Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

Изобретение относится к пиразолопиримидиновым производным, которые могут действовать как новые модуляторы метаботропного глутаматного рецептора (mGluR), способам их получения и их применению в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний и/или профилактики расстройств, например, неврологических расстройств, путем введения таких веществ.

Нейронные стимулы передаются центральной нервной системой (ЦНС) через взаимодействие нейротрансмиттера, высвобождаемого нейроном, при этом нейротрансмиттер обладает специфическим действием на нейрорецептор другого нейрона. Считается, что L-глутаминовая кислота является основным нейротрансмиттером возбуждения в ЦНС млекопитающих и, следовательно, играет критическую роль во многих физиологических процессах. Глутамат-зависимые стимулирующие рецепторы подразделяются на две основные группы. Первая группа включает лиганд-контролируемые ионные каналы, тогда как другая группа включает метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR). Метаботропные глутаматные рецепторы представляют под-семейство G-белок-связанных рецепторов (GPCR). В настоящее время появляется все больше доказательств периферической роли как ионотропных, так и метаботропных глутаматных рецепторов вне ЦНС, например, в состояниях хронической боли.

В настоящее время известно восемь различных членов таких mGluRs. На основании структурных параметров, таких как гомология последовательности, вторая мессенджерная система, используемая этими рецепторами, и их разная аффинность к низкомолекулярным соединениям, эти восемь рецепторов можно подразделить на три группы. MGluR1 и mGluR5 относятся к Группе I, которая положительно связывается с фосфолипазой C, и их активация приводит к мобилизации внутриклеточных ионов кальция. MGluR2 и mGluR3 относятся к Группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к Группе III, и эти две группы отрицательно связываются с аденилилциклазой, т.е. их активация вызывает снижение второго мессенджера cAMP и, таким образом, снижает нейронную активность.

Было показано, что модуляторы mGluR5 модулируют действие пресинаптически высвобождаемого нейротрансмиттерного глутамата через постсинаптические механизмы.

Более того, поскольку эти модуляторы могут быть положительными и/или отрицательными модуляторами mGluR5, такие модуляторы могут усиливать или ингибировать эффекты, опосредуемые через такие метаботропные глутаматные рецепторы.

Особый интерес представляют такие модуляторы, которые являются отрицательными модуляторами mGluR5. Такие модуляторы уменьшают эффекты, опосредуемые через метаботропные глутаматные рецепторы. Поскольку считается, что различные патофизиологические процессы и болезненные состояния, поражающие ЦНС, связаны с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, и было показано, что mGluR5 рецепторы экспрессируются в нескольких областях ЦНС, модуляторы этих рецепторов могли бы быть терапевтически полезными для лечения заболеваний ЦНС.

В соответствии с настоящим изобретением, положительные или отрицательные модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения нейропротекторного действия и/или модификации заболевания при следующих острых или хронических патологических состояниях, или для обеспечения сиптоматологического эффекта на следующие состояния:

болезнь Альцгеймера, синдром/болезнь Крейтцфельда-Якоба, бычья спонгиозная энцефалопатия (BSE), прионовые инфекции, заболевания, включающие митохондриальную дисфункцию, заболевания, включающие β-амилоидную и/или таутопатию, синдром Дауна, печеночная энцефалопатия, болезнь Гентингтона, заболевания двигательных нейронов, амиотрофический боковой склероз (ALS), оливопонто-мозжечковая атрофия, пост-операционный дефицит познавательной способности (POCD), системная красная волчанка, системный склероз, синдром Шегрена, нейронный цероидный липофусциноз, нейродегенеративные мозжечковые атаксии, болезнь Паркинсона, деменция Паркинсона, слабо выраженное расстройство познавательной способности, дефициты познавательной способности в различных формах слабо выраженного нарушения познавательной способности, дефициты познавательной способности в различных формах деменции, деменция с позой гладиатора, сосудистая деменция и деменция лобной доли, ухудшение познавательной способности, снижение способности к запоминанию, глазные травмы, глазные заболевания, глазные расстройства, глаукома, ретинопатия, дегенерация желтого пятна, повреждения головы или головного мозга или спинного мозга, травмы головы или головного мозга или спинного мозга, травма, гипогликемия, гипоксия, перинатальная гипоксия, ишемия, ишемия, вызванная остановкой сердца или ударом или операциями, связанными с шунтированием, или трансплантатами, судороги, эпилептические судороги, эпилепсия, височнолобная эпилепсия, миоклоническая эпилепсия, инсульт внутреннего уха, инсульт внутреннего уха при шуме в ушах, шум в ушах, звуко- или лекарственно-индуцированный инсульт внутреннего уха, звуко- или лекарственно-индуцированный шум в ушах, L-допа-индуцированные дискинезии, L-допа-индуцированные дискинезии при терапевтическом лечении болезни Паркинсона, дискинезии, дискинезия при болезни Гентингтона, индуцированные лекарственными средствами дискинезии, индуцированые нейролептическими средствами дискинезии, галоперидол-индуцированные дискинезии, допаминомиметик-индуцированные дискинезии, хорея, хорея Гентингтона, атетоз, дистония, стереотипия, крупноразмашистый гиперкинез конечностей, поздние дискинезии, тики, спастическая кривошея, тонический блефароспазм, очаговая и генерализованная дистония, нистагм, наследственные мозжечковые атаксии, кортикобазальная дегенерация, тремор, эссенциальный тремор, злоупотребление какими-либо веществами, зависимость от каких-либо средств, никотиновая зависимость, чрезмерное курение, алкогольная зависимость, злоупотребление спиртными напитками, зависимость от опиатов, злоупотребление опиатами, кокаиновая зависимость, злоупотребление кокаином, амфетаминовая зависимость, злоупотребление амфетамином, тревога, панические расстройства, тревога и панические расстройства, социальное тревожное расстройство (SAD), расстройство, связанное с дефицитом внимания/гиперактивностью (ADHD), синдром дефицита внимания (ADS), синдром усталых ног (RLS), гиперактивность у детей, аутизм, деменция, деменция при болезни Альцгеймера, деменция при синдроме Корсакова, синдром Корсакова, сосудистая деменция, деменция, связанная с ВИЧ инфекцией, ВИЧ-1 энцефалопатия, СПИД энцефалопатия, комплекс СПИД-деменция, связанная со СПИДом деменция, сильное депрессивное расстройство, сильная степень депрессии, депрессия, депрессия в результате борнавирусной инфекции, сильная депрессия в результате борнавирусной инфекции, биполярное маниакально-депрессивное расстройство, толерантность к лекарственным средствам, толерантность к опиоидным лекарственным средствам, двигательное расстройство, слабовыраженный синдром X, синдром раздраженного кишечника (IBS), мигрень, рассеянный склероз (MS), мышечные спазмы, боль, хроническая боль, острая боль, боль при воспалении, невропатическая боль, диабетическая невропатическая боль (DNP), боль, связанная с ревматическим артритом, аллодиния, гипералгезия, ноцицептивная боль, боль при раковом заболевании, посттравматический стресс (PTSD), шизофрения, положительные или когнитивные или негативные симптомы шизофрении, мышечная спастичность, синдром Туретта, недержание мочи, рвота, состояния зуда, зуд, расстройства сна, расстройство мочеиспускания, нейромышечное расстройство в нижних мочевых путях, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), желудочно-кишечная дисфункция, заболевание нижнего эзофагеального сфинктера (LES), функциональное желудочно-кишечное расстройство, диспепсия, регургитация, инфекция дыхательных путей, нервная булимия, хронический ларингит, астма, астма, связанная с рефлюксом, заболевание легких, расстройство пищевого поведения, ожирение, связанные с ожирением расстройства, ожирение, вызванное пищевыми злоупотреблениями, склонность к чрезмерной полноте, компульсивное переедание, агарофобия, генерализованное тревожное состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальные фобии, навязчивый страх, индуцированное определенными веществами тревожное расстройство, бред, шизоаффективное расстройство, шизофреническое расстройство, индуцированное определенными веществами психотическое расстройство или делириозный синдром.

Положительные или отрицательные модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения ингибирования роста опухолевых клеток, миграции, инвазии, адгезии и токсичности в периферических тканях, периферической нервной системе и ЦНС. Модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения терапевтического воздействия на неоплазию, гиперплазию, дисплазию, рак, карциному, саркому, рак ротовой полости, сквамозно-клеточную карциному (SCC), сквамозно-клеточную карциному ротовой полости (SCC), рак легкого, аденокарциному легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак печени, рак прямой кишки, колоректальную карциному, рабдомиосаркому, опухоль головного мозга, опухоль нервной ткани, глиому, злокачественную глиому, астроглиому, нейроглиому, нейробластому, глиобластому, медуллобластому, рак клеток кожи, меланому, злокачественную меланому, эпителиальную опухоль, лимфому, миелому, болезнь Ходжкина, лимфому Беркитта, лейкоз, тимому и другие опухоли.

Другие показания для отрицательных или положительных модуляторов mGluR5 включают такие показания, где конкретное состояние необязательно существует, но где конкретный физиологический параметр можно исправить путем введения соединений по настоящему изобретению, например, для улучшения познавательной способности, способности к запоминанию и/или нейропротекторного действия.

Положительные модуляторы могут быть особенно полезными для лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении и дефицитах познавательной способности в различных формах деменции и слабо выраженного расстройства познавательной способности.

В литературе уже были описаны некоторые типы модуляторов mGluR5.

Кроме того, некоторые типы пиразолопиримидиновых соединений описаны в предшествующем уровне техники.

Различные способы получения замещенных пиразолопиримидиновых производных известны, например, из G. Hajos и Z. Riedl, Science of Synthesis 109, 613-678 (2002) и из Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen, Germany, 2004).

В WO 2004/087153 описаны различные пиразолопиримидины формулы (XXII), которые действуют как иммуно-активирующие малые молекулы (SMIP) и которые можно использовать, например, для лечения рака.

Кроме того, в WO 2004/089471 описано применение замещенных пиразоло[1,5-a]пиримидинов или их пролекарств или солей для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, где желательна модуляция активности фермента 11βHSD1 или ингибирование 11βHSD1. В документе WO 2004/089471 раскрываются пиразоло(1,5-a)пиримидиновые производные следующей общей формулы (C):

В WO 2003/037900 описаны другие конкретные пиразолопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов ионных каналов в клетках человека. В этом документе описаны соединения следующей общей формулы (X):

где

R¹ представляет собой, например, алкил; R² представляет собой, например, водород или алкил; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, с которым они необязательно связаны, образуют 4-8-членное гетероциклоарильное кольцо;

R³ представляет собой, например, водород, алкил, галоген, амино или арил;

R⁴ представляет собой, например, водород, галоген, алкил или арил; и

R⁵ представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;

R⁶ представляет собой, например, водород, галоген или арил; и

X представляет собой член, выбранный из O и S.

Однако при испытании некоторых пиразолопиримидиновых соединений по настоящему изобретению было обнаружено, что они не обладают существенной активностью в качестве ингибиторов ионных каналов в клетках человека. В этом документе, WO 2003/037900, соединения следующих двух структур указаны в качестве примеров соединений (B308) и (B310), которые, однако, не показали особой активности в качестве модуляторов метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5):

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-пиперидин-1-ил-метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-морфолин-4-ил-метанон.

