Комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава для получения препарата из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые так же аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условиях и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 10 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они не откладываются в легких и выводятся при выдохе.

Хотя аэрозольные препараты, представляющие собой истинные растворы в пропелленте, сейчас считаются более перспективными, все же нельзя отрицать, что суспензии обладают рядом ценных свойств, например, они химически более стабильны, а управляя микронизацией активных веществ, можно получить аэрозольный препарат, с депозицией в нужных местах дыхательной системы.

Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.

Известны патенты и публикации, относящиеся к комбинированному препарату, содержащему бета 2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол в форме салметерола ксинафоата и глюкокортикостероид флутиказон в форме флутиказона пропионата.

Препарат присутствует на фармацевтическом рынке РФ в двух формах: порошок для ингаляций и аэрозоль для ингаляций дозированный (http://grls.rosmmzdrav.ru/grls.аsрх?s=серетид).

Известен документ CN 102366406 (А), описывающий комбинацию салметрола и флутиказона в виде аэрозольного препарата с гидрофторалканами в качестве пропеллента.

US 2007122352 (А1) касается способа лечения респираторных заболеваний путем введения ингаляцией эффективного количества бета-2 агониста рецептора, приемлемого количества кортикостероида и HFA 134а пациенту, нуждающемуся в этом. Предпочтительно, раскрывается сочетание сальметерола, флутиказон пропионата и HFA 134а. Комбинирование может снизить риск сердечных аритмий, внезапной смерти или гиперкортицизма, которые иногда связаны с одновременным введением бета-2-агонистом рецептора и противовоспалительным кортикостероидом.

Известен патент RU 2157188 С2, в котором раскрываются комбинации средств, используемых для лечения посредством ингаляционной терапии, в том числе салметерола и пропионата флутиказона. Описанная фармацевтическая композиция содержит порошкообразный медикамент, фторуглеродный или водородсодержащий хлорфторуглеродный пропеллент и поверхностно-активное вещество, такое как лецитин, олеиновая кислота и сорбитантриолеат.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать патент США 5348730, раскрывающий способ получения аэрозоля, содержащего, по меньшей мере, 0,0001% от массы тонкоизмельченных твердых лекарственных веществ, покрытых неперфторированными поверхностно-активными диспергирующими агентами, такими как олеиновая кислота, Сорбитан моноолеат и др., суспендированных в аэрозольном пропелленте-1,1,1,2-тетрафторэтане. В качестве адьюванта упомянут перфтордекалин. Из данного документа не следует возможность исключения неперфторированных ПАВ в случае использования лишь данного адьюванта с улучшением характеристик аэрозоля.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

В настоящей заявке предлагаются технологические и рецептурные решения для улучшения свойств препарата аэрозоля, дозированного в виде суспензии указанных активных веществ в нетоксичном пропелленте, обеспечивающие стабильность и более высокое значение респирабельной фракции.

Объектом изобретения является ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания на основе салметерола или салметерола ксинафоата и флутиказона или флутиказона пропионата в качестве активного компонента, содержащего перфтордекалин в качестве модификатора пропеллента, а в качестве пропеллента - 1,1,1,2 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях, мг/доза:

Отличительные признаки, а именно введение регулятора размеров частиц перфтордекалина и использование компонентов в определенных количествах, позволяют получить неожиданный технический результат - увеличение респирабельной фракции и эффективную доставку активного компонента в легкие. При этом аэрозоль имеет более высокую стабильность.

Совместная микронизации и модификация пропеллентов добавкой перфтордекалина дает увеличение респирабельной фракции по меньшей мере до 35 - 40% и получение оптимального профиля распределения частиц.

Салметерол и его соль ксинафоат являются бронходилататорами, имеющими длительный срок действия. Субстанция салметерола была описана в патенте GB 2140800. Флутиказона является одним из ряда местных противовоспалительных кортикостероидов, который был описан в патенте GB 2088877. Эти два активных соединения совместимы и дополняют активность друг друга и, следовательно, имеют высокую эффективность в лечении астмы и других респираторных заболеваний.

