Жевательная таблетка ибупрофена

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к жевательной таблетке ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом. В частности, настоящее изобретение относится к жевательной таблетке ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом, содержащей терапевтически эффективное количество ибупрофена со средним размером частиц от 250 мкм до 400 мкм и фармацевтически приемлемый носитель.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ибупрофен представляет собой широко используемый анальгетик и жаропонижающее средство, но он является слишком горьким, чтобы быть использованным в виде жевательных таблеток пациентами, которые не способны глотать твердые дозированные формы, такие как таблетки или капсулы, целиком или которым требуется очень быстро снять боль, такую как зубная боль. Были предложены вкусовые вещества, включающие, без ограничения, фруктовые вкусовые вещества, для применения совместно и используемые совместно с лекарственными веществами для маскирования их горького вкуса. Однако вкусовые вещества не являются маскирующими агентами, подходящими для ибупрофена, поскольку достаточно тяжело маскировать его горький вкус до приемлемой степени.

Традиционные способы маскирования вкуса ибупрофена в жевательном продукте обычно включают нанесение на частицы ибупрофена барьера или оболочки, которая не растворяется во рту, но легко растворяется в желудочной жидкости. Например, в патенте США 5215755 описаны жевательные таблетки и гранулы с маскированным вкусом для их изготовления, где гранулы изготовлены ротогрануляцией активного вещества с поливинилпирролидоном, гликолятом крахмала натрия и лаурилсульфатом натрия и покрыты гидроксиэтилцеллюлозой или смесью гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однако такое покрытие остается целым на гранулах ибупрофена во время жевания гранул во рту, задерживая таким образом начало высвобождения активного вещества ибупрофена.

В патенте Китая CN 100542526C также описана жевательная таблетка ибупрофена, которая состоит из β-циклодекстрина в качестве агента включения и других наполнителей. Однако имеется ограничение на загрузку эффективного лекарственного вещества в связи с образованием комплекса ибупрофен-β-циклодекстрин. Более того, использование β-циклодекстрина подразумевает более высокую стоимость и более низкий выход.

В патенте Китая CN 1154481C описан способ получения фармацевтической композиции с маскированным вкусом, предназначенной для прессования в жевательные фармацевтические таблетки, который содержит: (а) смешивание от 70 до 90 весовых частей нерастворимого или слаборастворимого в воде фармацевтически активного средства с неприятным вкусом и от 10 до 30 весовых частей маскирующего вкус средства с получением сухой смеси указанного средства и указанного маскирующего вкус средства, где указанное маскирующее вкус средство выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы , обработанной совместно с метилцеллюлозой, и смесь микрокристаллической целлюлозы и метилцеллюлозы; (b) добавление в смесь, которую при этом встряхивают и перемешивают, от 35 до 65 весовых частей воды на каждые 100 весовых частей сухой смеси для проведения влажной грануляции, при этом вода распределяется равномерно; (с) затем формирование методом влажной грануляции сферических частиц с маскированным вкусом, имеющих гладкую поверхность, при этом размер частиц находится в пределах 100-1000 мкм. Активным ингредиентом в фармацевтической композиции с маскированным вкусом может быть ибупрофен. Основная проблема этого способа связана с трудностями, возникающими при обработке, а также требованиями к оборудованию, используемому в способе влажной грануляции.

Метод прямого прессования, используемый для изготовления таблеток, является более простым и более эффективным по стоимости и в этой связи приобретает все возрастающее значение. Однако специалистам в данной области техники известно, что при прямом прессовании очень трудно маскировать горький вкус ибупрофена. Более того, во время прессования ибупрофена возникают проблемы, связанные с его склонностью к слипанию при относительно низких температурах плавления.

В заявке на патент США US 2008/0213361 описано прямое таблетирование ибупрофена в лекарственную форму, содержащую а) 50-99 вес.% кристаллического ибупрофена, b) 1-15 вес.% тонкоизмельченного наполнителя с площадью поверхности по меньшей мере 100 м²/г и с) 0-40 вес.% дополнительного наполнителя; где общее количество компонентов а), b) и c) соответствует 100 вес.%, при этом по меньшей мере 50% поверхности кристаллов ибупрофена покрыто указанным тонкоизмельченным наполнителем. В такой лекарственной форме кристаллы ибупрофена имеют средний размер частиц от 20 до 200 мкм, предпочтительно от 25 до 110 мкм, при этом очень хороший технический эффект достигается в случае использования более мелких частиц. Однако, в этом документе отсутствуют сведения о том, что указанная лекарственная форма ибупрофена имеет приемлемый вкус и представлена в жевательной форме.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что ибупрофен со средним размером частиц от 250 мкм до и 400 мкм может быть без труда подвергнут прямому прессованию с возможностью эффективного маскирования горького вкуса ибупрофена. На этом открытии основывается настоящее изобретение.