В WO 2003/101993 раскрываются некоторые типы пиразолопиримидиновых соединений и их применение для лечения инфекционного гепатита. WO 2003/101993 относится к соединениям следующей общей формулы (Z).

где:

G¹ выбирают, например, из группы -OH, циано, -C(O)-OH, -C(O)-NR²R³, где R² и R³, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероароматическое или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, или

G² независимо выбирают из группы, состоящей из, например, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического радикала, трифторметила,

G³ может отсутствовать, или независимо выбран из группы, состоящей, например, из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического радикала,

G² и G³, взятые вместе, присоединены в любых двух положениях из C7, C8 и C9 пиримидинового кольца, при этом оставшееся положение необязательно замещено алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, фторалкилом, гидроксилом, алкокси или циано; где кольцевая часть любого из указанных циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила или гетероциклического радикала в G¹, G² или G³ может быть необязательно замещенной.

В документе WO 2003/091256 описаны конкретные пиразолопиримидиновые производные, которые обладают активностью ингибиторов NADPH-оксидазы. Эти соединения имеют следующую общую формулу (Y).

где R_1a, R_2a, R₃-R₅ представляют собой водород, галоген, низший алкил, который может быть замещен, низший алкенил, который может быть замещен, низший алкинил, который может быть замещен, циклоалкил, который может быть замещен, циклоалкенил, который может быть замещен, циклоалкинил, который может быть замещен, арил, который может быть замещен, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, гидроксил, алкокси, который может быть замещен, арилокси, который может быть замещен, гетероциклилокси, который может быть замещен, ацил, который может быть замещен, монозамещенный карбонилокси, который может быть замещен, карбамоил, который может быть замещен, диазо, амидино, который может быть замещен, азидо, нитрозо, нитро, амино, который может быть замещен, имино, который может быть замещен, циано, меркапто, монозамещенный сульфинил, который может быть замещен, монозамещенный сульфонил, который может быть замещен, сульфо или тризамещенный силил, и любые сочетания R_1a, R_2a, R₃-R₅ могут вместе образовывать кольцевую структуру.

Следующее пиразолопиримидиновое соединение, которое уже было описано в литературе как химическое вещество (см. ChemBridge Corporation; Registry Nr. 833441-66-0; of February 18, 2005), имеет следующую структуру (M):

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)метанон. Это соединение, однако, обладает более ограниченной активностью в качестве модулятора метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5) и обладает меньшей селективностью. Однако, в соответствии с настоящим изобретением, это соединение можно использовать в качестве лекарственного средства. Типичные медицинские показания такие, как указано выше.

В WO 2006/015737 раскрываются другие гетероциклические соединения, которые могут содержать функциональную группу амида карбоновой кислоты, которые обладают активностью на допаминовых рецепторах, и которые можно использовать для лечения заболеваний ЦНС. В качестве одного примера структуры указаны пиразолопиримидины.

В WO 2002/088088 раскрывается синтез тетрагидроизохинолиновых соединений, которые могут служить в качестве промежуточных соединений для синтеза фармацевтически активных соединений.

В настоящее время обнаружено, что некоторые пиразолопиримидиновые производные, которые являются структурно отличными от известных пиразолопиримидинов, являются сильными модуляторами mGluR5 рецепторов. Поэтому эти вещества могут быть терапевтически выгодными для лечения состояний, которые включают аномальную глутаматную нейротрансмиссию или в которых модуляция mGluR5 рецепторов дает терапевтически благоприятный результат.

Такие вещества предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции, где они присутствуют вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями или эксципиентами.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых фармацевтических соединений, которые являются модуляторами mGluR5, и содержащих их фармацевтических композиций. Следующей целью настоящего изобретения является обеспечение новых способов лечения, устранения, облегчения, временного облегчения или уменьшения интенсивности симптомов нежелательного расстройства ЦНС, которое включает аномальную глутаматную нейротрансмиссию, путем применения соединения по настоящему изобретению или содержащей его фармацевтической композиции.

Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение способов получения пиразолопиримидиновых производных.

В общем, настоящее изобретение касается соединений, представляющих собой следующие: соединение, выбранное из соединений формулы (Ig).

где

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;

R⁸ представляет собой водород или C₁-₆алкил;

R⁹ представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 (т.е. 5, 6 или 7) атомов углерода, где от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода кольцевой системы, образованной R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

и его оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы; при этом подразумевается, что: соединение формулы Ig не может представлять собой следующее: (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.

Кроме того, соединение формулы (Ig), где R⁸ представляет собой водород или метил; R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;

R⁹ представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 (т.е. 5, 6 или 7) атомов углерода, где от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода кольцевой системы, образованной R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁹ представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, где гетероарильное кольцо содержит от 1 до 4 (т.е. 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и где фенильное или гетероарильное кольцо, необязательно, может быть замещено одним-тремя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆лкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил; и

R⁸ представляет собой водород или метил.

Такое соединение формулы (Ig), где R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород или метил; и

R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R⁶ и R⁷ представляют собой водород; и

один из R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой метил, а остальные группы R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую 6 атомов углерода, где от 0 до 2 (т.е. 0, 1 или 2) атомов углерода кольцевой системы, образованной R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или метил; и

R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Кроме того, соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или этил или трифторметил; и

R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R⁶ и R⁷ представляют собой водород; и

один из R² и R³ представляет собой метил, а остальные группы R² и R³ и R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Кроме того, соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси и C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R⁶ и R⁷ представляют собой водород; и

один из R² и R³ представляет собой этил или трифторметил, а остальные группы R² и R³ и R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (Ig), где

R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую 5 атомов углерода, где от 0 до 3 (т.е. 0, 1, 2 или 3) атомов углерода кольца, образованного группами R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы (Ig), которое выбрано из тех соединений формулы (IgA),

где

Y представляет собой NH, S или O;

R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонил, C₁-₆алкил, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси или C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.

Такое соединение формулы IgA, где Y представляет собой NH, S или O;

R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонил, C₁-₆алкил, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси или C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или метил; и

R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Такое соединение формулы (IgA), где Y представляет собой NH, S или O;

R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонил, C₁-₆алкил, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкилкарбонилокси или C₁-₆алкилкарбониламино;

R¹ представляет собой хлор или бром;

R⁶ и R⁷ представляют собой водород; и один из R² и R³ представляет собой метил, а остальные группы R² и R³ и R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Кроме того, соединение, выбранное из таких соединений формулы (Ig).

где

R¹ представляет собой хлор или бром;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;

R⁸ представляет собой водород или C₁-₆алкил;

R⁹ представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 (т.е. 5, 6 или 7) атомов углерода, где от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода кольцевой системы, образованной R⁸ и R⁹, могут быть замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C₁-₆алкилкарбониламино, C₁-₆алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC_3-12алкила;

или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или полиморф для применения в качестве лекарственного средства.

В соединениях по настоящему изобретению R¹, определенный Формулой (Ig) и Формулой (IgA), может представлять собой бром. Альтернативно, R¹, определенный Формулой (Ig) и Формулой (IgA), может представлять собой хлор. Специалистам в данной области должно быть понятно, что настоящее изобретение также включает оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы описанных соединений. Соединения Формулы (Ig) и Формулы (IgA) уже были подробно описаны в патентных заявках, предшествующих настоящей патентной заявке.

Кроме того, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями, по меньшей мере, одно соединение формулы (Ig) или формулы (IgA), где заместители имеют значения, определенные выше, или его оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы.

Кроме того, способ лечения или профилактики состояния или заболевания, связанного с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, или способ модуляции mGluR5 рецепторов для достижения терапевтически благоприятного действия, или способ улучшения познавательной способности, при этом такой способ включает стадию введения животному, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из соединений формулы (Ig) или формулы (IgA).

Кроме того, получение и применения соединения формулы (Ig) или формулы (IgA) или их оптических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и полиморфов, или изготовление или получение лекарственного средства являются частью настоящего изобретения.

Настоящее изобретение, в частности, относится к пиразолопиримидиновому соединению формулы (I).

где,

Y¹ представляет собой N или C-,

Y² представляет собой N или C-,

Y³ представляет собой N или C-,

Y⁴ представляет собой N или C-,

где, по меньшей мере, две группы из Y¹-Y⁴ представляют собой атом углерода,

R¹ представляет собой хлор или бром;

R² и R³, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R² и R³, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R⁴ и R⁵, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R⁶ и R⁷, независимо, представляют собой водород, C₁-₆-алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R⁶ и R⁷, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R² или R³ вместе с R⁶ и R⁷ также могут образовывать бивалентный радикал из группы CH₂-CH₂ или CH₂-O;

R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил, C_2-6алкенил, C₂-₆алкинил, C₁-₆алкокси, C_3-7-циклоалкилокси, C_2-6алкенилокси, C_2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C_3-7-циклоалкиламино, ди-C_3-7-циклоалкиламино, C₁-₆алкил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкениламино, C_2-6алкиниламино, ди-C_2-6алкениламино, ди-C_2-6алкиниламино, C₁-₆алкил-C_2-6-алкениламино, C₁-₆алкил-C_2-6-алкиниламино, C_2-6алкенил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкинил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкенил-C_2-6-алкиниламино ариламино, диариламино, арил-C₁-₆алкиламино, арил-C_2-6алкениламино, арил-C_2-6алкиниламино, арил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероариламино, дигетероариламино, гетероарил-C₁-₆алкиламино, гетероарил-C_2-6алкениламино, гетероарил-C_2-6алкиниламино, гетероарил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероарилариламино, гетероциклиламино, дигетероциклиламино, гетероциклил-C₁-₆алкиламино, гетероциклил-C_2-6алкениламино, гетероциклил-C_2-6алкиниламино, гетероциклил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероциклилариламино, гетероциклилгетероариламино, ацил, ацилокси, ациламино, C₁-₆алкоксикарбонил, C_3-7-циклоалкоксикарбонил, C_2-6алкенилоксикарбонил, C_2-6алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-C₁-₆алкиламинокарбонил, C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, ди-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C₂-₆алкениламинокарбонил, C₂-₆алкиниламинокарбонил, ди-C_2-6алкениламинокарбонил, ди-C_2-6алкиниламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_2-6-алкениламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_2-6-алкиниламинокарбонил, C_2-6алкенил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкинил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкенил-C_2-6-алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, диариламинокарбонил, арил-C₁-₆алкиламинокарбонил, арил-C_2-6алкениламинокарбонил, арил-C_2-6алкиниламинокарбонил, арил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил гетероариламинокарбонил, дигетероариламинокарбонил, гетероарил-C₁-₆алкиламинокарбонил, гетероарил-C_2-6алкениламинокарбонил, гетероарил-C_2-6алкиниламинокарбонил, гетероарил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероарилариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, дигетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C₁-₆алкиламинокарбонил, гетероциклил-C_2-6алкениламинокарбонил, гетероциклил-C_2-6алкиниламинокарбонил, гетероциклил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероциклилариламинокарбонил, гетероциклилгетероариламинокарбонил, C₁-₆алкилсульфинил, C_3-7-циклоалкилсульфинил, C_2-6алкенилсульфинил, C₂-₆алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, C₁-₆алкилсульфонил, C_3-7-циклоалкилсульфонил, C_2-6алкенилсульфонил, C_2-6алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, C₁-₆алкилсульфониламино или арилсульфониламино;

