Способ получения линойодола

Изобретение относится к синтезу лекарственных веществ и может найти применение в производстве медицинских препаратов.

Линойодол - масляное рентгеноконтрастное средство, предназначенное для внутрисосудистого введения с целью диагностики и лечения первичных и метастатических опухолей печени и почек посредством масляной химиоэмболизации [патент РФ №2448732, МПК А61К 49/04].

Синтез линойодола по патенту, являющийся прототипом настоящего изобретения, осуществляется этерификацией олеиновой кислоты, последующим йодированием полученных эфиров и выделением целевого продукта, содержащего в своем составе не менее 65% этиловых эфиров йод- и дийодоктадекановых кислот, из оставшихся 35% не более 18% - этиловые эфиры олеиновой, линолевой, лауриновой, миристиновой и пальмитиновой кислот, незначительные количества олеиновой и линолевой кислот и не более 17% - неидентифицированные примеси.

Данный способ получения линойодола связан с длительной очисткой целевого продукта от свободного йода, в результате чего выход его не превышает 80%, препарат, к тому же, оказался нестойким при хранении. Таким образом, способ-прототип нетехнологичен.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении выхода целевого продукта с получением стабильного при хранении препарата.

Этот результат достигается тем, что в известном способе получения линойодола путем этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты, отделения полученных эфиров, промывки их до нейтральной реакции, высушивания прокаленным сульфатом натрия, последующего отделения в вакууме фракции с температурой 185-205°C и йодирования ее газообразным йодистым водородом в атмосфере аргона с получением целевого продукта, согласно изобретению для йодирования эфиров олеиновой кислоты используют газообразный йодистый водород, получаемый взаимодействием триметилхлорсилана с йодидом натрия в ацетонитриле с получением триметилйодсилана, который при добавлении к нему воды образует искомый газообразный йодистый водород.

Известно, что йодирование ненасыщенных карбоновых кислот, в частности олеиновой кислоты, происходит путем присоединения газообразного йодистого водорода по двойным связям этих кислот. Способов получения газообразного йодистого водорода описано немало, а именно:

- реакцией йода с красным фосфором, для чего суспензию красного фосфора в воде добавляют к водной суспензии порошкообразного йода. Получающийся газообразный йодистый водород током аргона подается затем барботажем через слой этиловых эфиров олеиновой (и линолевой) кислоты при температуре 4-10°C в течение 2-х часов. Окончание реакции контролируют по привесу навески, которая должна соответствовать расчетному количеству присоединенного йодистого водорода по непредельным связям этиловых эфиров (прототип). Этот процесс достаточно трудоемкий, связан с длительной очисткой целевого продукта от свободного йода и потому нетехнологичен;

- замещением брома на йод [П. Каррер. «Курс органической химии», Ленинград, 1960 г.]. Введение брома в карбоновые кислоты происходит достаточно трудно и чаще используется с добавлением фосфора и повышением температуры реакционной смеси. Йодпроизводные затем получают реакцией обмена брома на йод посредством йодида калия. Этот способ, использованный нами для йодирования олеиновой кислоты, оказался также нетехнологичным;

- с использованием йода на алюминии (Al₂O₃) [Tetrahedron Lett, 1987, V. 28, №39, р. 4497-4498]. Как показал наш опыт проведения йодирования таким образом, способ сложен в очистке получаемых продуктов и дает низкий выход йодированного продукта;

- испробован нами также способ получения газообразного йодистого водорода концентрированием водного раствора его путем введения в раствор порошкообразного P₂O₅, используемого при получении аналога линойодола - липиодола [Ann. Pharmac. Franc., 1965, V. 23, р. 663-671]. Процесс протекает с выделением большого количества тепла, что требует постоянного охлаждения реактора. Кроме того, подача порошкообразного P₂O₅, который при этом комкуется, трудно контролируется, в результате чего такой способ также оказывается нетехнологичным.

Технологичным и достаточно легко воспроизводимым оказался способ получения газообразного йодистого водорода с использованием кремнийорганического соединения триметилхлорсилана в его реакции с йодидом натрия, что и составило предмет настоящего изобретения.

Синтез Линойодола таким образом состоит в следующем.