Перфтордекалин - тяжелая жидкость, неограниченно смешивается с пропеллентами, используется в медицине в качестве газопереносящей среды. В настоящем изобретении обнаружено его новое свойство - перфтордекалин выступает в качестве модификатора пропеллента, и как следствие обеспечивается изменение размеров частиц в аэрозольном облаке

Для получения высокоэффективного аэрозольного препарата в виде суспензии необходимо, чтобы активные субстанции были тщательно микронизированы. Предпочтительно, по крайней мере, 95% частиц должны находиться в диапазоне от 0,5 до 5 мкм. Специалистам известно, что микронизация некоторых веществ вызывает большие трудности. Например, микронизация флутиказона пропионата на струйных мельницах не приводила к желаемому результату, а при увеличении времени микронизации содержание посторонних примесей возрастало до недопустимых величин.

Вдруг обнаружилось, что совместная микронизация разнородных веществ, в данном случае флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата на струйной мельнице Grinding System 33 AS, Hosacawa, позволила получать смесь активных субстанций в фармацевтически необходимых пропорциях с необходимыми размерами частиц. Например, смесь флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата в пропорции 3,44:1,00, обработанная на указанной мельнице, дала среднее значение 1,373 мкм, при 99,998% частиц с размерами менее 5,025 мкм (анализ на лазерном дифракционном анализаторе частиц SALD-301V, Shimadzu). Кроме этого, оказалось, что распределение частиц по размерам у обеих субстанций имеет близкий профиль, что иллюстрируется графиком - фиг.1, полученным анализом реального препарата, осевшего на уловителях импактора (по оси абцисс отложены значения т.н. «точек отсечки»).

Для модификации пропеллентов с целью увеличения их сродства к порошкам лекарственных веществ и выравниванию плотностей, необходимо использовать вещества неограниченно смешивающиеся с пропеллентами. При этом эти вещества должны быть биологически приемлемыми. Наиболее подходящим оказался перфтордекалин.

Было установлено, что добавка перфтордекалина в аэрозольную композицию увеличивает устойчивость суспензии и увеличивает респирабельную фракцию.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата.

Приготовление препарата.

Активные субстанции тщательно смешиваются в нужных пропорциях. Далее проводят их совместную микронизацию.

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае активные субстанции и адъювант дозируются в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится суспензия активных веществ с добавкой перфтордекалина в пропеллент, суспензия тщательно перемешивается и начинает перекачиваться специальным мембранным насосом «по контуру» через дозирующую машину обратно в сосуд-смеситель. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование суспензии активных вещества в пропелленте происходит через клапан.

Заполненные баллоны обрабатывают в ультразвуковой ванне.

Для определения респирабельной фракции возможно применения нескольких аппаратов, описываемых в фармакопеях. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам.

Респирабельная фракция определялась с помощью импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, при пропускании 4 л воздуха. Бралось отношение массы мелких частиц (2-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор. Для препарата согласно прототипу она составляла около 22-24%.

Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для салметерола выбрана дозировка 25 мкг.

Пример 1

Результат - респирабельная фракция 28-29%.

Пример 2

Результат - респирабельная фракция 34-36%.

Пример 3

Результат - респирабельная фракция 33-38%.

Пример 4

Результат - респирабельная фракция 36-39%.

Пример 5

Результат - респирабельная фракция 34 -35%.

Пример 6 - сравнительный

Результат - респирабельная фракция 20-23%.

Таким образом, разработана и получена новая форма комбинированного препарата салметерола и флутиказона в виде аэрозоля дозированного, которая может эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.

Ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания, содержащий бронходилататор, противовоспалительное лекарственное средство, пропеллент и адъювант, отличающийся тем, что в качестве бронходилататора содержит салметерол или салметерола ксинафоат, в качестве противовоспалительного лекарственного средства - флутиказон или флутиказона пропионат, в качестве адъюванта - модификатор пропеллента, представляющий собой перфтордекалин, а в качестве пропеллента - 1,1,1,2 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях,в мг/доза: