Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения



Владельцы патента RU 2504382:

ШОЛЕКС ДЕВЕЛОПМЕНТ ГМБХ (SC)

Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и описывает ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активных веществ микронизированный Будесонид и микронизированный Формотерола фумарат дигидрат, где содержит в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц от 1 до 10 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата: Будесонид 50 мкг - 800 мкг, Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг - 18 мкг, Лактоза 5 мг - 50 мг, Натрия бензоат 0,01 мг - 5 мг. Описан также способ получения данного препарата. Изобретение обеспечивает более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокую эффективность. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микроионизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Уровень техники.

Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.

Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и в свою очередь к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.

Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственые средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя Сахаров (RU 2054932 С1).

Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).

Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15-17%. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.

Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.

В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Симбикорт фирмы Астра Зенека в многодозовом ингаляторе сухих порошков «Турбухалер» (http://www.risnet.m/tn_index_id_l 7658.htm).

Состав активных веществ: Будесонид+Формотерола фумарат дигидрат.

Дозировки:

I. 80+4,5 мкг/доза;

II. 160+4,5 мкг/доза;

III. 320+9 мкг доза.

Вспомогательное вещество: лактоза моногидрат - 491 мг/доза.

Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Данная задача решается новым препаратом для ингаляционного введения, содержащим в качестве активных веществ микронизированный Будесонид и микронизированный Формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц от 1 до 10 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Будесонид 50 мкг-800 мкг

Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг-18 мкг

Лактоза 5 мг-50 мг

Натрия бензоат 0,01 мг-5 мг

Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокая эффективность.

Препарат предназначен для лечения болезней органов дыхания -бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Патентуемый состав представляет собой порошок, содержащий в качестве активных веществ будесонид и формотерола фумарат, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект, а в качестве вспомогательных веществ - лактозу и натрия бензоат.

Глюкокортикостероид местного действия будесонид - при ингаляционной процедуре оказывает мощное противовоспалительное действие в бронхах, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы.

Селективный агонист β2-адренорецепторов формотерол оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обструкцией дыхательных путей. Действие препарата наступает в течение 3 мин и сохраняется до 12 ч после ингаляции.

Препарат может помещаться в желатиновые капсулы и применяться с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или контейнера многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед».

Для ингаляционных целей при заболеваниях легких используют микронизированные субстанции (см. вышепредставленный уровень техники) со средним размером частиц от 0,1 мкм до 10 мкм. Предпочтительно доля частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95%, еще более предпочтительно 99% по массе.

Еще одним объектом изобретения является способ получения препарата.

Способ получения препарата для ингаляционного введения характеризуется тем, что микронизируют субстанции активных веществ в планетарной мельнице, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 100 - 120 мкм с последующей микронизацией до средних размеров частиц от 1 до 10 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3, смешивают предварительно формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:16,6-35,6, добавляют к полученной смеси микронизированный будесонид и тщательно перемешивают, затем вводят в смесь натрия бензоат и оставшееся количество лактозы, перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.

При необходимости производят фасовку препарата. В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.

Испытания.

Препарат, полученный по выше приведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако, каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: ^Неудовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ). Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.

При исследовании смесей приемлемых носителей, обнаружилось, смесь лактозы и натрия бензоата, подготовленная выше приведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (измеренная по будесониду, ступени 2-7 и фильтр) приведены в примерах. Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата легко дозировался в капсулы и контейнеры, так же можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.

Однородность высвобождаемой дозы находилась в пределах требований Европейской фармакопеи.

Пример 1

Будесонид 50 мкг;

Формотерола фумарат 4,5 мкг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат 0,01 мг

Респирабельная фракция 30,1%

Технология получения препарата:

Микронизацию активных веществ проводят в планетарной мельнице, например фирмы Retsch, PM 400. Добиваются, чтобы доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляла не менее 99% по массе. Подготовку вспомогательных веществ производят следующим образом.

Лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм (например Inhalac® 100, фирма Meggle, Lactohale®, фирма Domo или любую другую, соответствующую требованиям Европейской или Американской фармакопеи), просеивают через сито с ячейками 200 мкм. Лактозу микронизируют до размеров частиц от 1 до 10 мкм на мельнице или приобретают у производителей с необходимыми размерами частиц. Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия). На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров, из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрия бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная масса просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,30-0,50 г/см.

Предварительно смешивают формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:17,8 В эту смесь добавляют микронизированный будесонид и тщательно перемешивают. Такая процедура обеспечивает неизменность соотношений активных веществ в лекарственном препарате. Затем загружают натрия бензоат, вслед за этим оставшееся количество лактозы. Включают перемешивание на скорости 42 об/мин и ведут его в течение 14 мин.

