходимой для термического разложения азидогруппы, а также способствует хорошему растворению исходных веществ.

Все вышесказанное помогает протеканию реакции, позволяет свести к минимуму нежелательные побочные реакции и достичь полной конверсии исходных веществ 2а-д в алкил 2-замещенные 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилаты 1а-д в течение 30-60 мин без значительного осмоления исходных веществ и продуктов реакции, что в свою очередь снижает потери при очистке и способствует получению высоких выходов целевых продуктов.

На основании полученных экспериментальных данных установлено, что при проведении термического разложения азидов 2а-д при кипячении в хлорбензоле выходы алкил 2-замещенных 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилатов 1а-д достигают 49-57%, а длительность процесса составляет от 30 до 60 мин.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-д подтверждены данными ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопии и элементного анализа.

Исходные алкил 3-азидотиено[2,3-b]пиридины 2а-д получены в результате последовательно проведенных реакций диазотирования и азидирования соответствующих алкил 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов 3а-д с выходами от 90 до 93%. Физико-химические характеристики соединений 2а-д приведены в таблице 1.

Ниже представлены методики синтеза исходных азидов 2а-д и примеры осуществления заявляемого способа получения алкил 2-замещенных 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилатов Iа-д.

Пример 1.

Синтез алкил 3-азидотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилатов (2а-д) (общая методика)

К раствору 10 ммоль соединения 3а-д в 75 мл СН₃СООН при перемешивании добавляют 0,52 мл (10 ммоль) H₂SO₄. Смесь охлаждают до 7-10°C, вносят раствор 1,02 г (15 ммоль) NaNO₂ в 2 мл воды, перемешивают 15 мин, избыток HNO₂ нейтрализуют мочевиной и приливают раствор 0,96 г (15 ммоль) NaN₃ в 2 мл воды. Через 30 мин выливают массу в 200 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат в вакуум-эксикаторе. Выходы азидов 2а-д составляют 90-93%. Поскольку азиды 2 представляют собой весьма нестойкие соединения, их используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Температура плавления и спектральные характеристики продуктов 2а-д приведены в таблице 1.

Пример 2. Синтез этил 2-фенил-6H-бензо[с]тиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилата (1а)

Раствор 1,2 г (3 ммоль) азида 2а в 100 мл безводного хлорбензола кипятят в течение 30 мин до прекращения выделения газа и полного расходования исходного вещества. Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении до 1/3 исходного объема. Горячий раствор разбавляют 10-15 мл петролейного эфира (фракция 70-100) и оставляют на кристаллизацию. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией, промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из ДМФА, получая 0,64 г (57%) соединения 1а в виде желтого порошка с Т пл. 202-203°C. Физико-химические характеристики и спектральные данные приведены в таблицах 2 и 3.

Пример 3. Синтез этил 8-метил-2-(4-метоксифенил)-6H-бензо[с]тиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилата (1б)

Получен по методике, аналогичной приведенной в примере 2, из 1,33 г (3 ммоль) соединения 2б. Длительность реакции 60 мин. Выход продукта 1б в виде ярко-желтых кристаллов составляет 0,66 г (53%). Т пл. и спектральные данные приведены в таблицах 2 и 3.

Пример 4. Синтез амил 8-метил-2-(4-метилфенил)-6H-бензо[с]тиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилата (1в)

Получен по методике, аналогичной приведенной в примере 2 из 1,41 г (3 ммоль) соединения 2в. Длительность реакции 45 мин. Выход продукта 1в в виде ярко-желтого порошка составляет 0,68 г (51%). Т пл. и спектральные данные приведены в таблицах 2 и 3.

Пример 5. Синтез этил 2-(4-метилфенил)-8-метокси-6H-бензо[с]тиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилата (1 г)

Получен по методике, аналогичной приведенной в примере 2 из 1,33 г (3 ммоль) соединения 2г. Длительность реакции 50 мин. Выход продукта 1г в виде ярко-желтых кристаллов составляет 0,71 г (57%). Т пл. и спектральные данные приведены в таблицах 2 и 3.

Пример 6. Синтез амил 2-фенил-6Н-бензо[с]тиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилата (1д)

Получен по методике, аналогичной приведенной в примере 2 из 1,32 г (3 ммоль) соединения 2д. Длительность реакции 35 мин. Выход продукта 1д в виде ярко-желтых кристаллов составляет 0,61 г (49%). Т пл. и спектральные данные приведены в таблицах 2 и 3.

Способ получения алкил 2-замещенных 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридин-5-карбоксилатов общей формулы I,

где
1а Ar=Ph, R=Н, R′=Et; 1б Ar=4-CH₃O-С₆Н₄, R=СН₃, R′=Et;
1в Ar=4-CH₃-C₆H₄, R=CH₃, R′=Am;
1г Ar=4-CH₃-C₆H₄, R=CH₃O, R′=Et;
1д Ar=Ph, R=Н, R′=Am,
включающий образование гетероциклической системы 6H-бензотиено[2,3,4-ij]-2,7-нафтиридина в результате термического разложения азидогруппы алкил 3-азидотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилатов и внутримолекулярной циклизации образующегося нитрена; реакцию проводят при кипячении указанных соединений в хлорбензоле в течение 30-60 мин.