Способ обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, контактирующих с кровью

Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано для модифицирования синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий - кардиоваскулярных заплат, протезов кровеносных сосудов полимерными покрытиями, содержащими биологически активные и лекарственные вещества направленного действия, способные пролонгированно выделяться в биологические среды.

Известен способ обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, включающий нанесение на поверхность изделий покрытий на основе веществ белковой природы - коллагена, желатина с последующим высушиванием, переводом в водонерастворимое состояние путем химических реакций со сшивающими агентами, вводом в покрытие гепарина (Heparin bonded Dacron or Polytetrafluoroethylene for femoro-popliteal bypass: A multicenter trial. Devine and Me Collum. // J. of Vase. Surg. - 2001. - 1 March. - P.533-539), ионов серебра (In situ revascularization with silver coated polyester grafts to treat aortic infection: early and midterm results. Batt et al. // J. Vase. Surg. - 2003. - Vol.38. - №5. - Р.983-989) или проведением перед операцией замачивания изделий в растворе антибиотиков, например рифампицина - фирма «Vascutek» (Treatment of Vascular Graft Infecnion by in Situ Replasement with a Rifampincin Bonded Getlatin - Sealed Dacron Graft / Goëau-Brissoniere. Oliver et al. // J. Vase. Surg. - 1994. - Vol.19. - P.739-744).

Недостатком этих способов является то, что гепарин, введенный в покрытие, быстро вымывается; ионов серебра недостаточно для придания протезам кровеносных сосудов антимикробных свойств, а замачивание протезов кровеносных сосудов в растворах антибиотиков непосредственно перед имплантацией придает протезам лишь кратковременную антимикробность из-за быстрого вымывания лекарственных препаратов из покрытия, кроме того, использование в качестве основного модифицирующего компонента животного белка - желатина, который имеет видовую специфичность и, следовательно, обладает антигенными свойствами, может вызвать аллергическую реакцию, а также может быть питательной средой для патогенных микроорганизмов. Модифицированные таким образом синтетические текстильные изделия не обладают всем комплексом медико-биологических и функциональных свойств, а именно сочетанием тромборезистентности, антимикробности, нулевой хирургической пористости, и пролонгированностью выделения лекарственных веществ, введенных в покрытие.

Известен способ обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, таких как протезы кровеносных сосудов (ПКС) «БАСЭКС» и кардиоваскулярные заплаты «БАСЭКС-Patch», включающий нанесение на поверхность изделий биодеградируемого покрытия на основе высокоочищенного желатина медицинской марки с последующим высушиванием покрытия, перевод покрытия в водонерастворимое состояние путем обработки глутаровым альдегидом, введение в покрытие антимикробных лекарственных препаратов широкого спектра действия и препаратов антикоагулянтного и антиагрегантного действия, которые длительно выделяются из покрытия (Протезы кровеносных сосудов и кардиохирургические заплаты с тромборезистентными, антимикробными свойствами и нулевой хирургической пористостью. Бокерия Л.А., Новикова С.П. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2008. - Т.9. - №4. - С.5-20).

Недостатком данного способа является использование в составе покрытия в качестве основного компонента животного белка - желатина, который имеет видовую специфичность и антигенные свойства, что может вызвать аллергическую реакцию, а также может являться питательной средой для патогенных микроорганизмов.

Известны способы обработки синтетических текстильных имплантируемых протезов кровеносных сосудов, включающие предварительную физико-химическую активацию поверхности изделий, нанесение на поверхность изделий покрытий на основе различных полисахаридов растительного и животного происхождения - целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, караггенан, пектин, хитин (JP, №3254752 (A), A61L 27/00, опубл. 13.11.1991 г.; KR, №920000459 (В1), A61L 27/00, опубл. 14.01.1992 г.), с последующим высушиванием и переводом покрытия в водонерастворимое состояние путем химических реакций с гидроксидом натрия и монохлоруксусной кислотой.

Недостатком данных способов является проведение сложной химической обработки поверхности кровеносного сосуда с использованием агрессивных химических реагентов - серной, хлорной кислот и плазменного разряда высокого напряжения. Однако нанесенные покрытия не обеспечивают полную герметичность тканой основы, в покрытия не вводили лекарственные препараты антикоагулянтного, антиагрегантного и антимикробного действия. Таким образом, покрытия не обеспечивали текстильным изделиям весь необходимый комплекс свойств - гемосовместимость, антимикробность, нулевую хирургическую пористость и пролонгированность выделения лекарственных препаратов.