или R¹⁰ и R¹¹ вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, которая может быть замещена одной из следующих групп: галоген, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C₁-₆алкил и C₁-₆алкокси, в частности, метильной группой;

и его оптическим изомерам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и полиморфам, при условии, что соединение формулы (I) не является соединением (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанона.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), описанной выше, где R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляют собой водород, галоген, амино, гидроксил, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C₁-₆алкил, C₁-₆алкилокси, циклогексил, фенил или кольцевую систему из следующей группы: тиофен, пирол, фуран, пиразол, тетразол, оксазол, изоксазол, тиазол, пиридин, пиримидин, морфолино.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), описанной выше, где R¹⁰ и R¹¹ вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, выбранную из группы, включающей пиридин, пиримидин, тиофен, пирол, фуран, пиразол, тетразол, оксазол, изоксазол, тиазол, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, выбранную из группы, включающей морфолин, пиперазин и пиперидин, которая может быть замещена метилом.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R², R³, R⁴ и R⁵, независимо, представляют собой водород, метил, этил, изопропил, циклогексил или трифторметил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где один из R² и R³ представляет собой метил, этил или трифторметил, а остальные группы R² и R³ представляют собой водород.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R², R³, R⁴ и R⁵, независимо, представляют собой водород, метил, этил или трифторметил; и R⁶ и R⁷ представляют собой водород или метил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, независимо, представляют собой водород, метил или этил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R² и R³, независимо, представляют собой водород, метил или этил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой метил или этил и R³ представляет собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R² и представляет собой метил или этил и R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ представляют собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода в R-конфигурации.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R² и представляет собой метил или этил и R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ представляют собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода в S-конфигурации.

Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ - все представляют собой атом углерода. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где три из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой атом углерода и один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой атом азота.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой хлор.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой бром.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где две группы из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой атом углерода и две группы из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой атом азота.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где:

R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляют собой следующие группы: водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил, C_2-6алкенил, C₂-₆лкинил, C₁-₆алкокси, C_3-7циклоалкилокси, C_2-6алкенилокси, C_2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C_3-7циклоалкиламино, C₁-₆алкил-C_3-7цклоалкиламино, C_2-6алкениламино, C_2-6алкиниламино, арил-C₁-₆алкиламино, гетероариламино, гетероарил-C₁-₆алкиламино, гетероциклиламино, гетероциклил-C₁-₆алкиламино, ацил, ацилокси, ациламино, C₁-₆алкоксикарбонил, C_3-7-циклоалкоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-C₁-₆алкиламинокарбонил, C_3-7циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, арил-C₁-₆алкиламинокарбонил, арил-C_2-6алкиниламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C₁-₆алкиламинокарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, C₁-₆-алкилсульфониламино и арилсульфониламино.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где:

R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляют собой следующие группы: водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил, C₁-₆алкокси, ацетил, ацетилокси, ацетиламино, C₁-₆алкоксикарбонил, гетероарил (и в частности, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиразолил), гетероарил (и в частности, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиразолил), который замещен одним или двумя радикалами, выбранными из следующих: галоген, трифторметил, трифторметокси, C₁-₆алкил, C_2-6алкенил, C₁-₆алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, C₁-₆алкоксикарбонил, C₁-₆алкоксикарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино; гетероциклил (и, в частности, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил, пиперазинил) и гетероциклил (и, в частности, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил, пиперазинил), который замещен одним или двумя радикалами, выбранными из следующих: галоген, трифторметил, трифторметокси, C₁-₆алкил, C_2-6алкенил, C₁-₆алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, C₁-₆алкоксикарбонил, C₁-₆алкоксикарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где радикал R¹⁰ представляет собой водород, галоген, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C₁-₆алкил, C₁-₆алкилоксифенил или тиофеновое, пирольное, фурановое, пиридиновое, пиримидиновое или морфолиновое кольцо, и радикал R¹¹ представляют собой водород.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где оба радикала R¹⁰ и R¹¹ представляют собой водород.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ - все представляют собой атом углерода, R² и R³, независимо, представляют собой водород или метил, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород и R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляют собой водород или метил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), имеющему одно из следующих химических наименований:

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-[1,7]нафтиридин-7-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-[1,7]нафтиридин-7-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-этил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((S)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-пропил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((S)1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((R)1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-5-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,6-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон

(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил-)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(l,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(l,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(7-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-хлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(5-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

Диметиламид 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты

Диметиламид 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-2,3,5,8-тетрагидро-6H-1,4-диокса-7-азафенантрен-7-ил)метанон

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-[1,3]диоксоло[4,5-f] изохинолин-7-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил

Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-3-окса-l,7-диазациклопента[a]нафталин-7-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4-метил-1,4-дигидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-тиазоло[4,5-f]изохинолин-7-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4,7-диметил-1,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон

1-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-этанон

Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-фуро[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,6-диметил-3,6,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-фуро[3,2-g]изохинолин-7-ил)метанон

7-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-он

7-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-он

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

и их оптическим изомерам, солям, полиморфным формам, гидратам и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), которое имеет структуру (Q).

где радикалы R¹-R⁷, R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, определенные выше для общей формулы (I).

Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению, где радикалы R², R³, R⁴ и R⁵, независимо, представляют собой водород или метил и R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или формулы (Ia), которые являются мечеными радиоактивными атомами. Типичные соединения включают такие, где один или несколько атомов водорода заменены тритием, где один или несколько C¹² заменены C¹⁴, где один или несколько атомов фтора заменены F¹⁸ или другими изотопами. Их можно использовать для лечения заболеваний (например, рака), но также в диагностических целях. Радиоактивные атомы, заменяющие атомы в молекуле, часто представляют собой изотопы углерода, водорода, галогена, серы или фосфора.

Настоящее изобретение, в общем, относится к применению модулятора метаботропного глутаматного рецептора (и, в частности, модулятора mGluR5) для получения лекарственного средства и для лечения различных заболеваний, указанных ниже, у млекопитающих, включая человека.

В частности, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или формулы (Ia), определенных выше, или их оптических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или полиморфов для получения лекарственного средства и для лечения млекопитающих, включая человека.

Также соединение формулы (I), имеющее химическое наименование (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, или его оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или полиморфы можно использовать для получения лекарственного средства.

Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или заболевания, связанного с аномальной глутаматной нейротрансмиссией. Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения состояния или заболевания у животного, включая человека, где на такое состояние или заболевание можно воздействовать или облегчать его посредством отрицательного модулирующего эффекта модуляторов mGluR5.

Настоящее изобретение предусматривает применение модулятора mGluR5 и, в частности, соединения, соответствующего формуле (I), для получения лекарственного средства, предпочтительно, для состояний или заболеваний, выбранных из тех, которые указаны выше в описании.

Настоящее изобретение, в частности, относится к применению модулятора mGluR5, в частности, соединения, соответствующего формуле (I), где состояние, связанное с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, выбрано из тех, которые указаны выше в описании.

Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения, где состояние, связанное с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, выбрано из: невропатической боли, диабетической невропатической боли (DNP), боли при раковом заболевании, боли, связанной с ревматическим артритом, боли при воспалении, L-допа-индуцированной и поздней дискинезии, болезни Паркинсона, тревоги, хореи Гентингтона, эпилепсии, болезни Альцгеймера, позитивных и негативных симптомов шизофрении, расстройства познавательной способности, рефлюкса, мигрени, или для улучшения познавательной способности и/или нейропротекторного действия.

Настоящее изобретение, в частности, относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), определенное выше, или его оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или полиморф вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I).

где

Y¹ представляет собой N или C-,

Y² представляет собой N или C-,

Y³ представляет собой N или C-,

Y⁴ представляет собой N или C-,

где, по меньшей мере, две группы из Y¹-Y⁴ представляют собой атом углерода,

R¹ представляет собой хлор или бром;

R² и R³, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R² и R³, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R⁴ и R⁵, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R⁶ и R⁷, независимо, представляют собой водород, C₁-₆-алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R⁶ и R⁷, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R² или R³ вместе с R⁶ и R⁷ также могут образовывать бивалентный радикал из группы CH₂-CH₂ или CH₂-O;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой: водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил, C_2-6алкенил, C₂-₆алкинил, C₁-₆алкокси, C_3-7-циклоалкилокси, C_2-6алкенилокси, C_2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C_3-7-циклоалкиламино, ди-C_3-7-циклоалкиламино, C₁-₆алкил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкениламино, C_2-6алкиниламино, ди-C_2-6алкениламино, ди-C₂-₆алкиниламино, C₁-₆алкил-C_2-6-алкениламино, C₁-₆алкил-C_2-6-алкиниламино, C_2-6алкенил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкинил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкенил-C_2-6-алкиниламино, ариламино, диариламино, арил-C₁-₆алкиламино, арил-C_2-6алкениламино, арил-C_2-6алкиниламино, арил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероариламино, дигетероариламино, гетероарил-C₁-₆алкиламино, гетероарил-C_2-6алкениламино, гетероарил-C₂-₆алкиниламино, гетероарил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероарилариламино, гетероциклиламино, дигетероциклиламино, гетероциклил-C₁-₆алкиламино, гетероциклил-C_2-6алкениламино, гетероциклил-C_2-6алкиниламино, гетероциклил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероциклилариламино, гетероциклилгетероариламино, ацил, ацилокси, ациламино, C₁-₆алкоксикарбонил, C_3-7-циклоалкоксикарбонил, C_2-6алкенилоксикарбонил, C₂-₆алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-C₁-₆алкиламинокарбонил, C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, ди-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкениламинокарбонил, C_2-6алкиниламинокарбонил, ди-C_2-6алкениламинокарбонил, ди-C_2-6алкиниламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_2-6-алкениламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_2-6-алкиниламинокарбонил, C_2-6алкенил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкинил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкенил-C_2-6-алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, диариламинокарбонил, арил-C₁-₆алкиламинокарбонил, арил-C_2-6алкениламинокарбонил, арил-C_2-6алкиниламинокарбонил, арил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, дигетероариламинокарбонил, гетероарил-C₁-₆алкиламинокарбонил, гетероарил-C_2-6алкениламинокарбонил, гетероарил-C_2-6алкиниламинокарбонил, гетероарил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероарилариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, дигетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C₁-₆алкиламинокарбонил, гетероциклил-C_2-6алкениламинокарбонил, гетероциклил-C_2-6алкиниламинокарбонил, гетероциклил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероциклилариламинокарбонил, гетероциклилгетероариламинокарбонил, C₁-₆алкилсульфинил, C_3-7-циклоалкилсульфинил, C_2-6алкенилсульфинил, C_2-6алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, C₁-₆алкилсульфонил, C_3-7циклоалкилсульфонил, C₂-₆алкенилсульфонил, C_2-6алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, C₁-₆алкилсульфониламино или арилсульфониламино;

или R¹⁰ и R¹¹ вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, которая может быть замещена одной из следующих групп: галоген, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C₁-₆алкил и C₁-₆алкокси, в частности, метилом;

и его оптических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и полиморфов,

где соединение формулы (II).

