Спиросоединения и их фармацевтическое применение
Владельцы патента RU 2490250:
ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)
Изобретение относится к новым соединениям следующей общей формулы [Ia], в которой R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C6алкильную группу, (3) C2-C6алкенильную группу, (4) C2-C6алкинильную группу, (5) C1-C6алкоксигруппу, (6) гидроксиC1-C6алкильную группу, (7) C1-C6алкокси(C1-C6)алкильную группу, (8) -CONR11R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу, (9) фенильную группу или (10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой; R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-C6алкильную группу, (3) гидроксигруппу или (4) C1-C6алкоксигруппу; p равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой атом углерода или атом азота; m1 равно 0, 1 или 2; m2 равно 0 или 1; причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксигруппы, (2) C1-C6алкильной группы, (3) C1-C6алкоксигруппы и (4) оксогруппы; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4; n2 равно 1, 2, 3 или 4; n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом , обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой: , или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей GPR40 агонистической активностью; к GPR40 агонистическому лекарственному средству; к гипогликемическому средству, стимулирующему секрецию инсулина, на основе указанных соединений. 11 н. и 34 з.п. ф-лы, 42 табл., 120 пр.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Спиросоединение следующей общей формулы [Ia]:
в которой R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-С6алкильную группу,
(3) C2-С6алкенильную группу,
(4) C2-С6алкинильную группу,
(5) C1-С6алкоксигруппу,
(6) гидроксиC1-С6алкильную группу,
(7) C1-C6алкокси(C1-C6)алкильную группу,
(8) -CONR11R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C1-С6алкильную группу,
(9) фенильную группу или
(10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой;
R2 представляет собой
(1) атом галогена,
(2) C1-С6алкильную группу,
(3) гидроксигруппу или
(4) C1-С6алкоксигруппу;
p равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой атом углерода или атом азота;
m1 равно 0, 1 или 2;
m2 равно 0 или 1;
причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(1) гидроксигруппы,
(2) C1-C6алкильной группы,
(3) C1-C6алкоксигруппы и
(4) оксогруппы;
n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
n2 равно 1, 2, 3 или 4;
n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом
,
обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Спиросоединение по п.1, представленное следующей общей формулой (I)
в которой R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-C4алкильную группу,
(3) C2-C4алкенильную группу,
(4) C2-C4алкинильную группу,
(5) C1-C4алкоксигруппу,
(6) гидроксиC1-C4алкильную группу,
(7) C1-C4алкокси(C1-C4)алкильную группу,
(8) -CONR11R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C1-C4алкильную группу,
(9) фенильную группу или
(10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота и атома кислорода, и которая может быть замещена C1-C4алкильной группой;
m1 равно 0, 1 или 2;
m2 равно 0 или 1;
спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из
(1) гидроксигруппы и
(2) C1-C4алкильной группы;
n1 равно 2, 3 или 4;
n2 равно 1, 2 или 3;
n3 равно 0, 1 или 2 при условии, что n2+n3 равно 2 или 3; и связь, представленная символом:
,
обозначает одинарную или двойную связь при условии, что три смежных атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором спирокольцо AB представлено формулой:
в которой каждый символ такой, как определено в п.1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором число двойных связей в кольце A спирокольца AB равно 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором число двойных связей в кольце B спирокольца AB равно 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором n3 равно 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором спирокольцо AB представлено следующей формулой:
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
или 
,
и может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(1) гидроксигруппы,
(2) C1-C6алкильной группы,
(3) C1-C6алкоксигрупы и
(4) оксогруппы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором спирокольцо AB может быть замещено 1-3 одинаковыми или различными заместителями,
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-С6алкильную группу,
(3) C2-С6алкенильную группу,
(4) C2-С6алкинильную группу,
(5) C1-С6алкоксигруппу,
(6) C1-C6алкокси(C1-C6)алкильную группу,
(7) -CONR11R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C1-С6алкильную группу, или
(8) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C2-С6алкенильную группу,
(3) C2-С6алкинильную группу,
(4) C1-С6алкоксигруппу или
(5) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором p равно 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором R2 представляет собой
(1) C1-С6алкильную группу,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-С6алкоксигруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором m1 равно 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
16. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
17. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
18. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
20. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
21. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
22. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
24. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
25. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
26. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
.
28. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Фармацевтическая композиция, обладающая GPR40 агонистической активностью, которая содержит фармацевтически эффективное количество спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
31. GPR40 агонистическое лекарственное средство, которое содержит спиросоединение по любому из пп.1-29, или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве эффективного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Гипогликемическое средство, стимулирующее секрецию инсулина, которое содержит спиросоединение по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
33. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак, которая содержит фармацевтически эффективное количество спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, где заболевание представляет собой сахарный диабет.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, где сахарный диабет является сахарным диабетом 2 типа.
36. Применение спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли для получения GPR40 агонистического лекарственного средства.
37. Применение спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства, стимулирующего секрецию инсулина, или гипогликемического средства.
38. Применение спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения или предотвращения заболевания, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак.
39. Применение по п.38, где заболевание представляет собой сахарный диабет.
40. Применение по п.39, где сахарный диабет является сахарным диабетом 2 типа.
41. Способ активации GPR40, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.
42. Способ стимуляции секреции инсулина или понижения концентрации глюкозы в крови, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.
43. Способ лечения или предотвращения заболевания, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.
44. Способ по п.43, где заболевание представляет собой сахарный диабет.
45. Способ по п.44, где сахарный диабет является сахарным диабетом 2 типа.