Известен способ обработки искусственных протезов кровеносных сосудов (US, №2003163186, A61L 27/00, опубл. 28.08.2003 г.), включающий нанесение на поверхность двухслойного покрытия на основе полисахарида - декстрана. Покрытие наносили из растворов декстрана и его органических производных с добавлением гепарина, высушивали и переводили в водонерастворимое состояние путем обработки раствором сшивающих агентов диглицидиловым эфиром 1,4-бутандиола или триметафосфатом натрия в органических растворителях.

Недостатком данного способа является то, что получение органических производных декстрана возможно только в результате многостадийных органических синтезов, а при использовании только декстрана без сочетания с его производными не удалось достичь полной герметичности протезов сосудов; после введения гепарина на покрытие воздействовали сшивающими агентами, что могло привести к инактивации гепарина, кроме того, не приведены сведения о пролонгированности выделения гепарина; в покрытия не вводили антимикробные лекарственные вещества, а использование органических растворов сшивающих агентов может оказывать на организм негативное воздействие, и поэтому требуется длительная тщательная отмывка. Таким образом, покрытие не обеспечивает текстильным медицинским изделиям весь необходимый комплекс свойств - гемосовместимость, антимикробность, нулевую хирургическую пористость.

Известен способ обработки поверхности протезов кровеносных сосудов, включающий нанесение гидрогелевого покрытия на основе солей хитозана, причем покрытие наносили из растворов хитозана в органических кислотах, после нанесения на текстильную основу покрытие для перевода в водонерастворимое состояние высушивали при температуре 35-40°С, в покрытие вводили лекарственные вещества антитромбогенного действия, в том числе гепарин (JP, №5220213 (A), A61F 2/06, A61L 27/00, опубл. 31.08.1993 г.).

Недостатки данного способа: получаемое покрытие является частично водорастворимым, что способствует сильному набуханию покрытия при контакте с кровью из-за низкой температуры высушивания, в покрытие не вводили антимикробные препараты. Таким образом, предложенный авторами способ обработки поверхности синтетических протезов кровеносных сосудов не обеспечивает необходимый комплекс свойств - тромборезистентность, антимикробность, нулевую хирургическую пористость и пролонгированность выделения лекарственных веществ.

Наиболее близким техническим решением, взятым за прототип, является способ обработки полимерным покрытием (US, патент №US5851229, A61F 2/06, опубл. 22.12.1998 г.) синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, включающий нанесение на поверхность гидрогелевого покрытия в 4-6 слоев, состоящего из двух и более различных полисахаридов, в том числе хитозана, с последующим высушиванием при температурах 23°С или 60°С, т.е. переводом покрытий в водонерастворимую форму - для пары хитозан/гуаровая камедь термообработкой при 60°С; в качестве пластификатора использовали глицерин или его производные; в качестве антикоагулянта вводили только гепарин, который пролонгированно выделялся в течение всего срока деструкции покрытия, при этом данных о сроках деструкции в патенте нет.

Недостатки данного способа следующие: из приведенных 57 вариантов сочетаний различных компонентов только 1 вариант покрытия на основе хитозана в сочетании с гуаровой камедью позволил достичь нулевой водопроницаемости; для перевода покрытий в водонерастворимую форму для пары хитозан/гуаровая камедь использовали температуру 60°С, однако при этих условиях трудно получить структуру покрытия, обеспечивающую нулевую водопроницаемость, вследствие чего наносили многослойное, 6-кратное, покрытие, кроме того, не использовали лекарственные вещества, обеспечивающие антимикробность покрытия, а для придания тромборезистентности в покрытие вводили только один компонент - антикоагулянт - гепарин.

Техническим результатом данного изобретения является понижение хирургической пористости текстильных имплантируемых медицинских изделий до нуля, повышение их тромборезистентности и антимикробности, увеличение содержания лекарственных веществ в покрытии, наносимом на изделия, и пролонгированности их выделения.

Предлагаемый способ модифицирования текстильных материалов заключается в следующем.

Готовят растворы полимеров:

Раствор А: 0,5-4,0 мас.%-ный раствор поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) (х.ч.) с молекулярной массой 600-900 кДа в хлороформе с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола -30% от массы полимера.