суспендируют в растворителе, в частности, в смеси этанола и воды и обрабатывают кислотой, в частности, хлористоводородной кислотой, с последующим взаимодействием с H₂NNHCOOCH₃ с получением соединения формулы (III).

которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV).

с получением соединения формулы (V).

которое подвергают гидролизу в кислотных условиях, с получением соединения формулы (VI).

которое затем обрабатывают амином формулы (VII).

предпочтительно, в присутствии агента конденсации, с получением соединения формулы (I), которое преобразуют, если это желательно, в фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или полиморф.

Настоящее изобретение также относится к аминовому соединению формулы (VII).

где:

Y¹ представляет собой N или C-,

Y² представляет собой N или C-,

Y³ представляет собой N или C-,

Y⁴ представляет собой N или C-,

где, по меньшей мере, две группы из Y¹-Y⁴ представляют собой атом углерода,

R¹ представляет собой хлор или бром;

R² и R³, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R² и R³, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R⁴ и R⁵, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R⁶ и R⁷, независимо, представляют собой водород, C₁-₆-алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R⁶ и R⁷, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R² или R³ вместе с R⁶ и R⁷ также могут образовывать бивалентный радикал из группы CH₂-CH₂ или CH₂-O;

R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил, C_2-6алкенил, C₂-₆алкинил, C₁-₆алкокси, C_3-7-циклоалкилокси, C_2-6алкенилокси, C_2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C_3-7-циклоалкиламино, ди-C_3-7-циклоалкиламино, C₁-₆алкил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкениламино, C_2-6алкиниламино, ди-C_2-6алкениламино, ди-C₂-₆алкиниламино, C₁-₆алкил-C_2-6-алкениламино, C₁-₆алкил-C_2-6-алкиниламино, C_2-6алкенил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкинил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкенил-C_2-6-алкиниламино, ариламино, диариламино, арил-C₁-₆алкиламино, арил-C_2-6алкениламино, арил-C_2-6алкиниламино, арил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероариламино, дигетероариламино, гетероарил-C₁-₆алкиламино, гетероарил-C_2-6алкениламино, гетероарил-C_2-6алкиниламино, гетероарил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероарилариламино, гетероциклиламино, дигетероциклиламино, гетероциклил-C₁-₆алкиламино, гетероциклил-C_2-6алкениламино, гетероциклил-C_2-6алкиниламино, гетероциклил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероциклилариламино, гетероциклилгетероариламино, ацил, ацилокси, ациламино, C₁-₆алкоксикарбонил, C_3-7-циклоалкоксикарбонил, C_2-6алкенилоксикарбонил, C₂-₆алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-C₁-₆алкиламинокарбонил, C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, ди-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкениламинокарбонил, C_2-6алкиниламинокарбонил, ди-C_2-6алкениламинокарбонил, ди-C_2-6алкиниламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_2-6-алкениламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_2-6-алкиниламинокарбонил, C_2-6алкенил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкинил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкенил-C₂-₆-алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, диариламинокарбонил, арил-C₁-₆алкиламинокарбонил, арил-C_2-6алкениламинокарбонил, арил-C_2-6алкиниламинокарбонил, арил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, дигетероариламинокарбонил, гетероарил-C₁-₆алкиламинокарбонил, гетероарил-C_2-6алкениламинокарбонил, гетероарил-C_2-6алкиниламинокарбонил, гетероарил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероарилариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, дигетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C₁-₆алкиламинокарбонил, гетероциклил-C_2-6алкениламинокарбонил, гетероциклил-C_2-6алкиниламинокарбонил, гетероциклил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероциклилариламинокарбонил, гетероциклил-гетероариламинокарбонил, C₁-₆алкилсульфинил, C_3-7-циклоалкилсульфинил, C_2-6алкенил-сульфинил, C_2-6алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, C₁-₆алкилсульфонил, C_3-7-циклоалкилсульфонил, C_2-6алкенилсульфонил, C_2-6алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, C₁-₆алкилсульфониламино или арилсульфониламино;

или R¹⁰ и R¹¹ вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, которая может быть замещена одной из следующих групп: галоген, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C₁-₆алкил и C₁-₆алкокси, в частности, метилом.

Предпочтительные соединения формулы (VII) имеют определения различных радикалов, представленные выше для формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединения, выбранного из соединений формулы (I).

где,

Y¹ представляет собой N или C-,

Y² представляет собой N или C-,

Y³ представляет собой N или C-,

Y⁴ представляет собой N или C-,

где, по меньшей мере, две группы из Y¹-Y⁴ представляют собой атом углерода,

R¹ представляет собой хлор или бром;

R² и R³, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R² и R³, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет собой водород, C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R⁴ и R⁵, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R⁶ и R⁷, независимо, представляют собой водород, C₁-₆-алкил, C_3-7циклоалкил или трифторметил; или

R⁶ и R⁷, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;

R² или R³ вместе с R⁶ и R⁷ также могут образовывать бивалентный радикал из группы CH₂-CH₂ или CH₂-O;

R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C₁-₆алкил, C_3-7циклоалкил, C_2-6алкенил, C₂-₆алкинил, C₁-₆алкокси, C_3-7-циклоалкилокси, C_2-6алкенилокси, C_2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, C_3-7-циклоалкиламино, ди-C_3-7-циклоалкиламино, C₁-₆алкил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкениламино, C_2-6алкиниламино, ди-C_2-6алкениламино, ди-C₂-₆алкиниламино, C₁-₆алкил-C_2-6-алкениламино, C₁-₆алкил-C_2-6-алкиниламино, C_2-6алкенил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкинил-C_3-7-циклоалкиламино, C_2-6алкенил-C_2-6-алкиниламино, ариламино, диариламино, арил-C₁-₆алкиламино, арил-C_2-6алкениламино, арил-C_2-6алкиниламино, арил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероариламино, дигетероариламино, гетероарил-C₁-₆алкиламино, гетероарил-C_2-6алкениламино, гетероарил-C_2-6алкиниламино, гетероарил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероарилариламино, гетероциклиламино, дигетероциклиламино, гетероциклил-C₁-₆алкиламино, гетероциклил-C_2-6алкениламино, гетероциклил-C_2-6алкиниламино, гетероциклил-C_3-7-циклоалкиламино, гетероциклилариламино, гетероциклилгетероариламино, ацил, ацилокси, ациламино, C₁-₆алкоксикарбонил, C_3-7-циклоалкоксикарбонил, C_2-6алкенилоксикарбонил, C₂-₆алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-₆алкиламинокарбонил, ди-C₁-₆алкиламинокарбонил, C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, ди-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкениламинокарбонил, C_2-6алкиниламинокарбонил, ди-C_2-6алкениламинокарбонил, ди-C_2-6алкиниламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_2-6-алкениламинокарбонил, C₁-₆алкил-C_2-6-алкиниламинокарбонил, C_2-6алкенил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкинил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, C_2-6алкенил-C_2-6-алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, диариламинокарбонил, арил-C₁-₆алкиламинокарбонил, арил-C_2-6алкениламинокарбонил, арил-C_2-6алкиниламинокарбонил, арил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, дигетероариламинокарбонил, гетероарил-C₁-₆алкиламинокарбонил, гетероарил-C_2-6алкениламинокарбонил, гетероарил-C_2-6алкиниламинокарбонил, гетероарил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероарилариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, дигетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C₁-₆алкиламинокарбонил, гетероциклил-C₂-₆алкениламинокарбонил, гетероциклил-C₂-₆алкиниламинокарбонил, гетероциклил-C_3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероциклилариламинокарбонил, гетероциклил-гетероариламинокарбонил, C₁-₆алкилсульфинил, C_3-7-циклоалкилсульфинил, C_2-6алкенил-сульфинил, C_2-6алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, C₁-₆алкилсульфонил, C_3-7-циклоалкилсульфонил, C_2-6алкенилсульфонил, C_2-6алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, C₁-₆алкилсульфониламино или арилсульфониламино;

или R¹⁰ и R¹¹ вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, которая может быть замещена одной из следующих групп: галоген, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C₁-₆алкил и C₁-₆алкокси, в частности, метилом;

и его оптических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и полиморфов,

где соединение формулы (VIII).

растворяют в растворителе, предпочтительно, спиртовом растворителе (например, этаноле) и обрабатывают агентом этерификации (например, тионилхлоридом) с получением соединения формулы IX

где PG представляет собой защитную группу и, предпочтительно, представляет собой C₁-₆алкил, которое восстанавливают в стандартных условиях, с получением соединения формулы X

которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV).

с получением соединения формулы (XI).

которое подвергают гидролизу, предпочтительно, в кислотных условиях, с получением соединения формулы (VI).

которое обрабатывают амином формулы (VII).

предпочтительно, в присутствии агента конденсации, с получением соединения формулы (I), которое преобразуют, если это желательно, в фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или полиморф.

Настоящее изобретение также относится к способу, где соединение формулы (I) получают в энантио-селективной реакции.

Кроме того, ожидается, что модуляторы mGluR формулы (I), описанные выше, будут обладать высокой активностью при введении в комбинации с другими веществами, проявляющими неврологические эффекты через другие механизмы.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, два разных активных ингредиента, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), определенное выше, и, кроме того, содержащей, по меньшей мере, один NMDA-антагонист вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие композиции можно использовать для лечения ЦНС-связанных заболеваний, улучшения познавательной способности и для нейрозащиты.

Также было показано, что одновременное введение модуляторов mGluR Группы I и антагонистов NMDA рецепторов обеспечивает нейропротекторное действие в животных моделях (см., например, Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 66, 301-309; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2003,43,481-492; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 48, 491-497).

Что касается конкретных соединений, описанных выше, комбинированная терапия демонстрирует лучшее нейропротекторное действие, чем монотерапия с использованием либо модулятора mGluR либо антагониста NMDA рецептора. В качестве особо активного антагониста NMDA рецептора можно указать такое соединение как Мемантин, которое также известно как 1-амино-3,5-диметиладамантан (см. US 4122193; US 4273774; и US 5061703).

Кроме того, соединение Нерамексан, которое также известно как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, является еще одним активным антагонистом NMDA рецептора, и оно подробно раскрыто в US 6034134 и US 6071966. Мемантин и нерамексан являются системно-активными неконкурентными антагонистами NMDA рецептора, обладающими умеренной аффинностью к этому рецептору.

Они обладают высокими потенциал-зависимыми характеристиками и быстрой кинетикой блокирования/деблокирования (см., например, Gόrtelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et. al. Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565).

