Производные 2-[(2-(фениламино)-1н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]бензамида в качестве ингибиторов igf-1r для лечения рака

Авторы патента:

РЕДМАН Анико (US)

ХАСЕГАВА Масаичи (JP)

ПАТНАИК Самарджит (US)

СТИВЕНС Кирк (US)

ЛЕЙ Хуангсу Джон (US)

ЯНГ Бин (US)

ДИНДА Феликс мл. (US)

ШОТВЕЛЛ Джон Брэд (US)

МИЯЗАКИ Ясуши (JP)

НИШИГАКИ Наохико (JP)

КУНЦ Кевин (US)

УИЛСОН Джозеф (US)

ЧЕМБЕРЛЕН Стэнли Доз (US)

ГЕРДИНГ Розинн (US)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2472797:

ГлаксоСмитКлайн ЭлЭлСи (US)

Изобретение относится к новым пирролопиримидинам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, обладающим свойствами ингибитора рецептора IGF-1R и IR, которые могут найти применение для лечения раковых пролиферативных заболеваний, таких как рак молочной железы, саркома, рак легкого, рак предстательной железы. В соединении формулы (I):

R¹ выбран из H и С₁-С₃алкила; R² выбран из Н, C₁-C₃алкила и галогено; R³ выбран из Н, ОН, C₁-C₆алкила, групп -C₁-C₆алкилен-ОН, -C₁-C₆алкилен-фенил (возможно замещенной галогено) и -C₁-C₆алкилен-С(O)NН₂; R⁴ выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил; или R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленный лактам; каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с арилом, к которому они присоединены, образуют нафталин; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил, галогено, -N-R¹⁹R¹⁹ и группы -O-C₁-C₆алкилен-галогено_1-3; R⁸ выбран из Н, галогено и C₁-C₆алкила; один из R⁹ и R¹⁰ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-C(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³,

и ; и др. указанные в формуле изобретения, а другой из R⁹ и R¹⁰ выбран из Н, C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил и галогено. 12 н. и 29 з.п. ф-лы, 12 схем, 263 пр.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где
R¹ выбран из Н и C₁-C₃алкила;
R² выбран из Н, C₁-C₃алкила и галогено;
R³ выбран из Н, ОН, C₁-C₆алкила, групп -C₁-C₆алкилен-ОН, -C₁-C₆алкилен-фенил (возможно замещенной галогено) и -C₁-C₆алкилен-С(O)NH₂;
R⁴ выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил; или
R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленный лактам;
каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил,
или
R⁵ и R⁶ вместе с арилом, к которому они присоединены, образуют нафталин;
R⁷ выбран из C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил, галогено, -N-R¹⁹R¹⁹ и группы -O-C₁-C₆алкилен-галогено_1-3;
R⁸ выбран из Н, галогено и C₁-C₆алкила;
один из R⁹ и R¹⁰ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-С(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³,
и ;
а другой из R⁹ и R¹⁰ выбран из Н, C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил и галогено;
где каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, имеющее атом N и возможно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и О, и
каждый R¹⁴ независимо выбран из Н, ОН, галогено, C₁-C₆алкила, групп -O-C₁-C₆алкил, -С(O)-C₁-C₆алкил, SO₂-C₁-C₆алкил, -(СН₂)_1-4-галогено и -(СН₂)_1-4-SO₂-C₁-C₆алкил;
или
R⁹ и R¹⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома N и остальные атомы С, где по меньшей мере один атом N замещен R¹⁵, а атомы С гетероциклического кольца возможно замещены одной или более группами, выбранными из R¹⁶ и (R¹⁹)_1-2;
где R¹⁵ выбран из Н, групп -С₁-C₄алкил, -С₁-C₄алкилен-галогено, -С(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -С(O)-C₁-C₆алкил, -С₁-C₄алкилен-NR²²R²³, -С₁-C₄алкилен-С(O)-NR²²R²³, -С(O)-С₁-C₄алкилен-O-C₁-C₆алкил, -С(O)-пирролидин и -С(O)-пирролидин-C₁-C₆алкил;
R¹⁶ выбран из Н и =O; и
каждый R¹⁹ независимо выбран из Н и C₁-C₆алкила;
R²² выбран из Н, C₁-C₆алкила, групп -O-C₁-C₆алкил и -С₁-C₆алкилен-О-C₁-C₆алкил; и
R²³ выбран из Н и C₁-C₆алкила; или
R²² и R²³ объединены с образованием четырех-, пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, содержащего атом N, к которому они присоединены, и возможно дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где кольцо возможно замещено -ОН или -C₁-C₆алкилом.