Раствор В: 4-6 мас.%-ный раствор хитозана или его производных (х.ч.) с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.%-ной уксусной кислоте.

Обрабатывают текстильную основу (медицинское полотно для кардиохирургических заплат, сосудистый протез, шовная нить) раствором полимера А, высушивают при комнатной температуре, затем обрабатывают в растворе В и высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1-1,5 ч, затем обрабатывают раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл с последующим высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора в слой хитозана осуществляют сорбцией из их раствора с концентрацией 1-2 мг/мл.

Технический результат достигается тем, что в способе обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, включающем нанесение на поверхность изделий гидрогелевого покрытия на основе природных биодеградируемых полимеров с последующим высушиванием покрытия, переводом покрытия в водонерастворимое состояние путем термообработки и введением в покрытие биологически активных и лекарственных веществ и пластификатора, в качестве природного биодеградируемого полимера используют полисахарид хитозан или его производные (сульфированный хитозан, карбоксиметилированный) в сочетании с природным биодеградируемым полиэфиром-поли-3-гидроксибутиратом, перевод в водонерастворимое состояние осуществляют при температуре 100°С, а при вводе в покрытие биологически активных и лекарственных веществ используют гепарин в сочетании с ципрофлоксацином и дипиридамолом, причем покрытие состоит из 2 слоев и его формируют послойно, первый слой - полиэфир поли-3-гидроксибутират с молекулярной массой 600-900 кДа, который наносят из раствора поли-3-гидроксибутирата в хлороформе с концентрацией 0,5-4 мас.%, второй слой - полисахарид хитозан или его производные с молекулярной массой 200-300 кДа, который наносят из уксуснокислого раствора хитозана с концентрацией 4-6 мас.%, лекарственные вещества вводят в оба слоя покрытия, причем в поли-3-гидроксибутират добавляют 30 мас.% ципрофлоксацина и 30 мас.% дипиридамола при приготовлении раствора поли-3-гидроксибутирата в хлороформе, введение биологически активных и лекарственных веществ в слой хитозана осуществляют после термообработки последовательно: сначала сорбцией из растворов гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл с последующим высушиванием, затем сорбцией ципрофлоксацина и дипиридамола из их растворов с концентрацией 1-2 мг/мл.

Хитозан является наиболее перспективным природным полимером с точки зрения биосовместимости и в связи со своими пленкообразующими свойствами. Он деструктируется в организме до нетоксичных веществ, которые являются метаболитами самого организма (N-ацетилглюкозамин, глюкозамин). Использование полисахарида хитозана или его производных (сульфированный хитозан, карбоксиметилированный) в сочетании с природным полиэфиром - поли-3-гидроксибутиратом (ПГБ) позволяет достичь нулевой водопроницаемости, обеспечить увеличенное, двойное депонирование лекарственных веществ, в связи с наличием 2-слойной структуры полимеров разной природы.

Первый слой - ПГБ является гидрофобным, слабо набухающим полимером и имеет уменьшенную скорость выделения лекарственных веществ, что обеспечивает их выделение в отдаленные сроки.

Второй слой - набухающий гидрогелевый слой хитозана обеспечивает полную герметизацию текстильной основы и выделение необходимых первоначальных терапевтических количеств лекарственных веществ с большей скоростью на начальных сроках.

ПГБ наносят из раствора в хлороформе с концентрацией ПГБ 0,5-4 мас.%. Концентрация ниже 0,5 мас.% нецелесообразна из-за недостаточной пленкообразующей способности и невозможности введения необходимого количества лекарственных веществ, а раствор с концентрацией выше 4 мас.% имеет очень высокую вязкость, его трудно нанести на поверхность изделия. В ПГБ вводят лекарственные вещества (ЛВ) - ципрофлоксацин, дипиридамол в количествах по 30 мас.%, это то максимальное количество ЛВ, которое совместимо с полимером, большее количество ЛВ вызывает разрыхление структуры полимера, и он теряет пленкообразующие свойства.

Уксуснокислый раствор хитозана с концентрацией 4-6 мас.% наносят на первый слой ПГБ. Концентрация ниже 4 мас.% не обеспечивает нулевую водопроницаемость, а раствор с концентрацией выше 6 мас.% имеет очень высокую вязкость, его трудно нанести на поверхность изделия, обработанного ПГБ.