Комбинация NMDA антагонистов с модуляторами mGluR5 может быть реализована в единой фармацевтической композиции (как в общем виде описано в предшествующем уровне техники), включающей модулятор mGluR5 по настоящему изобретению и антагонист NMDA рецептора, в одном фармацевтическом составе или в двух отдельных фармацевтических композициях или составах, где один фармацевтический состав включает модулятор mGluR5 по настоящему изобретению и один фармацевтический состав включает антагонист NMDA рецептора, которые вводят совместно (одновременно или последовательно). Однако для последовательного введения понятие "совместное" нужно рассматривать таким образом, что модулятор mGluR5 по настоящему изобретению и антагонист NMDA рецептора следует вводить отдельно с интервалом во времени, что, тем не менее, делает возможным достижение в результате благоприятного эффекта у млекопитающих. Например, модулятор mGluR5 по настоящему изобретению и антагонист NMDA рецептора следует вводить в тот же день (например, каждый по одному или два раза в день), предпочтительно, с интервалами между введением этих средств в пределах часа и, наиболее предпочтительно, одновременно.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в комбинации соединение формулы (I), описанное выше, и антагонист NMDA рецептора. Особый интерес представляет композиция, где антагонист NMDA рецептора выбран из Мемантина и Нерамексана (или их комбинации) и их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов и сольватов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, два разных активных ингредиента, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), определенное выше, и, кроме того, содержащей, по меньшей мере, один из следующих: L-DOPA, другие допаминомиметики (в частности, обладающие антипаркинсонизмом допаминомиметики, например, бромкриптин, каберголин, ропинирол, прамиперол, перголид, ротиготин) и нейролептическое средство (в частности, классическое нейролептическое средство, например, галоперидол, перфеназин, хлорпромазин, метоклопрамид).

Такие комбинированные продукты можно использовать, например, для лечения ЦНС-связанных расстройств и заболеваний. Благодаря антидискинетическому эффекту соединений формулы (I), можно лечить индуцированные лекарственными средствами дискинезии, индуцированные нейролептическими средствами дискинезии, галоперидол-индуцированные дискинезии, допаминомиметик-индуцированные дискинезии, помимо тех состояний, которые обычно лечат при помощи L-Dopa, допаминомиметиков или нейролептических средств.

Настоящее изобретение также относится к способу обеспечения нейропротекторного действия в живом организме, в том числе у человека, включающему стадию введения в организм животного, включая человека, терапевтически эффективного количества описанной композиции.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, указанных выше.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) и соединению (6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанона и ко всем их оптическим изомерам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам или полиморфам для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, изобретение относится к применению композиции, описанной выше, для получения лекарственного средства для обеспечения нейропротекторного действия у животного, включая человека.

Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения состояния, связанного с аномальной глутаматной нейротрансмиссией или где модуляция mGluR5 рецепторов дает терапевтически благоприятный результат. Расстройства, которые можно лечить, были описаны выше. Предпочтительно, состояния и показания представляют собой следующие:

a) Для модуляторов mGluR5: хроническая боль, невропатическая боль, диабетическая невропатическая боль (DNP), боль при раковом заболевании, боль, связанная с ревматическим артритом, боль при воспалении, L-допа-индуцированная дискинезия, допаминомиметик-индуцированная дискинезия, L-допа-индуцированная дискинезия при терапии болезни Паркинсона, допаминомиметик-индуцированная дискинезия при терапии болезни Паркинсона, поздняя дискинезия, болезнь Паркинсона, тревога, паническое расстройство, тревога и паническое расстройство, социальное тревожное расстройство (SAD), генерализованное тревожное состояние, индуцированное определенными веществами тревожное расстройство, расстройство пищевого поведения, ожирение, компульсивное переедание, хорея Гентингтона, эпилепсии, болезнь Альцгеймера, позитивные и негативные симптомы шизофрении, расстройство познавательной способности, функциональное желудочно-кишечное расстройство, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), мигрень, синдром раздраженного кишечного (IBS) или для улучшения познавательной способности и/или нейропротекторного действия.

b) Для отрицательной модуляции mGluR5: хроническая боль, невропатическая боль, диабетическая невропатическая боль (DNP), боль при раковом заболевании, боль, связанная с ревматическим артритом, боль при воспалении, L-допа-индуцированная дискинезия, допаминомиметик-индуцированная дискинезия, L-допа-индуцированная дискинезия при терапии болезни Паркинсона, допаминомиметик-индуцированная дискинезия при терапии болезни Паркинсона, поздняя дискинезия, болезнь Паркинсона, тревога, паническое расстройство, тревога и паническое расстройство, социальное тревожное расстройство (SAD), генерализованное тревожное состояние, индуцированная определенными веществами тревога, расстройство пищевого поведения, ожирение, компульсивное переедание, мигрень, синдром раздраженного кишечника (IBS), функциональное желудочно-кишечное расстройство, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), хорея Гентингтона и/или эпилепсия.

c) Для положительной модуляции mGluR5: болезнь Альцгеймера, позитивные и/или негативные симптомы шизофрении, расстройство познавательной способности или для улучшения познавательной способности и/или нейропротекторного действия.

Отрицательные модуляторы mGluR5 в целом и, в частности, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть особенно полезными для лечения таких расстройств как компульсивное переедание.

В целях настоящего изобретения, в соединениях формулы (I) количество атомов углерода в различных углеводород-содержащих группах указано в виде префикса, обозначающего минимальное и максимальное количество атомов углерода в группе, т.е. префикс C_i-j указывает группу, в которой количество атомов углерода составляет от целого числа "i" до целого числа "j", включительно. Так, например, (C_1-3)алкил относится к алкилу с одним-тремя атомами углерода (т.е. 1, 2 или 3 атомами углерода), включительно (метилу, этилу, пропилу и изопропилу), их линейным или разветвленным формам; (C₁-₆), например, относится к радикалу, состоящему из одного-шести атомов углерода (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода).

Как это использовано в настоящей заявке, применимы следующие определения, если не указано иное, термин "C₁-₆алкил" представляет линейные или разветвленные алкильные группы, которые, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранным из галогена, трифторметила, C₁-₆алкокси, амино, гидрокси, C₁-₆алкиламино и ди-(C₁-₆алкил)амино. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, трет-бутил, -CF₃, -C₂F₅, -CBr₃ и -CCl₃.

Термин "C_2-6алкенил" представляет линейные или разветвленные алкенильные группы. Термин "C₁-₆алкокси" представляет линейные или разветвленные -O-C₁-₆алкильные группы, которые, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, амино, гидрокси, C₁-₆алкиламино и ди-(C₁-₆алкил)амино. Примеры таких алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, -OCF₃ и -OC₂F₅.

Термин "циклоC_3-12алкил" представляет моноциклические или бициклические или трициклические алкильные группы, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и адамантанил, которые, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, трифторметила, трифторметокси, C₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, цианометила, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкиламино и ди-(C₁-₆алкил)амино, C₁-₆алкилкарбониламино и C₁-₆алкилендиокси.

Термин "арил" представляет, в частности, фенил или нафтил, где фенильная или нафтильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, трифторметила, трифторметокси, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкилC_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, цианометила, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкилкарбонилокси, C₁-₆алкиламино, ди-(C₁-₆алкил)амино, C₁-₆алкилкарбониламино, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила, циклоC_3-12алкила или, необязательно, C₁-₆алкилендиокси. Типичные примеры арила представляют собой фенил и фенил, который замещен одним или двумя из указанных выше заместителей.

Термин "ацил", предпочтительно, представляет -(C=O)-алкил; -(C=O)арил; -(C=O)-аралкил, -(C=O)-гетероциклил, C₁-₆-алкилкарбонил, C_3-7циклоалкилкарбонил, C_2-6алкенилкарбонил, C_2-6алкинилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил или гетероциклилкарбонил, где термины алкил, арил и гетероциклил имеют значения, определенные выше. Примеры представляют собой ацетил, пропионил, бензоил или пивалоил.

Термин "гетероарил" представляет ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическую группу, включающую 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, конденсированное с бензольным кольцом, или 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (в частности, одним или двумя) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, трифторметила, трифторметокси, C₁-₆алкила, гидроксиC₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкоксикарбонилокси, C₁-₆алкиламино и ди-(C₁-₆алкил)амино, C₁-₆алкилкарбониламино, аминокарбонила, N-C₁-₆алкиламинокарбонила, ди-N,N-C₁-₆алкиламинокарбонила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, циклоC_3-12алкила, C₁-₆алкилендиокси и арила. Репрезентативные гетероарильные группы включают фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиразолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индолизинил, изоиндолил, индолинил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил и изохинолинил. Примеры представляют собой пиридил, пиримидил, тиенил, фурил и другие.

Термин "гетероциклил" представляет насыщенное или ненасыщенное неароматическое 3-12-членное кольцо, включающее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и насыщенную или ненасыщенную неароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 членов, включающую от одного до шести гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где гетероциклическое кольцо или кольцевая система, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-₆алкила, C_2-6алкенила, C₁-₆алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, C₁-₆алкоксикарбонила, C₁-₆алкиламино, ди-C₁-₆алкиламино, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиридинила и арила; примеры таких гетероциклильных групп включают пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил или пиперазинил, где гетероциклическое кольцо или кольцевая система связаны с группой, к которой они присоединены, необязательно, через атом азота или углерода.

Термин "галоген" представляет собой фтор, хлор, бром и иод.

Соединения по настоящему изобретению обычно названы в соответствии с номенклатурой IUPAC или CAS. Можно использовать аббревиатуры, которые хорошо известны специалистам в данной области (например, "Ph" для фенила, "Me" для метила, "Et" для этила, "ч" для часа или часов и "кт" для комнатной температуры).

Термин "аналог" или "производное" используется в настоящей заявке в традиционно принятом фармацевтическом смысле, и относится к молекуле, которая структурно напоминает ссылочную молекулу, но которая была модифицирована направленным и контролируемым образом для замены одного или нескольких специфических заместителей ссылочной молекулы другим заменяющим его заместителем с образованием, таким образом, молекулы, структурно подобной ссылочной молекуле. Синтез и скрининг аналогов (например, с использованием структурного и/или биохимического анализа) для идентификации незначительно модидифированных вариантов известного соединения, которые могут обладать улучшенными или направленными свойствами (такими как более высокая активность и/или селективность на специфическом типе рецепторов, на которые нацелены эти соединения, лучшая способность проникновения через гемато-энцефалический барьер, меньше побочных эффектов и т.д.) представляют собой подход к созданию лекарственных средств, который хорошо известен в фармацевтической химии.

Кроме того, с использованием способов, известных специалистам в данной области, могут быть разработаны аналоги и производные соединений по настоящему изобретению, которые обладают улучшенной терапевтической эффективностью, т.е. более высокой активностью и/или селективностью на специфическом типе рецепторов, на которые нацелены эти соединения, либо более высокой либо более низкой способностью проникновения через гемато-энцефалический барьер млекопитающих (например, либо более высокой, либо более низкой скоростью прохождения через гемато-энцефалический барьер), меньшими побочными эффектами и т.д.

Фраза "фармацевтически приемлемый", как она используется в связи с композициями по настоящему изобретению, относится к молекулярным частицам и другим ингредиентам таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и типично не приводят к неблагоприятным взаимодействиям при введении млекопитающему (например, человеку). Предпочтительно, как это использовано в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регулятивным органом федерального или государственного управления или перечисленный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения для млекопитающих и, более конкретно, для человека.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям, которые обладают биологической эффективностью и свойствами исходного соединения и которые не являются с биологической или иной точки зрения нежелательными. Природа соли не является критической, при условии, что она должна быть нетоксичной и не должна оказывать существенного влияния на желательную фармакологическую активность.

Специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению, имеющие хиральный центр, могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут демонстрировать полиморфизм. Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, полиморфные, таутомерные или стереоизомерные формы, или смесь таких форм, соединения по настоящему изобретению, которое обладает полезными свойствами, описанными в настоящей заявке.