В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.

Пример 2

Будесонид 80 мкг;

Формотерола фумарат 4,5 мкг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат 5 мг

Респирабельная фракция 33,1%

Пример 3

Будесонид 160 мкг;

Формотерола фумарат 9 мкг;

Лактоза 50 мг;

Натрия бензоат 2 мг

Респирабельная фракция 42,5%

Препарат получают как в примере 1. Предварительное смешение формотерола фумарата с микронизированной лактозой в пропорции 1:35,6. Перемешивание на скорости 40 об/мин и ведут его в течение 15 мин.

Пример 4

Будесонид 200 мкг;

Формотерола фумарат 18 мкг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат 2 мг

Респирабельная фракция 37,5%

Пример 5

Будесонид 400 мкг;

Формотерола фумарат 9 мкг;

Лактоза 25 мг;

Натрия бензоат 5 мг

Респирабельная фракция 39,9%

Препарат получают как в примере 1. Предварительное смешение формотерола фумарата с микронизированной лактозой в пропорции 1:16,6. Насыпная масса просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,38-0,44 г/см.

Пример 6

Будесонид 800 мкг;

Формотерола фумарат 9 мкг;

Лактоза 10 мг;

Натрия бензоат 1 мг

Респирабельная фракция 38,1%

Пример 7

Будесонид 800 мкг;

Формотерола фумарат 4,5 мкг;

Лактоза 12,5 мг;

Натрия бензоат 2,5 мг

Респирабельная фракция 38,7%

Пример 8

Будесонид 80 мкг;

Формотерола фумарат 4,5 мкг;

Лактоза 10 мг;

Респирабельная фракция 12,3%.

1. Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активных веществ микронизированный Будесонид и микронизированный Формотерола фумарат дигидрат, отличающийся тем, что содержит в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц от 1 до 10 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Будесонид 50 мкг 800 мкг
Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг 18 мкг
Лактоза 5 мг 50 мг
Натрия бензоат 0,01 мг 5 мг

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95% по массе.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что насыпная плотность натрия бензоат находится в пределах 0,38-0,44 г/см3.

4. Способ получения ингаляционного препарата по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что микронизируют субстанции активных веществ в планетарной мельнице, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм с их последующей микронизацией до средних размеров частиц от 1 до 10 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, смешивают предварительно формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:16,6-35,6, добавляют к полученной смеси микронизированный будесонид и тщательно перемешивают, затем вводят в смесь натрия бензоат и оставшееся количество лактозы, перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к реаниматологии, и может быть использовано для купирования и лечения статуса бронхиальной астмы. Для этого вводят антисыворотку уротензина 2 человека (hU) - гормон каудальной нейросекреторной системы (КНСС) один раз в день внутрикожно в ладонную поверхность предплечья в 2-3 точки по 0,1-0,2 мл и сульфат магния 25% внутривенно по 5-10 мл два раза в сутки, сочетая их с глюкокортикостероидами внутривенно и бронхолитиками ингаляционно.

Изобретение относится к новому соединению формулы где Y представляет собой или или его фармацевтически приемлемой соли. Указанное соединение применяют для лечения состояний глаз, заболеваний кишечника и облысения. .

Настоящее изобретение относится к пиперазиновому соединению, представленному формулой (I), где R1 представляет собой С1-6алкил; R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, или R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и n представляет собой 1 или 2; или его соль.

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы I, которые ингибируют дегрануляцию иммунных клеток и могут найти применение в лечении клеточных реакций, опосредованных FcεRI или FcγR1 - рецепторами.

Изобретение относится к новым производным 2-8-бензилпиримидинов, которые обладают антагонистической активностью в отношении CRTH2 рецептора. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А представляет собой СА1; Е представляет собой CE1; W представляет собой (СН2) n; Y представляет собой (СН2)p; n и p независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), CO2H, С1-4алкилом, С 1-4алкил-(N(C1-4алкил)2), C1-4 алкил(NH2), С1-4алкил(NH(С1-4 алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, C 1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или С 1-4алкилNHC(O)O(С1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7 R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С1-4 алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3 , гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил); R 7 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил; А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген; если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 25 представляет собой С1-6алкил; R50 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно, замещенный группой NR51R52); R30 , R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, С1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, C1-6алкокси, С 1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7 циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С1-6 алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С1-6 алкилом); R29, R35, R39, R 41, R43, R45, R46 и R 51 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и где арил представляет собой фенил или нафтил; и где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к иммуномодулятору. Иммуномодулятор для иммунокоррекции при комплексной терапии хронических неспецифических заболеваний легких, хронической обструктивной болезни легких, синдрома бронхиальной обструкции, хронической бронхопневмонии, пневмосклероза, трахеобронхита, хронического ларингита, рака легких, трахеи и гортани получен путем смешивания водного настоя листьев кипрея и водного настоя травы донника лекарственного желтого, взятых в равных соотношениях, с порошком из легких и гортани крупного рогатого скота, настаивания полученной смеси, выдерживания на кипящей водяной бане, охлаждения, далее смесь фильтруют, в полученный раствор добавляют сыворотку крови крупного рогатого скота, содержащую антитела к онковирусам лейкоза, настойку болиголова, аскорбиновую, сорбиновую кислоту до полного растворения всех компонентов, полученный раствор помещают в водяную баню, охлаждают, фильтруют, стерилизуют при определенных условиях.