Настоящее изобретение предоставляет жевательную таблетку ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом. В частности, настоящее изобретение предоставляет жевательную таблетку ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом, содержащую терапевтически эффективное количество ибупрофена со средним размером частиц от 250 мкм до 400 мкм и фармацевтически приемлемый носитель.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ибупрофен имеет средний размер частиц в пределах от 300 мкм до 400 мкм.

В таблетке ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению ибупрофен может присутствовать предпочтительно в количестве от 200 до 400 мг, более предпочтительно от 200 до 300 мг.

В таблетке ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению ибупрофен может присутствовать по существу в количестве 200 мг.

В таблетке ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению ибупрофен может присутствовать по существу в количестве 300 мг.

Таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ, разрыхлителей, стабилизаторов, подсластителей, вкусовых веществ, усилителей вкуса, красителей, глидантов и смазывающих веществ.

Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению может иметь твердость от 25 Н до 100 Н, предпочтительно от 40 Н до 90 Н. Более предпочтительно, жевательная таблетка ибупрофена по настоящему изобретению имеет твердость от 55 Н до 75 Н.

Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению имеет приемлемый вкус, может быстро высвобождать активное вещество ибупрофен и ее изготовление не является дорогостоящим.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже приведено подробное описание вариантов осуществления жевательной таблетки ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению.

В жевательной таблетке ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению ибупрофен может использоваться в виде свободной кислоты или соли, подходящих солей щелочных или щелочноземельных металлов, или солей с основным амином, или в виде солей аминокислот, например лизинатов, в частности ибупрофената натрия. Согласно настоящему изобретению ибупрофен используется в виде кристаллических частиц, средний размер которых составляет от 250 мкм до 400 мкм, предпочтительно от 300 мкм до 400 мкм.

Средний размер частиц ибупрофена может быть определен различными способами, известными в данной области техники. Например, средний размер может быть определен ситовым анализом и лазерным дифракционным анализатором размера частиц. Предпочтительно средний размер частиц определяют лазерным дифракционным анализатором размера частиц.

Хотя предпочтительно, чтобы все частицы находились в указанных диапазонах, возможно наличие небольшого количества частиц меньшего или большего размера. Количество ибупрофена, размер частиц которого превышает 500 мкм, может быть меньше 15 вес.%, а количество ибупрофена, размер частиц которого меньше 150 мкм, может быть меньше 10% от веса всех частиц ибупрофена. Распределение частиц ибупрофена по размеру может быть определено, например, ситовым анализом. Целесообразно заказать у производителей ибупрофена изготовление кристаллических частиц, соответствующих этим требованиям.

Специалистам хорошо известны обычно используемые дозы ибупрофена, которые составляют 200 мг, 300 мг и 400 мг. Следовательно, в жевательной таблетке ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом ибупрофен может находиться предпочтительно в количестве 200-400 мг, более предпочтительно 200-300 мг. В частности, особенно предпочтительно, когда в жевательной таблетке ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению используется 200 мг или 300 мг ибупрофена.

Согласно настоящему изобретению один или несколько фармацевтически приемлемых носителей могут быть выбраны из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ, разрыхлителей, стабилизаторов, подсластителей, вкусовых веществ, усилителей вкуса, красителей, глидантов и смазывающих веществ. Специалисту в данной области техники следует иметь в виду, что в жевательной таблетке также могут использоваться другие фармацевтически приемлемые носители для изготовления жевательной таблетки ибупрофена по настоящему изобретению.

Могут быть использованы разбавители, которые включают, без ограничения, сахарозу, маннит, ксилит, калия ацесулфам, аспартам, декстрозу, фруктозу, сахарин, сахарин натрия, сорбит или их смеси. Предпочтительным разбавителем по настоящему изобретению является маннит, например маннит, поставляемый на рынок компанией Roquette (Франция) под торговой маркой PEARLITOL200SD или PEARLITOL100SD. Разбавители предпочтительно присутствуют в количестве от 10 до 90% от веса таблетки.

В настоящем изобретении разбавители также могут выполнять другие функции, например служить в качестве подсластителей.

Связующее вещество в настоящем изобретении используется для придания составу способности к сцеплению, таким образом обеспечивая необходимое сцепление для формирования клейкой массы или компакта при прессовании. Вяжущие вещества, обычно используемые при прямом прессовании таблеток, включают, без ограничения, высушенную распылением лактозу, прессуемый крахмал и вещества, описанные у Либермана и др. (Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol.1, pp.209-214 (1990)), включенное в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Предпочтительные вяжущие вещества включают, без ограничения, целлюлозу, алкилцеллюлозу, такую как метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозу натрия или их смеси, прежелатинизированный маисовый крахмал или поливинипирролидон. Может быть использована микрокристаллическая целлюлоза, например, поставляемая на рынок компанией Asahi Kasei под торговой маркой AVICEL® PH301. Специалисту в данной области техники также следует иметь в виду, что в жевательной таблетке по настоящему изобретению также может быть использован любой новый тип связующего вещества, например, Старлак (Starlac) компании Roquette (Франция).

Связующие предпочтительно присутствуют в количестве от 0,1 до 30% от веса таблетки.

Разрыхлители могут быть использованы отдельно или в виде смеси, и включают, без ограничения, кросповидон, натрия крахмал гликолят, крахмалы, такие как маисовый (кукурузный) крахмал и сухой крахмал, натрия кроскармелозу и продукты целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, сверхчистая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и т.п. Предпочтительным разрыхлителем по настоящему изобретению является натрия кроскармелоза, поставляемая на рынок, например, компанией FMC (Китай).

Разрыхлители предпочтительно присутствуют в количестве от 0,5 до 20% от веса таблетки.

Стабилизаторы включают, без ограничения, трехосновный фосфат натрия, безводный карбонат натрия, глицин, лимонную кислоту и т.п. или их смеси. Предпочтительным стабилизатором по настоящему изобретению является безводная лимонная кислота, поставляемая на рынок, например, компанией RZBC.

Подсластители включают, без ограничения, природные подсластители, такие как сахара, например фруктозу, глюкозу, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит или их смеси, и искусственные подсластители, такие как сахарин натрия, цикломат натрия и аспартам. Подсластители предпочтительно присутствуют в количестве от 0,1 до 90% от веса таблетки.

Используемые вкусовые вещества относятся к агенту или смеси агентов, которые придают смеси вкус. Представители вкусовых веществ включают, без ограничения, добавку со вкусом апельсина, добавку со вкусом банана, добавку со вкусом лимона и мяты, добавку со вкусом клубники, добавку со вкусом груши и добавку со вкусом сливок. Предпочтительной вкусовой добавкой по настоящему изобретению является добавка со вкусом апельсина, поставляемая на рынок, например, компанией Firmenich (Китай). Вкусовые добавки предпочтительно присутствуют в количестве от 0,1 до 5% от веса таблетки.

Усилители вкуса включают, без ограничения, хлорид натрия, глицин, лимонную кислоту, винную кислоту и т.п. или их смеси. Предпочтительным усилителем вкуса по настоящему изобретению является безводная лимонная кислота, поставляемая на рынок, например, компанией RZBC. Усилитель вкуса предпочтительно присутствует в количестве от 1 до 10% от веса таблетки.

Красители включают, без ограничения, пигменты на основе диоксида титана, краплак и пигменты на основе оксида железа.

Глиданты включают, без ограничения, коллоидный диоксид кремния, порошок талька и поверхностно-активные вещества, при этом поверхностно-активное вещество используется отдельно или в виде смеси с одним или более глидантами. Также возможно использование комбинации коллоидного диоксида кремния с одним или более поверхностно-активными веществами. Предпочтительным глидантом по настоящему изобретению является коллоидный диоксид кремния, поставляемый на рынок, например, компанией Deggusa (Германия). Глиданты предпочтительно присутствуют в количестве от 0,5 до 3% от веса таблетки.

Смазывающие вещества включают, но не ограничены, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, оксид магния, стеарилфумарат натрия, гидрированное растительное масло, лаурилстерат натрия, стеариновую кислоту, кукурузный крахмал, коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси. Согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать стеарат магния, поставляемый на рынок, например, компанией Mallinckrodt inc (США). Смазывающие вещества присутствуют в количестве от 0,1 до 6% от веса таблетки.

Поскольку настоящее изобретение относится к жевательной таблетке ибупрофена, полученной прямым прессованием, специалист в данной области осведомлен о подходящей обработке, например просеиванием, указанных выше фармацевтически приемлемых носителей, что гарантирует возможность прямого прессования фармацевтически приемлемых носителей в таблетку вместе с ибупрофеном со средним размером частиц от 250 мкм до 400 мкм.

Согласно настоящему изобретению внешнее давление, прикладываемое таблеточным прессом на этапе прессования, регулируется таким образом, чтобы твердость таблетки находилась в пределах 25-100 Н, предпочтительно 40-90 Н, более предпочтительно 55-75 Н. Специалист в данной области осведомлен, что твердость можно регулировать в определенных пределах в зависимости от состояния пациентов. Например, чтобы пациент с зубной болью мог гарантированно принять жевательную таблетку по настоящему изобретению, она может быть получена прессованием с приложением более слабого внешнего давления. Твердость измеряют обычным устройством для измерения твердости, таким как тестер твердости таблеток, производимый, например, компанией Pharmatron.

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры представлены для более лучшего понимания и более полного раскрытия конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, а также способа, которым могут быть изготовлены таблетки по настоящему изобретению. Специалисту в данной области очевидно, что примеры приведены только с целью иллюстрации, и что описанные здесь составы и способы могут быть подвергнуты некоторым вариациям и модификациям. Такие вариации и модификации следует рассматривать как попадающие в объем настоящего изобретения и соответствующие его сути.

Пример 1: Определение среднего размера частиц ибупрофена и распределения частиц ибупрофена по размеру

Для определения распределения частиц ибупрофена по размеру использовали ситовый анализ. Компанией Hubei Granules-Biocause (Китай) были изготовлены три партии частиц ибупрофена согласно требованиям заявителя, и по 25 г частиц ибупрофена из каждой партии были протестированы. Для просеивания частиц ибупрофена с амплитудой вибрации 1,5 мм и временем вибрации 20 мин использовали просеивающее устройство Vibrotronic TypVEl, поставляемое компанией Retsch (Германия), и стандартные тестовые анализаторы США компании FISHER SCIENTIFIC COMPANY. Были выбраны следующие размеры сит: 35 меш (500 мкм), 40 меш (425 мкм), 45 меш (355 мкм), 50 меш (300 мкм), 60 меш (250 мкм), 70 меш (212 мкм) и 100 меш (150 мкм).

Для определения среднего размера частиц (D50) ибупрофена может быть использован лазерный дифракционный анализатор размера частиц (Mastersizer 2000, Marlven).

Средний размер частиц и распределение частиц ибупрофена по размеру представлены в таблице 1.

Пример 2: Изготовление жевательных таблеток ибупрофена

Дозирование и просеивание

Каждый ингредиент в составе партии, представленной в таблице 2, в каждой партии взвешивали отдельно. Ибупрофен, описанный в примере 1, пеарлитол 200SD, агент со вкусом апельсина, безводную лимонную кислоту и коллоидный диоксид кремния просеивали в каждой партии отдельно друг за другом через 16 меш сито (Russell). Аспартам, стеарат магния и FD&C желтый № 6 HT 38-42% просеивали через 20, 20 и 50 меш сита соответственно. Просеянные ингредиенты и другие непросеянные ингредиенты перемешивали в течение 24 часов.

Перемешивание

Для эффективного перемешивания оптимальный объем заполнения 1000 л бункерного блендера порошком составил 50-70% (об/об). Скорость вращения бункерного блендера была установлена на 8 об/мин. Просеянный ибупрофен, просеянный пеарлитол 200SD, микрокристаллическую целлюлозу PH301, кроскармелозу натрия, просеянную безводную лимонную кислоту, просеянный агент со вкусом апельсина, просеянный аспартам и просеянный FD&C желтый № 6 HT 38-42% перемешивали в течение 15 мин. Затем в бункерный блендер добавляли просеянный стеарат магния и коллоидный диоксид кремния и перемешивали в течение еще 6 мин. Полученную в результате смесь выливали в пластиковый бак, переносили в камеру прессования и прессовали в таблетки в течение 72 часов.

Прессование

Полученную выше смесь подвергали прямому прессованию в таблетки, используя таблеточный пресс Fette P2020. Структуру и область регулирования критических параметров процесса, включая скорость вращения, усилие при основном прессовании и усилие при предварительном прессовании оптимизировали согласно тому, как указано в таблице 3, а требуемую твердость поддерживали в диапазоне 55-75 Н.

Пример 3: Тест на вкусовые ощущения

При участии квалифицированного врача был выполнен тест на определение вкусовых ощущений. Копию опросного листа на вкусовые ощущения, содержащего 11 вопросов, раздавали 20 субъектам в возрасте от 18 до 65 лет. Этим же субъектам давали жевательные таблетки, изготовленные в примере 2, содержащие 200 мг ибупрофена. Каждый субъект клал таблетку в рот и жевал в течение 15 сек до того, как ее проглотить. Затем они отвечали на вопросы опросного листа. Средний балл, полученный по результатам опроса, показал, что полученные в примере 2 таблетки имеют приемлемый вкус. В частности, на вопрос (Q11), насколько горькой является таблетка, был получен средний балл, равный 1,95 (находящийся между ощущениями "совсем негорькая" и "немного горьковатая", см. таблицу 4). Это указывает на то, что горький вкус жевательной таблетки является приемлемым, с чем согласились все 20 субъектов. На вопрос (Q3), что из перечисленного ниже лучше всего описывает ваше общее впечатление о жевательной таблетке, средний полученный балл составил 4,65 (что находится между "не сказать, что нравится, но также нельзя сказать, что не нравится" и "немного нравится", см. таблицу 4); на вопрос (Q4), как бы Вы оценили вкус жевательной таблетки, средний полученный балл составил 4,7 (что находится между "не то, чтобы приятная, но и не неприятная" и "немного приятная", см. таблицу 4), указывая на приемлемый вкус жевательной таблетки.

Пример 4: Производство жевательных таблеток с использованием ибупрофена с разными диапазонами среднего размера частиц

Цель этого примера заключается в оценке влияния 3 средних диапазонов размеров частиц, составляющих 250-300 км, 300-350 мкм и 350-400 мкм, на свойства жевательных таблеток ибупрофена, а также в подтверждении того, что весь диапазон, т.е. 250-400 мкм размера частиц ибупрофена является допустимым для настоящего изобретения.

Согласно просьбе заявителей компанией Hubei Granules-Biocause (Китай) были изготовлены три партии ибупрофена с тремя диапазонами среднего размера частиц, затем для этих партий ибупрофена были определены распределение частиц по размеру и средний размер частиц согласно тому, как описано в примере 1(см. таблицу 5).

Затем описанные выше партии частиц ибупрофена использовали для производства трех партий жевательных таблеток ибупрофена согласно тому, как это описано в примере 2. Таблетки отбирали в начале, середине и в конце процесса прессования, а затем тестировали содержимое на однородность, на растворимость, а также проводили испытание таблеток.

Результаты тестирования приведены в таблице 6. Равномерность содержимого, теста на растворение и испытания образцов таблеток не показали существенной разницы между партиями, что указывает на то, что для получения жевательной таблетки ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по настоящему изобретению может быть использован весь диапазон, т.е. 250-400 мкм среднего размера частиц ибупрофена.

1. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом, содержащая терапевтически эффективное количество ибупрофена со средним размером частиц от 250 мкм до 400 мкм и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по п.1, где указанный ибупрофен имеет средний размер частиц от 300 мкм до 400 мкм.

3. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по п.2, где указанный ибупрофен находится в количестве 200-400 мг.

4. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по п.3, где указанный ибупрофен находится в количестве 200-300 мг.

5. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по п.4, где указанный ибупрофен находится в количестве 200 мг.

6. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по п.4, где указанный ибупрофен находится в количестве 300 мг.

7. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по п.1, где указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой один или несколько носителей, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ, разрыхлителей, стабилизаторов, подсластителей, вкусовых веществ, усилителей вкуса, красителей, глидантов и смазывающих веществ.

8. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по любому из предшествующих пунктов, твердость которой находится в пределах от 25 Н до 100 Н.

9. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по п.8, твердость которой находится в пределах от 40 Н до 90 Н.

10. Жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом по п.9, твердость которой находится в пределах от 55 Н до 75 Н.