Все патенты, заявки, публикации, методы испытаний, литература и другие материалы, указанные в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Представленные ниже Схемы 1-3 описывают получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению. Все исходные вещества можно получить с использованием процедур, описанных на этих схемах, с использованием процедур, хорошо известных специалистам в области органической химии, или они могут быть коммерчески получены. Все конечные соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием процедур, описанных на этих схемах, или с использованием процедур, аналогичных описанным, которые хорошо известны специалистам в области органической химии. Все переменные, используемые в схемах, имеют значения, определенное ниже или в формуле изобретения. Соединения, содержащие один или несколько хиральных центров, могут быть получены в виде рацематов или смесей различных стереоизомеров с последующим разделением. Однако их также можно получить путем специального энантиоселективного синтеза. Для некоторых из хиральных соединений, энантиомеры отличаются по фармакологической активности.

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со Схемой 1.

5-Нитро-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту 1 восстанавливают в стандартных условиях, таких как обработка водородом в присутствии палладия(0) на углероде, в растворителе, таком как метанол, с получением 5-амино-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 2. Соединение 2 подвергают взаимодействию с ди-альдегидом 3, содержащим бромный или хлорный заместитель в положении R¹, в кислотных условиях, таких как уксусная кислота, при повышенных температурах с получением 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (4). Cоединение формулы I получают из соединения 4 через взаимодействие с подходящим вторичным амином 5 в присутствии агента конденсации, включая, например, тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония ("TBTU") или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (EDC).

Схема 1: Общая процедура, направленная на получение соединений формулы I.

Амины (5) являются коммерчески доступными, или их можно получить в соответствии с процедурами, известными из литературы (см., например, Bull. Soc. Chim. Belg., v.71, 1962; p. 592; US 2002/049223 Al (2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, p. 795-798; Bull. Soc. Chim. Fr.5, 4, 1937, p. 1265-1269; Zh. Obshch. Khim., 7, 1937, p. 1999-2004; Chem. Pharm. Bull, EN, 31, 8, 1983, p. 2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972, p. 5999-6004; J. Org. Chem., 34, 8, 1969, p. 2478; Pharm. Chem. J. (Engl.Tran.); 5; 5; 1971, p. 260; Khfzan; Khim.Farm.Zh., 5, 5, 1971, p. 13).

Соединение 4 также можно получить в соответствии со Схемой 2.

Схема 2: Общая процедура, направленная на получение Соединения 4.

5-Нитро-3-пиразолкарбоновую кислоту 1 растворяют в спиртовом растворителе, например, метаноле или этаноле, и подвергают взаимодействию с тионилхлоридом с получением соединения Ia, содержащего группу алкилового эфира. Термин "PG" означает любую C1-6 алкильную цепь, включая разветвленные алкильные цепи, например, метильную и этильную группы. Алкиловый эфир 5-нитро-3-пиразолкарбоновой кислоты 1a восстанавливают в стандартных условиях, таких как обработка водородом в присутствии палладия(0) на углероде, в растворителе, таком как метанол, с получением алкилового эфира 5-амино-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 2a. Соединение 2a подвергают взаимодействию с ди-альдегидом 3, содержащим бромный или хлорный заместитель в положении R1, в кислотных условиях, таких как уксусная кислота, при повышенных температурах с получением алкилового эфира 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (4a). Сложный эфир 4a подвергают гидролизу в кислотных условиях, таких как серная кислота (30%), с получением 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты 4. Соединение формулы I получают из соединения 4 через взаимодействие с подходящим вторичным амином 5, как показано на Схеме 1.

Соединение 4 также можно получить в соответствии со Схемой 3.

Натриевую соль этил 3-циано-2-оксопропионата ("NaCOPE") 6 обрабатывают метилгидразиноформиатом с получением этил 5-аминопиразол-3-карбоксилата 7. Соединение 7 подвергают взаимодействию с диальдегидом 3, содержащим бромный или хлорный заместитель в положении R¹, в кислотных условиях, с получением этил 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата 8. Сложный эфир 8 подвергают гидролизу в кислотных условиях с получением 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты 4. Соединение формулы I получают из соединения 4 через взаимодействие с подходящим вторичным амином 5, как показано на Схеме 1.

Схема 3: Общая процедура, направленная на получение Соединения 4.

Должно быть понятно, что в описанных выше преобразованиях может быть необходима или желательна защита какой-либо чувствительной группы в молекуле соединения, о котором идет речь, во избежание нежелательных побочных реакций.

Далее по тексту, "ДМФА" означает N,N-диметилформамид, "HCl" - хлористоводородную кислоту, "ДМСО" - диметилсульфоксид и "TBTU" - тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетра-метилурония.

Получение 1

Метиловый эфир 5-нитро-3-пиразолкарбоновой кислоты

5-Нитро-3-пиразолкарбоновую кислоту (21,44 г, 136,5 ммоль) растворяют в безводном метаноле (200 мл). Затем медленно по каплям добавляют тионилхлорид (9,9 мл, 136,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником и в атмосфере аргона. После охлаждения растворитель выпаривают в вакууме и неочищенное вещество нагревают с кипящим гексаном (200 мл). После охлаждения и удаления гексана вещество промывают два раза 200 мл пентана. Затем растворитель удаляют и продукт сушат в вакууме с получением метилового эфира 5-нитро-3-пиразолкарбоновой кислоты (22,35 г, 95,7%).

Получение 2

Метиловый эфир 5-амино-3-пиразол-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-нитро-3-пиразолкарбоновой кислоты (22,35 г, 130,61 ммоль) растворяют в 160 мл ТГФ и 160 мл ледяной уксусной кислоты. Затем добавляют Pd-C (10%, 4,36 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 дней в атмосфере водорода при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенное вещество растворяют в метиленхлориде (800 мл) и добавляют гидрокарбонат натрия (200 г), фильтруют и растворитель снова удаляют в вакууме. Эту процедуру повторяют до тех пор, пока не исчезнет запах уксусной кислоты. Метиловый эфир 5-амино-3-пиразолкарбоновой кислоты выделяют с высоким выходом (16,91 г, 91,7%).

Получение 3

Метиловый эфир 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-амино-3-пиразолкарбоновой кислоты (16,91 г, 119,8 ммоль) растворяют в этаноле (2,4 л) и добавляют хлористоводородную кислоту (37%, 12,5 мл, 150 ммоль). Затем раствор 2-бром-малональдегида (18,9 г, 125,2 ммоль) растворяют в этаноле (1,4 л) и быстро добавляют по каплям при комнатной температуре. Через 30 минут наблюдают осаждение осадка; через 6 часов осадок удаляют и промывают 50 мл этанола и затем 50 мл диэтилового эфира. Выделяют 4,19 г чистого продукта. После выпаривания фильтрата и кристаллизации дополнительно получают 1,43 г продукта, в результате получая метиловый эфир 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (5,62 г, 18,3% d.Th.). В случае меньшего объема реакции с использованием только 1 г исходного метилового эфира амина 5-амино-3-пиразолкарбоновой кислоты, выход намного лучше, например, 68%.

Получение 4

6-Бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновая кислота

Метиловый эфир 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,76 г, 14,68 ммоль) нагревают в 600 мл воды, 190 мл серной кислоты (30%) и 50 мл смеси метанола/воды удаляют из реакционной смеси при помощи дистилляции. После охлаждения добавляют 50 мл воды, смесь снова нагревают и 50 мл смеси спирт-вода удаляют. Этот цикл повторяют 6 раз, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через стеклянный фильтр. Неочищенное вещество промывают водой (100 мл), ацетоном (20 мл) и простым эфиром (20 мл) и сушат в вакууме с получением 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,61 г, 10,78 ммоль; 73,5%). Физические характеристики следующие: 1H ЯМР(ДМСО): δ (м.д.) 13,4, 9,7, 8,7, 7,2.

6-Хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновая кислота

Гидролиз метил 6-хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата осуществляют в условиях, аналогичных описанным выше для метил 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата.

Получение 5

Этил 5-аминопиразол-3-карбоксилат

10-л трехгорлую колбу снабжают механической мешалкой, обратным холодильником и входным отверстием для ввода азота. К натриевой соли этил 3-циано-2-оксопропионата ("NaCOPE") (653,18 г; 4,0 моль) добавляют 585 мл воды, 3,6 л этанола и 350 мл хлористоводородной кислоты (12 н.; 4,2 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляют метилгидразиноформиат (356,0 г; 3,95 моль) в виде твердого вещества. Происходит слегка экзотермическая реакция. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 6 часов добавляют еще одну порцию метилгидразиноформиата (12,0 г; 133,7 ммоль) и оранжевую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют карбонат калия (K₂CO₃, 300,0 г; 2,17 моль) с последующим добавлением 250 мл воды. Внутренняя температура повышается до 60ºC и начинается интенсивное выделение газа. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение четырех часов. После охлаждения до комнатной температуры спирт выпаривают с получением красной пасты, которую забирают для поглощения в 1 л воды и 3 л этилацетата. Водную фазу экстрагируют при помощи еще одной 500 мл порции этилацетата. Органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия (Na₂SO₄). После фильтрования растворитель выпаривают с получением 330 г коричневой пасты. Этот неочищенный продукт смешивают с 1 л простого эфира с получением светло-коричневого твердого вещества, которое отделяют от оранжевой жидкой фазы при помощи фильтрования. Твердое вещество сушат в вакууме с получением 229,12 г соединения (7). Жидкую фазу упаривают; остаток забирают для поглощения в 250 мл простого эфира и охлаждают до -30ºC с получением еще 15,09 г соединения 7. Общий выход соединения 7 составляет 244,21 г (1,57 моль; 39,3%). Физические характеристики следующие: ¹H-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,26, 4,21, 5,0, 5,76, 12,12.

Получение 6

Этил 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилат

В 2-л круглодонную колбу загружают этил 5-аминопиразол-3-карбоксилат (7) (44,92 г; 289,50 ммоль), 1,2 л этанола и 27 мл хлористоводородной кислоты (12 н.; 324,0 ммоль). К полученному желтому раствору добавляют 2-броммалональдегид (43,71 г; 289,54 ммоль) в виде твердого вещества. Происходит образование светло-коричневого раствора, из которого через 15 минут начинается осаждение ржаво-коричневого твердого вещества. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем подвергают фильтрованию с отсосом. Твердое вещество промывают 200 мл простого эфира с получением 62,50 г соединения (8a) после сушки при 40ºC/1 мм рт.ст. Дополнительные кристаллы выделяют из фильтрата путем концентрирования и охлаждения до -30ºC. Получают общий выход 74,12 г (274,4 ммоль; 94,8%) соединения 8a с ВЭЖХ-чистотой > 97%. Физические характеристики следующие: ¹H-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,35, 4,39, 7,24, 8,74, 9,68.