2. Соединение по п.1, где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из Н и галогено.

3. Соединение по п.1, где R³ представляет собой Н.

4. Соединение по п.1, где R³ представляет собой метил.

5. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой -O-C₁-C₆алкил.

6. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой -O-метил.

7. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой Н.

8. Соединение по п.1, где R¹⁰ представляет собой Н, и R⁹ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-C(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³,
и .

9. Соединение по п.1, где R¹⁰ представляет собой Н, и R⁹ выбран из
, , , , и .

10. Соединение по п.1, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, выбранное из
, , ,
, и .

11. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia):
,
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

12. Соединение по п.1, где R¹⁴ представляет собой -C₁-C₆алкил.

13. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и
R⁶представляет собой фтор.

14. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

15. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ib):
,
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

16. Соединение по п.15, где R¹⁴ представляет собой -C₁-C₆алкил.

17. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и
R⁶представляет собой Н.

18. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

19. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ic):
.
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

20. Соединение по п.1, где R¹⁵ представляет собой -С(O)-СН₂-(СН₃)(СН₃).

21. Соединение по п.10, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и R⁶представляет собой Н.

22. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

23. Соединение формулы

в форме моногидрата.

24. Соединение по п.1, имеющее формулу (Id):
,
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

25. Соединение по п.24, где R¹⁵ представляет собой -С(O)-СН₂-N(СН₃)(СН₃).

26. Соединение по п.24, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и R⁶представляет собой Н.

27. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

28. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ie):
,
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

29. Соединение по п.28, где R¹⁵ представляет собой -С(O)-СН₂-N(СН₃)(СН₃).

30. Соединение по п.28, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и R⁶представляет собой фтор.

31. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора рецепторов IGF-1R и IR, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-31 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

33. Способ лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31.

34. Способ по п.33, где указанное пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого, рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови, нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи.

35. Соединение по любому из пп.1-31 для применения в лечении состояния, опосредованного IGF-1R.

36. Соединение по любому из пп.1-31 для применения в лечении пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора.

37. Соединение по п.36, где пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому).

38. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного IGF-1R.

39. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора.

40. Применение по п.39, где пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому).

41. Фармацевтическая композиция для применения для приготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора, выбранного из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому), где композиция содержит соединение по любому из пп.1-31 в эффективном количестве.

Изобретение относится к лиганду фолатных рецепторов, представляющему собой фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамат формулы, представленной ниже, и способу его получения.

2-замещенные-1,2,4,5-тетрагидро-3h-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-оны // 2472795

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к группе 2-замещенных 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов общей формулы , где R означает водород, линейный или разветвленный (C 1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.

Новые бициклические производные пирролидинов, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения // 2472794

Изобретение относится к средству, обладающему пролонгированной антиоксидантной активностью, которое представляет собой производные пирролидинов, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, общей формулы: где R1 означает Н, Me, Et; R 2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO 2Ph.

Производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) // 2472782

3-ароил-2-(2-арилгидразоно)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4-(2h,5h)дионы, обладающие анальгетической активностью // 2471798

Изобретение относится к 3-ароил-2-арилгидразонопирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H, 5H)-дионам формулы: Технический результат - получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Бензодиазепиновые соли кратковременного действия и их полиморфные формы // 2470935

Новое трициклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция // 2470934

Аналоги птерина для лечения состояния, чувствительного к вн4 // 2470642

Изобретение относится к соединению формулы обладающему активностью в отношении ВН4 чувствительного состояния. .

Новые соединения, представляющие собой миметики обратного поворота, и их применение (3) // 2470024

Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363) // 2469037

Изобретение относится к замещенным тетрагидропироллопиразинам общей формулы , где R1, R2 и R3 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород или группы R1 и R2 или R2 и R3 образуют общий цикл ; R4 и R5 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н; R6 обозначает разветвленный или неразветвленный, насыщенный, незамещенный C1-6 -алкил, или незамещенный гетероарил, где гетероарил является 5- или 6-членным ароматическим остатком, содержащим 1 гетероатом, который выбирают из группы, состоящей из N, О и S, или обозначает фенил, где фенил незамещен или однократно замещен или двукратно замещен 1 или 2 заместителями, которые в каждом случае выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF3, C1-6-алкил, O-C1-6-алкил, и , или обозначает незамещенный фенил, присоединенный через C1-3-алкильную цепь; R4a, R5a и R6a в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н; R7 обозначает (CH2)tC(=O)R 8, где t равно 1, (С=О)(СH2)mNR 11R12, где m равно 1 или 2, С(=O)(СН2 )n(С=O)R8, где n равно 1, 2 или 3, (CH 2)sNHC(=O)R8, где s равно 1 или 2; R8 обозначает NR9R10 или насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный С1-6 -алкил; где R9 и R10 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-6-алкил, или незамещенный и насыщенный С3-8-циклоалкил, или фенил, или фенил, присоединенный через C1-3-алкил, где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной и где фенил в каждом случае является ненасыщенным или однократно или двукратно замещенным 1 или 2 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF3, C1-6 -алкил, O-C1-6-алкил, пиридил, и , или присоединенный через C1-3-алкил незамещенный гетероарил, где гетероарил является 5-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из О и S, и где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной, или гетероциклил, или гетероциклил, присоединенный через C 1-3-алкил, где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной, и где гетероциклил в каждом случае является насыщенным, незамещенным или однократно замещенным бензилом, и гетероциклил включает циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле, в котором 1 или 2 атома углерода заменены на 1 или 2 гетероатома, которые выбирают из группы, состоящей из N; или обе группы R9 и R10 обозначают (CH 2)3-6, СН2СН2OСН2 СН2 или CH2CH2NR14 CH2CH2; где R14 обозначает фенил или фенил, присоединенный через C1-3-алкил, где фенил в каждом случае является ненасыщенным или однократно замещенным заместителем, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, O-C1-6-алкила, и , или R14 обозначает C(=O)R13; где R13 обозначает насыщенный и неразветвленный C 1-6-алкил или обозначает фенил, конденсированный с гетероарилом, где гетероарил является 6-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из N; R11 и R12 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный, разветвленный или неразветвленный C1-6 -алкил, или незамещенный, насыщенный С3-8-циклоалкил, C(=O)R20 или S(=O)2R13; где R20 обозначает NR21NR22, или R20 обозначает насыщенный, разветвленный или неразветвленный C1-6-алкил, или обозначает насыщенный С3-8 -циклоалкил, незамещенный или однократно замещенный фенилом, или обозначает ненасыщенный гетероарил, где гетероарил является 5-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из О, или обозначает фенил, где фенил незамещен или однократно замещен C1-6-алкилом, или обозначает фенил, присоединенный через C1-5-алкил, который незамещен или однократно замещен заместителем, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I и СF3, где алкильная цепь является насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной; где R21 и R22 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н или насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-6-алкил; в форме оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.

Соединения 2-(2-оксоиндолин-3-илиден)метил-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6,7 дигидро-1-н-пиррол[3,2-с]пиридин-4(5н)-она и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы // 2472792

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), или к его фармацевтически приемлемым солям: где каждый из R1, R2, R 3, R4 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, арила, C5-6 гетероарила, имеющего от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из О, S и N, -OR5, -NR5R6, и -NR 5COR6, где указанный арил или С5-6 гетероарил, имеющий от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из О, S и N, является незамещенным или дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила и галогена; каждый из R5 и R 6 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, где указанный алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из арила, галогенарила, гидроксила и алкоксила.

Производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) // 2472782

Соединения, связывающие домен bir белков iap // 2472780

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II) включая его энантиомер или диастереомер, где значения R1, R2, R3, R 100, R200, R300, A, A1 , BG, Q и Q1 приведены в пункте 1 формулы.

Полимерные наночастицы, покрытые оксидом магнитного металла, и их применение // 2472530

Изобретение относится к наночастицам для доставки лекарственного вещества, причем наночастицы состоят из хелатирующего металл полимера, и активного агента, представляющего собой родственный TNF лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), где активный агент ковалентно связан с полимером.

Комбинированная терапия рака поджелудочной железы с использованием антигенного пептида и химиотерапевтического средства // 2472522

Композиции и способы применения форболовых эфиров // 2472511

4'-о-замещенные изоиндолиновые производные и содержащие их композиции и способы их применения // 2471794

Изобретение относится к соединениям общей формулы и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора TNF и стимулятора продукции IL-2, а также к фармацевтической композиции, способу лечения и единичной стандартной лекарственной форме и их использованием.

Средство терапии раковых заболеваний // 2471786

Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим общим формулам, указанным ниже, в свободном виде либо в виде фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицинской практике как терапевтическое средство для лечения раковых заболеваний.

Способ лечения рака молочной железы // 2471520

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака молочной железы. .

Способ лечения рака желудка // 2471512

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в комплексном лечении рака желудка. .

Получение и применение замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов // 2470937