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается получения быстродействующего эффективного и безопасного средства для лечения ринита. Решение этой задачи обеспечивает средство для лечения ринита, в частности аллергического ринита, содержащее натрийуретический пептид С-типа (CNP) и/или натрийуретический пептид В-типа (BNP) в качестве активного ингредиента.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения острых пневмоний у ослабленных больных в условиях промышленного города.

Изобретение относится к дигидротиенопиримидинсульфоксидам формулы 1, а также к их фармакологически приемлемым солям где X обозначает SO, R1 обозначает H, R2 обозначает Н или остаток, выбранный из С1-С10алкила, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из OR2.1, где R2.1 обозначает Н или C1-С6алкил, R2.2 и R2.3 независимо друг от друга обозначают Н или C1-С6алкил, где Het представляет собой 6-членный моноциклический, насыщенный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N или О, и где гетарил представляет собой 5-11-членный моно- или бициклический, необязательно аннелированный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S или О, и где циклоалкил может быть насыщенным, или R2 обозначает моноциклический С3-циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из разветвленного или неразветвленного C1-С6алканола, С1-С3алкилен-OR2.1, или R2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен галогеном, или R2 обозначает остаток, выбранный из Het и гетарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, ОН, оксогруппы и OR2.1, C1-С6алкила, и где R3 обозначает бициклический 9-11-членный ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF3, CN, ОН, метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, -O-этил, фенил, NR2.2R2.3, где фенил необязательно может быть замещен F, Cl или Br.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридинамида общей формулы I, где n равно 1; R1 и R2 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R2 и R3 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR29=N-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-O-; -СН2-CH2-СН2-NH, -О-СН2-СН2-О-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R3 и R4 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R4 и R5 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, и остальные остатки R1, R2, R3, R4 и R5, взаимно независимо, в каждом случае означают Н; где R28 означает F; Cl; Вr или I; R29 и R30, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; где R31, R32, R33 и R34, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R6 означает Н или означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R7 означает водород или -ОН; R8 означает -СF3; или означает незамещенный трет-бутильный остаток; Т означает C-R35 и U означает C-R36, V означает N и W означает C-R38; где R35 и R36 означают Н; где R38 означает -NR40R41; -OR42 или -SR43; где R40, R41, R42 и R43, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; или означают насыщенный, незамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический остаток, или где R40 и R41 в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют насыщенный 6-членный гетероциклоалифатический остаток, необязательно замещенный с помощью 1 остатка R57; где R57 означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.

Изобретение относится к новым производным 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидин-2-она формулы (I), способу их получения и их применению. Соединения обладают свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE) и могут найти применение для лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, опосредованных активностью нейрофильной эластазы (HNE).

Настоящее изобретение относится к производным нафталинкарбоксамида общей формулы I, которые обладают свойствами ингибиторов протеинкиназы или гистондеацетилазы.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для оздоровления детей часто болеющих острыми респираторными заболеваниями. Для этого предварительно проводят ингаляции высокодисперсного сухого аэрозоля хлорида натрия с помощью галоингалятора «Галонеб».

Порошкообразная композиция для внутрилегочного введения содержит частицы, включающие ципрофлоксацина бетаина 3,5-гидрат и эксципиент. Частицы имеют массовый медианный аэродинамический диаметр, составляющий от примерно 1 до примерно 5 мкм, ципрофлоксацина бетаина 3,5-гидрат имеет время полужизни в легких, составляющее по меньшей мере 1,5 ч, и композиция характеризуется шероховатостью от 3 до 10.
© Патентный поиск, поиск патентов на полезные модели - PoleznayaModel.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности Реклама на сайте Вход/Регистрация
Рейтинг@Mail.ru
Наверх