Получение 7

Натриевая соль хлормалональдегида

В 2-л колбу Шленка, снабженную 500-мл капельной воронкой, загружают мукохлорную кислоту (100,0 г; 592,0 ммоль), растворенную в 400 мл этанола. Затем добавляют раствор анилина (108 мл; 1,18 ммоль) в 400 мл этанола в течение 5 минут. Реакция протекает как экзотермическая через образование больших количеств диоксида углерода. Затем оранжевый раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 минут и затем охлаждают до комнатной температуры. В течение ночи происходит образование желтого осадка. Добавляют 500 мл HCl (1 н.) и суспензию подвергают фильтрованию с отсосом. Остаток промывают при помощи 200 мл этанола и 500 мл простого эфира. Его сушат при 40ºC/1 мм рт.ст. с получением гидрохлорида дианилида (A) (107,8 г; 313,8 ммоль; 53,7%) в виде желтого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. В 10-л трехгорлой колбе 5 л воды нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют неочищенный дианилид (A) (81,2 г; 239,3 ммоль) 6 порциями в течение 15 минут. Пенящуюся суспензию нагревают еще в течение 15 минут. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрования с отсосом остаток суспендируют в 150 мл этанола и обрабатывают в ультразвуковой ванне в течение 2 минут. Смесь снова фильтруют с отсосом и промывают при помощи 200 мл простого эфира. Бледно-желтый остаток сушат при 40ºC/1 мм рт.ст. с получением 39,68 г моноанилида хлормалональдегида (B) (218,5 ммоль; 91,2%) с ВЭЖХ-чистотой > 97%. В 1-л круглодонную колбу загружают 39,68 г (B) (218,5 ммоль) и 200 мл NaOH (2 н. раствор). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение около 5 минут до растворения твердого вещества. При внутренней температуре 45ºC добавляют этилацетат (40 мл). Водно-щелочной слой промывают 40-мл порцией этилацетата и охлаждают до 5ºC. Через 12 часов бесцветные игольчатые кристаллы отфильтровывают и промывают при помощи 50 мл этанола и 200 мл простого эфира. Концентрирование и охлаждение маточного раствора дает еще одну партию кристаллов. В целом, 29,16 г (159,7 ммоль; 73,1%) тригидрата натриевой соли хлормалональдегида (C) выделяют посредством сушки при 40ºC/1 мм рт.ст.

Получение 8

Этил 6-хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилат

В 100-мл круглодонную колбу загружают этил 5-аминопиразол-3-карбоксилат (7) (2,0 г; 12,89 ммоль) и 50 мл этанола. К этому раствору добавляют хлористый водород (12 н.; 1,2 мл; 14,4 ммоль). Затем добавляют натриевую соль хлормалональдегида (C) (2,35 г; 12,89 ммоль) в виде твердого вещества одной порцией. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подвергают фильтрованию с отсосом и промывают при помощи 50 мл простого эфира. Остаток экстрагируют при помощи 120 мл хлороформа в аппарате soxleth в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривают из органического экстракта с получением 2,44 г соединения 8b (10,8 ммоль; 83,9%) с чистотой > 97% по данным ВЭЖХ. Физические характеристики следующие: ¹H-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,35, 4,39, 7,25, 8,72, 9,63.

Получение 9

6-Галогено-пиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновые кислоты

Гидролиз этил 6-галогено-пиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилатов (8) с использованием водных растворов кислот приводит к карбоновым кислотам (4) с хорошими выходами (> 80%). Хлористоводородную кислоту используют для гидролиза 6-хлор-эфира. 6-Бром-производное подвергают гидролизу с использованием серной кислоты. В типичном гидролизе соединения (8) суспендируют в воде и добавляют кислоту. Затем отгоняют небольшие количества спирт-вода-азеотропа до тех пор, пока сложный эфир больше не определяется анализом ТСХ (MeCN+H₂O=10+2, пластинчатого типа: Alugram SIL G/UV254). Суспензии охлаждают при помощи бани лед-вода и подвергают фильтрованию с отсосом. Остатки промывают водой, ацетоном и простым эфиром. После сушки при 40ºC/1 мм рт.ст. 6-галогенопиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновые кислоты (6) анализируют при помощи ВЭЖХ.

6-Бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновая кислота

В 500-мл круглодонную колбу загружают этил 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилат (2,0 г; 7,41 ммоль) и 240 мл воды. После добавления разбавленной серной кислоты (30 об.%; 62 мл) суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и 20 мл этанол-вода-азеотропа отгоняют. К суспензии добавляют 20 мл воды и еще одну 20-мл порцию отгоняют. После восьми таких циклов анализ ТСХ показывает отсутствие сложного эфира. Смесь охлаждают до 10ºC при помощи ледяной бани. Смесь подвергают фильтрованию с отсосом и промывают при помощи 100 мл воды, затем 20 мл ацетона и 100 мл простого эфира. Остаток сушат при 40ºC/1 мм рт.ст. с получением 1,54 г соединения (6a) (6,36 ммоль; 83,5) в виде бежевого порошка. Физические характеристики следующие: ¹H-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 7,21, 8,75, 9,70, 13,44.

6-Хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновая кислота

Гидролиз этил 6-хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата осуществляют в условиях, аналогичных описанным выше для этил 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата.

Для получения аминового компонента пиразолопиримидиновых соединений формулы (I) можно использовать следующие Общие Схемы:

Общая Схема 1

Общая Схема 2

Общая Схема 3

Общая Схема 4

Существует несколько путей синтеза хиральных пиразолопиримидинов, которые в общих чертах описаны ниже:

A. Синтез энантиомеров путем восстановления аминного структурного блока с использованием хирального восстановителя:

Хиральные 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины получают путем восстановления 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов с использованием аминокислотных производных в качестве хиральных восстановителей (Схема X). Одним примером таких восстановителей являются триацилоксиборогидриды натрия 2 и 5, полученные путем смешивания хирального N-изобутоксикарбонилпролина с борогидридом натрия. Низкая температура восстановления 1-метил-3,4-дигидроизохинолина 1 при помощи этих восстановителей дает 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины с 74% энантиомерным избытком. Восстановитель на основе L-пролина 5 дает S-изомер 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 6, тогда как агент на основе D-пролина 2 дает R-изомер продукта 3. Еще большее повышение энантиомерной чистоты достигается при помощи перекристаллизации на стадии амина или после взаимодействия амина с соответствующей кислотой.

Получение восстановителей 2 и 5

Раствор изобутилхлорформиата (4,4 мл, 34,04 ммоль) в ацетоне добавляют по каплям к раствору L- или D-пролина (4,0 г, 34,74 ммоль) и бикарбоната натрия (10 г, 125 ммоль) в воде (50 мл). Смесь перемешивают в течение ночи. После удаления ацетона водный раствор подкисляют до pH 2 при помощи хлористоводородной кислоты, поддерживая при этом температуру ниже 20ºC, и затем экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме с получением (S)-N-изобутоксикарбонилпролина (из L-пролина) или (R)-N-изобутоксикарбонилпролина (из D-пролина), соответственно, в виде бесцветного масла.

Раствор (R)-N-изобутоксикарбонилпролина (502 мг, 2,33 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляют по каплям в течение 10 минут к перемешиваемому раствору борогидрида натрия (29 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при 0ºC. Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме с получением восстановителя 1. Аналогичным образом, восстановитель 2 получают из (S)-N-изобутоксикарбонилпролина.

Восстановление 1-метил-3,4-дигидроизохинолина с использованием восстановителей 2 и 5

К охлажденному (-35ºC) раствору восстановителя 1 (526 мг, (0,78 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют раствор 1-метил-3,4-дигидроизохинолина (32 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (3 мл) по каплям в течение 15 минут. Смеси дают нагреться до -10ºC в течение 1 часа и затем выдерживают при 0ºC в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в метаноле (10 мл). После охлаждения до 0ºC добавляют Amberlyst 15 (1 г) и смесь встряхивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают и промывают дихлорметаном и метанолом, затем добавляют раствор аммиака в метаноле (2M, 3 мл) и смесь встряхивают в течение ночи, затем фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме с получением (R)-1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (26 мг, 82%, э.и. = 74%, как определено методом хиральной ВЭЖХ).

Аналогичным образом, (S)-1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получают с использованием восстановителя 5, полученного из L-пролина.

B. Синтез энантиомеров через хиральный синтез

Альтернативно, хиральные 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины 3 и 6 получают с использованием 6-стадийного синтеза, исходя из хирального α-фенетиламина 7, (разработан Shinohara et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(3), 430-433). В этой последовательности используют перегруппировку сульфоксида 8 по методу Pummerer в виде ключевой стадии. На протяжении всей последовательности реакций не происходит никакой рацемизации, и коммерчески доступные R и S α-фенетиламины с 99,5% энантиомерной чистотой дают хиральные 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины с такой же энантиомерной чистотой.

C. Разделение посредством хиральной колоночной хроматографии

Далее представлено более подробное описание конкретных соединений по настоящему изобретению:

Синтез структурного блока:

1 ммоль замещенного изохинолина растворяют в уксусной кислоте (5 мл) и добавляют 3,5 экв. NaBH₄ по порциям. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем выливают в лед и добавляют NH₄OH до pH 9. Смесь экстрагируют при помощи CH₂Cl₂ и органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.

5-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=212 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,73, 3,16, 3,98, 7,00, 7,37-7,42.

6-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=212 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,76, 3,11, 3,94, 6,86, 7,22, 7,55-7,99.

5-Нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-нитроизохинолин подвергают взаимодействию с борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z=178 (MH⁺).

2-Хлор-N-метокси-N-метил-никотинамид

2-Хлорникотиновую кислоту (10,0 г, 63,5 ммоль, 1,0 эквив.) суспендируют в дихлорметане (400 мл) и ТГФ (100 мл). Добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (6,81 г, 69,8 ммоль, 1,1 эквив.) и триэтиламин (9,70 мл, 69,8 ммоль, 1,1 эквив.) с получением прозрачного раствора. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют EDCI (13,4 г, 69,8 ммоль, 1,1 эквив.) и HOAt (0,86 г, 6,35 ммоль, 0,1 эквив.). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток снова растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают 1 н. раствором NaOH, два раза насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает 7,53 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 59%.

ЖХ/МС: m/z=142 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,08, 3,31, 3,46, 3,78, 7,53, 8,01, 8,49.

1-(2-Хлорпиридин-3-ил)-этанон

2-Хлор-N-метокси-N-метилникотинамид (3,90 г, 19,4 ммоль, 1,0 эквив.) растворяют в ТГФ (200 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждают на ледяной бане. Добавляют метилмагнийхлорид (17,0 мл, 48,6 ммоль, 2,5 эквив.) в течение 2 минут. Через 15 минут происходит образование серого осадка. Перемешивание продолжают в течение 2 часов, смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют насыщенный раствор NH₄Cl (150 мл). Раствор подкисляют при помощи 1 н. раствора HCl (60 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора NaHCO₃ (30 мл). Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток объединяют с оставшимся водным слоем и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Объединенные эфирные слои промывают два раза насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает 2,57 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 85%

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,71, 7,35, 7,92, 8,50.

2-Хлор-3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пиридин

1-(2-Хлорпиридин-3-ил)-этанон (2,21 г, 14,2 ммоль, 1,0 эквив.), этиленгликоль (4,41 г, 71,0 ммоль, 5,0 эквив.) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,35 г, 7,1 ммоль, 0,5 эквив.) растворяют в толуоле (100 мл). Полученную смесь нагревают в течение ночи в условиях Дина-Старка. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывают два раза насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (10% до 50% этилацетата в гептане) с получением 2,19 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 77%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,82, 3,79, 4,09, 7,24, 7,98, 8,35.