В качестве исходного сырья для получения целевого продукта служит торговая олеиновая кислота [EC №204-007-1, Чехия], содержащая в своем составе C18 (олеиновая кислота) - не менее 60%, C18 (линолевая кислота) - не более 25%, C12 (лауриновая кислота) - не более 2%, C14 (миристиновая кислота) - не более 2-5%, C16 (пальмитиновая кислота) - не более 9-15%. Торговую олеиновую кислоту предварительно очищают от предельных кислот с C12, C14, C16 вымораживанием при температуре 0-5°C, снижая таким образом их содержание примерно до 10%. Очищенную олеиновую кислоту этерифицируют этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты при температуре кипения этилового спирта при перемешивании в течение около 2-х часов по схеме:

Порядок проведения этерификации

В трехгорлую колбу с обратным холодильником вводят 500 мл очищенной олеиновой кислоты, 200 мл 96%-ного этилового спирта и 4 мл концентрированной серной кислоты, доводят температуру смеси до 78-80°C и перемешивают при такой температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь выдерживают до разделения на 2 слоя: верхний слой - смесь этиловых эфиров со спиртом - отделяют, промывают водой от серной кислоты до нейтральной реакции и подвергают вакуумной разгонке - отгоняют сначала этиловый эфир, затем фракцию, кипящую при температуре 185-205°C и остаточном давлении 2-3 мм рт.ст., которая представляет собой смесь этиловых эфиров олеиновой и линолевой кислот со следами других карбоновых кислот.

Йодирование полученных этиловых эфиров

Получение газообразного йодистого водорода по схеме:

Йодирование этиловых эфиров получаемым йодистым водородом протекает по схеме:

В трехгорлой колбе с обратным холодильником в атмосфере аргона к охлажденному до 0°C раствору йодида натрия в ацетонитриле добавляют эквимолярное к NaY количество триметилхлорсилана при перемешивании в течение 20 мин с получением триметилйодсилана. Далее к полученному триметилйодсилану добавляют одновременно по каплям эквимолярные количества воды и этиловых эфиров олеиновой кислоты и продолжают перемешивание в течение 24 час, после чего реакционную массу разбавляют 100-кратным количеством воды по отношению к добавленной ранее воде. Из полученной разбавленной массы извлекают органическую фазу экстракцией петролейным эфиром, ее несколько раз промывают водой до нейтральной реакции, обрабатывают 10% раствором тиосульфата для удаления свободного йода, снова промывают водой и отгоняют петролейный эфир, содержащий примеси. В результате получают Линойодол, который подвергают очистке снова растворением в петролейном эфире и фильтрованием через окись алюминия и отгонкой петролейного эфира с получением целевого продукта Линойодола с выходом примерно 90% масс., стабильного во времени.

Качество его контролируется методом газожидкостной хроматографии в соответствии с требованиями проекта фармстатьи предприятия (ФСП) (рис. 1). На хроматограмме пики с временем удерживания 9.44 и 10.73 соответствуют йодсодержащим этиловым эфирам олеиновой и линолевой кислот, т.е. искомому Линойодолу.

Количество связанного йода в препарате составляет не более 0.45 г/мл, плотность - 1.2-1.3 г/см³, динамическая вязкость - 15-30 сП, денситометрическая плотность - 2100-3100, неидентифицированные примеси - не более 17%, свободный йод и йодиды отсутствуют. По данным ядерной магнитной резонансной томографии (ЯМР′ Н) препарат свободен от исходных непредельных продуктов.

Для получения лекарственной формы Линойодола к 30 г субстанции добавляют 1.5 г эфиров олеиновой кислоты. Препарат стабилен при хранении (2 года).

Предлагаемый способ получения Линойодола по сравнению с прототипом имеет ряд существенных преимуществ, основным из которых является повышение выхода конечного продукта (90% против 80% в прототипе) с получением стабильной при хранении его лекарственной формы. Достижение такого результата связано с использованием в реакции йодирования газообразного йодистого водорода, получаемого с использованием триметилхлорсилана в его реакции с йодидом натрия с получением триметилйодсилана и последующего разложения его водой - именно за счет равномерного выделения газообразного йодистого водорода из триметилйодсилана, не вызывающего неконтролируемого повышения температуры реакции йодирования, обеспечивается более полное присоединение йодистого водорода по двойным связям исходных непредельных кислот и их эфиров. Это сделало способ получения Линойодола технологичным и позволило создать технологический регламент опытно-промышленного производства препарата.

Способ разработан в ООО «НПФ ЛиноРМ».

Способ получения Линойодола путем этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты, выделения полученных эфиров, промывки их до нейтральной реакции, высушивания прокаленным сульфатом натрия, последующего отделения в вакууме фракции с температурой 185-205°C и йодирования ее газообразным йодистым водородом в атмосфере аргона с получением целевого продукта, отличающийся тем, что для йодирования эфиров олеиновой кислоты используют йодистый водород, получаемый путем добавления к охлажденному до 0°C раствору йодида натрия в ацетонитриле эквимолярного количества триметилхлорсилана при перемешивании в течение 20 мин, к полученному триметилйодсилану добавляют одновременно эквимолярное количество воды и этиловых эфиров олеиновой кислоты и продолжают перемешивание в течение 24 час, после чего реакционную массу разбавляют 100-кратным количеством воды и целевой продукт очищают и извлекают петролейным эфиром.