При переводе покрытий в водонерастворимое состояние используют термообработку в сочетании с последующей обработкой гепарином, гепарин при этом является не только антикоагулянтом, но и сшивающим агентом, образуя с хитозаном водонерастворимый полиэлектролитный комплекс, а последующее введение дипиридамола в слой хитозана способствует дополнительной иммобилизации гепарина и более пролонгированному его выделению, чем в случае применения только одного гепарина. Для перевода покрытия в водонерастворимую форму используют термообработку при температуре 100°С. Перевод в водонерастворимое состояние необходим только для верхнего слоя - хитозана (ПГБ не является водорастворимым полимером). При данной температуре происходит наиболее полный переход аминогрупп хитозана в ацетамидные группы, что и способствует водонерастворимости покрытия, образуется покрытие с заданными сроками биодеструкции.

Введение ЛВ в слой хитозана осуществляют сорбцией из их растворов с концентрациями: для гепарина - 500 МЕ/мл, для ципрофлоксацина и дипиридамола - 1-2 мг/мл. Выбранные концентрации ЛВ являются оптимальными для их максимальной сорбции. При концентрации гепарина ниже 500 МЕ/мл и концентраций ципрофлоксацина и дипиридамола ниже 1 мг/мл слой хитозана сорбирует недостаточное количество ЛВ, а при концентрации ЛВ выше выбранных наблюдается несовместимость с полимером.

Для придания эластичности покрытию в качестве пластификатора вводили глицерин и его производные.

Количество лекарственных веществ, введенных в слой ПГБ, определяли взвешиванием по разности между весом изделия до и после нанесения покрытия, зная соотношение масс полимера и смеси лекарственных веществ, а количество лекарственных веществ в хитозановом слое определяли спектрофотометрически на приборе Shimadzu в УФ и видимой области, используя калибровочные кривые.

Количество выделяющихся лекарственных веществ в покрытии и пролонгированность их выделения оценивали спектрофотометрически, помещая изделия в физиологический раствор (модельную среду).

Антимикробные свойства оценивали микробиологическими тестами, используя диско-диффузионный метод. (Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков. - М., 1983. - 16 с.)

Деструкцию покрытий исследовали в модельных средах (стерильный, подкисленный физиологический раствор) при температуре 37°С.

Водопроницаемость модифицированных материалов определяли при давлении 200 мм рт.ст. (ГОСТ Р 51566-2000 «Протезы кровеносных сосудов. Общие технические требования. Методы испытаний»).

Предлагаемое изобретение поясняется примерами.

Пример 1.

Готовят растворы полимеров для последующего нанесения на текстильную основу протеза кровеносного сосуда:

Раствор А: 2%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола 30% от массы полимера.

Раствор В: 4%-ный раствор хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.

Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора - глицерина в слой хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл.

Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, содержит в покрытии большое количество лекарственных препаратов - 41,0 мг/г покрытия, лекарственные препараты выделяются пролонгированно - из хитозанового слоя антимикробный препарат выделяется в течение 14 суток, а из слоя ПГБ более 30 суток, антикоагулянт и антиагрегант тромбоцитов выделяются из обоих слоев более 50 суток. Хитозановый слой покрытия в модельной среде деструктирует в течение 60-65 суток.

Пример 2.

Готовят растворы полимеров:

Раствор А: 0,15%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола 30% от массы полимера.

Раствор В: 4%-ный раствор хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.

Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора - глицерина в слой хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл.

Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, но лекарственных препаратов содержит примерно в 2 раза меньше, чем в примере 1 - 25,5-26,0 мг/г покрытия. Лекарственные вещества выделяются быстрее, чем в примере 1, антимикробный препарат полностью выделяется в течение 15 суток, а антиагрегант в течение менее 30 сут.

Пример 3.

Готовят растворы полимеров:

Раствор А: 4%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе, с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола 30% от массы полимера.

Раствор В: 5%-ный раствор сульфированного хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.

Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя сульфированного хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора - глицерина в слой сульфированного хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл.

Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, содержит в покрытии большое количество лекарственных препаратов 47,8 мг/г покрытия, лекарственные препараты выделяются пролонгированно - из хитозанового слоя покрытия антимикробный препарат выделяется в течение 14 суток, а из слоя ПГБ более 30 суток, антиагрегант тромбоцитов выделяется из обоих слоев более 50 суток. Хитозановый слой покрытия в модельной среде деструктирует в течение 70 суток.

Пример 4.

Готовят растворы полимеров:

Раствор А: 0,25%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе, с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола 30% от массы полимера.

Раствор В: 4%-ный раствор хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.

Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора - глицерина в слой хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл.

Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, содержит в покрытии лекарственных препаратов 31,5 мг/г покрытия, лекарственные препараты выделяются пролонгированно - из хитозанового слоя покрытия антимикробный препарат выделяется в течение 20 суток, а из слоя ПГБ более 25 суток, антиагрегант тромбоцитов выделяется из обоих слоев более 35 суток. Хитозановый слой покрытия в модельной среде деструктирует в течение 65 суток.

Пример 5.

Готовят растворы полимеров:

Раствор А: 2%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера.

Раствор В: 4-%-ный раствор хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.

Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина и пластификатора - глицерина в слой хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл. Дипиридамол не вводили.

Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, содержит в покрытии лекарственных препаратов 37,0 мг/г покрытия, лекарственные препараты выделяются пролонгированно - из хитозанового слоя покрытия антимикробный препарат выделяется в течение 14 суток, а из слоя ПГБ более 35 суток, антиагрегант тромбоцитов выделяется за 15 сут за счет того, что в покрытие не добавлен дипиридамол.

Хитозановый слой покрытия в модельной среде деструктирует в течение 65 суток.

Для наглядности результаты занесли в таблицу 1.

Таким образом, из таблицы видно, что использование полисахарида хитозана и его производных (сульфированный хитозан, карбоксиметилированный), в сочетании с природным полиэфиром - поли-3-гидроксибутиратом (ПГБ) позволило достичь нулевую водопроницаемость, обеспечить увеличенное депонирование лекарственных веществ в связи с наличием 2-слойной структуры полимеров разной природы, а последующее введение дипиридамола (примеры 1-4) в слой хитозана способствовало дополнительной иммобилизации гепарина и более пролонгированному его выделению, причем при уменьшении количества лекарственных веществ в покрытии они быстрее выделяются из покрытия, не обеспечивая длительный терапевтический эффект (примеры 2, 5).

Следовательно, предлагаемый способ обработки синтетических текстильных медицинских изделий, предназначенных для контакта с кровью, позволяет придать изделиям комплекс необходимых свойств: повышенную тромборезистентность и антимикробность, нулевую хирургическую пористость и пролонгированное выделение лекарственных препаратов.

1. Способ обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, включающий нанесение на поверхность изделий гидрогелевого покрытия на основе природных биодеградируемых полимеров с последующим высушиванием покрытия, переводом покрытия в водонерастворимое состояние путем термообработки и введением в покрытие биологически активных и лекарственных веществ и пластификатора, отличающийся тем, что в качестве природного биодеградируемого полимера используют полисахарид хитозан или его производные (сульфированный хитозан, карбоксиметилированный) в сочетании с природным биодеградируемым полиэфиром - поли-3-гидроксибутиратом, перевод в водонерастворимое состояние осуществляют при температуре 100°С, а при вводе в покрытие биологически активных и лекарственных веществ используют гепарин в сочетании с ципрофлоксацином и дипиридамолом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что покрытие состоит из 2 слоев и его формируют послойно, причем первый слой - полиэфир поли-3-гидроксибутират с молекулярной массой 600-900 кДа, который наносят из раствора поли-3-гидроксибутирата в хлороформе с концентрацией 0,5-4 мас.%, второй слой - полисахарид-хитозан или его производные с молекулярной массой 200-300 кДа, который наносят из уксуснокислого раствора хитозана с концентрацией 4-6 мас.%.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что лекарственные вещества вводят в оба слоя покрытия, причем в раствор поли-3-гидроксибутирата в хлороформе добавляют 30 мас.% ципрофлоксацина и 30 мас.% дипиридамола, а введение лекарственных веществ в слой хитозана осуществляют после термообработки последовательно: сначала сорбцией из растворов гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл, с последующим высушиванием, затем сорбцией ципрофлоксацина и дипиридамола из их растворов с концентрацией 1-2 мг/мл.