[3-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)-2-пиридил]метилцианид

Раствор 2-хлор-3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пиридина (2,19 г, 11,0 ммоль, 1,0 эквив.) и ацетонитрила (577 мкл, 11,0 ммоль, 1,0 эквив.) в ТГФ (75 мл) охлаждают до 5ºC в атмосфере азота. Добавляют раствор 2M бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (11,0 мл, 21,9 ммоль, 2,0 эквив.) в течение 1 минуты. Это дает ярко-желтый раствор, который становится оранжевым через некоторое время. Перемешивание при 0ºC продолжают точно в течение 1 часа. В соответствии с анализом ТСХ, наблюдается полная конверсия. Добавляют насыщенный раствор NH₄Cl (50 мл). Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток объединяют с водным слоем и экстрагируют этилацетатом (75 мл). Органический слой промывают три раза насыщенным раствором NH₄Cl, сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (10% до 50% этилацетата в гептане) и получают 540 мг указанного в заголовке соединения в виде масла.

Выход: 24%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,82, 3,79, 4,10, 7,24, 7,98, 8,35.

2-[3-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пиридин-2-ил]-этиламин

[3-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)-2-пиридил]метилцианид (540 мг, 2,64 ммоль, 1,0 эквив.) растворяют в этаноле. Добавляют каталитическое количество никеля Ренея и полученную смесь помещают в атмосферу водорода. Смесь перемешивают в течение 7 часов с использованием горячей водяной бани для нагревания реакционной смеси. После продувки сильной струей азота, смесь фильтруют через кизельгур и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме с добавлением дихлорметана. Это дает 490 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Выход: 99%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71, 3,16, 3,75, 4,06, 7,11, 7,86, 8,48.

5-Метил-7,8-дигидро-[1,6]нафтиридин

2-[3-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пиридин-2-ил]-этиламин (490 мг, 2,35 ммоль, 1,0 эквив.) растворяют в 1 н. растворе HCl (47 мл, 47,0 ммоль, 20,0 эквив.) и нагревают при 100ºC в течение 2 часов. В соответствии с ТСХ анализом, реакция была завершена. Смесь охлаждают и добавляют 1 н. раствор NaOH. Смесь экстрагируют два раза дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 2,39, 2,93, 3,84, 7,26, 7,73, 8,53.

5-Метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридин

5-Метил-7,8-дигидро-[1,6]нафтиридин (1,0 эквив.) растворяют в этаноле (50 мл), и добавляют PtO₂ (100 мг). Смесь помещают в атмосфере водорода и перемешивают в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают через кизельгур и фильтр промывают этилацетатом. Фильтрат упаривают в вакууме и очищают колоночной флэш-хроматографией (5 до 40% 10% 7 н. NH₃ в метаноле в CH₂Cl₂/CH₂Cl₂). Это дает 178 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Выход: 51% для двух стадий.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46, 1,61, 2,93, 3,09-3,13, 3,36, 4,12, 7,10, 7,44, 8,40.

Общая Схема:

К раствору альдегида A (1 моль) в бензоле (примерно 20 мл на 1 г исходного соединения) добавляют нитрометан (1,2 моль), пиперидин (0,1 моль) и уксусную кислоту (0,1 моль). Реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2,5 часов с азеотропным удалением воды. Затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок с холодным метанолом, фильтруют, промывают холодным метанолом, что дает продукт в виде кристаллов с выходом от хорошего до среднего.

1-(2-Нитровинил)-4-трифторметил-бензол

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 4-трифторметилбензальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 98% ЖХ/МС: m/z=218 (MH⁺).

1-(2-Нитро-винил)-2-трифторметилбензол

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-Трифторметил-бензальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z=217 (MH⁺).

1,2-Диметокси-3-(2-нитро-винил)-бензол

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2,3-Диметокси-бензальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z=209 (MH⁺).

4-(2-Нитро-винил)-бензо[1,3]диоксол

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, бензо[1,3]диоксол-4-карбальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 6,12, 6,91, 7,87.

5-(2-Нитро-винил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=207 (MH⁺).

Общая Схема:

К суспензии литийалюминийгидрида (2 моль) в диэтиловом эфире (примерно 20 мл на 1 г LAH) добавляют по каплям раствор соответствующего нитропроизводного B (1 моль) в безводном ТГФ при перемешивании в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают при 35ºC в течение 2 часов и затем охлаждают ледяной водой. Затем добавляют 20% водный раствор NaOH и воду (n мл, n мл, 3n мл на n г LAH) осторожно шаг за шагом. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол - 0→20%), что дает продукты с выходами от хорошего до среднего.

2-(4-Трифторметилфенил)-этиламин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-(2-нитровинил)-4-трифторметилбензол подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=190 (MH⁺).

2-(2-Трифторметилфенил)-этиламин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-(2-нитровинил)-2-трифторметилбензол подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=189 (MH⁺).

2-(2,3-Диметоксифенил)-этиламин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1,2-диметокси-3-(2-нитровинил)-бензол подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=181 (MH⁺).

2-Бензо[1,3]диоксол-4-ил-этиламин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 4-(2-нитровинил)-бензо[1,3]диоксол подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ:1,36, 2,71, 5,91, 6,68.

2-(2,3-Дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этиламин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-(2-Нитровинил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=180 (MH⁺).

Общая Схема:

К раствору амина C (1 моль) в CH₂Cl₂ (примерно 10 мл на 1 г исходного соединения) добавляют триэтиламин (1,1 моль) и уксусный ангидрид (1,2 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют на роторном испарителе. Остаток растирают в порошок с гексаном, фильтруют, промывают гексаном с получением кристаллического соединения с хорошими выходами.

N-[2-(4-Трифторметилфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-трифторметилфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 29% для двух стадий

ЖХ/МС: m/z=232 (MH⁺).

N-(2-o-Толилэтил)-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-o-толил-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 88%.

ЖХ/МС: m/z=178 (MH⁺).

N-(2-п-Толилэтил)-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-п-толилэтиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=178 (MH⁺).

N-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-хлор-фенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=198 (MH⁺).

N-[2-(2-Хлорфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-хлорфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=198 (MH⁺).

N-Фенетилацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, фенетиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=164 (MH⁺).

N-[2-(2-Фторфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-фторфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=181 (MH⁺).

N-[2-(3-Фторфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(3-фторфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=181 (MH⁺).

N-[2-(4-Фторфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-фторфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=181 (MH⁺).

N-[2-(2-Бромфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-бромфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=184 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ:1,94, 2,95, 3,49, 7,07, 7,22-7,53.

N-[2-(3-Бромфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(3-бромфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=243 (MH⁺).

N-[2-(4-Бромфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-бромфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=243 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ:1,38, 2,76, 3,47, 5,41, 7,06, 7,42.

N-[2-(2-Метоксифенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-метоксифенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=193 (MH⁺).

N-[2-(3-Метоксифенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(3-метоксифенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=193 (MH⁺).

N-[2-(4-Метоксифенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-метоксифенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z=193 (MH+).

N-[2-(2-Трифторметилфенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-трифторметилфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=223 (MH⁺).

N-[2-(2,3-Диметоксифенил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2,3-диметоксифенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=231 (MH⁺).

N-(2-Бензо[1,3]диоксол-4-илэтил)-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-бензо[1,3]диоксол-4-илэтиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,77, 2,65, 3,24, 5,98, 7,74, 7,93.

N-[2-(2,3-Дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=221 (MH⁺).

Общая Схема:

К раствору амида D (1 моль) в толуоле (примерно 10 мл на 1 г исходного соединения) добавляют пентоксид фосфора (примерно 1,5 г на 1 г исходного соединения) и оксихлорид фосфора (2-3 моль). Реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до 0ºC. Осторожно добавляют некоторое количество льда к реакционной смеси и перемешивают в течение 1 часа. Затем смесь фильтруют. Органический слой отделяют и промывают водой, объединенные водные слои промывают бензолом, затем подщелачивают 25% раствором гидроксида натрия, экстрагируют бензолом, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют на роторном испарителе. Полученное масло используют на следующей стадии без очистки.

1-Метил-7-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=214 (MH⁺).

1,5-Диметил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-(2-o-толил-этил)-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

ЖХ/МС: m/z=160 (MH⁺).

1,7-Диметил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-(2-п-толилэтил)-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=160 (MH⁺).

7-Хлор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-хлорфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=180 (MH⁺).

5-Хлор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-хлорфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=180 (MH⁺).

1-Метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-фенетилацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38, 2,69, 3,65, 7,15-7,49.

5-Фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-фторфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=163 (MH⁺).

7-Фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-фторфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=163 (MH⁺).

6-Фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(3-фторфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=163 (MH⁺).

8-Фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(3-фторфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=163 (MH⁺).

5-Бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-бромфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=224 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37, 2,79, 3,68, 7,17, 7,44, 7,52.

7-Бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-бромфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=224 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,25, 2,64, 3,66, 7,06, 7,47, 7,58.

6-Бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(3-бромфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=224 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35, 2,67, 3,64, 7,32-7,44.

5-Метокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-метоксифенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=175 (MH⁺).

7-Метокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-метоксифенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=175 (MH⁺).

5,6-Диметокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2,3-диметоксифенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=205 (MH⁺).

1-Метил-5-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-трифторметилфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=213 (MH⁺).

6-Метокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(3-метоксифенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=175 (MH⁺).

6-Метил-8,9-дигидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-(2-бензо[1,3]диоксол-4-илэтил)-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=189 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,34, 2,65, 3,65, 6,01, 6,72, 7,06.

8-Метил-2,3,5,6-тетрагидро-1,4-диокса-7-азафенантрен

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=203 (MH⁺).

Общая Схема:

К раствору соединения E (1 моль) в CH₂Cl₂ (примерно 20 мл на 1 г исходного соединения) добавляют борогидрид натрия (1,5 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и перемешивают в течение 30 минут. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол - 0→20%) с получением желтоватого масла. Затем к маслу добавляют 6 н. раствор HCl в изопропаноле, перемешивают в течение 5 минут, концентрируют на роторном испарителе, растирают в порошок с диэтиловым эфиром, отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат в вакууме с получением кристаллического соединения с приемлемыми выходами от 2 стадий.

1-Метил-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 44% для двух стадий.

ЖХ/МС: m/z=216 (MH⁺).

1,5-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1,5-диметил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 12%.

ЖХ/МС: m/z=162 (MH⁺).

1,7-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, l,7-диметил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=162 (MH⁺).

7-Хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-хлор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=182 (MH⁺).

5-Хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-хлор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=182 (MH⁺).

1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=147 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45, 2,67-3,05, 3,21-3,29, 4,12, 7,09-7,14.

5-Фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=165 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50, 2,79-3,35, 4,15, 6,82-7,14.

7-Фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=165 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44, 2,58-2,83, 2,98, 3,25, 4,04, 6,79-7,06.

6-Фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=165 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44, 2,72-2,92, 3,04, 3,25, 4,05, 6,74, 6,83-6,88, 7,04-7,11.

8-Фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 8-фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=165 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48, 2,75-3,35, 4,34, 6,79-6,89, 7,04-7,15.

5-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=226 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44, 1,56, 2,72-2,78, 2,96-3,05, 3,23-3,33,4,08, 7,01-7,11, 7,39.

6-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=226 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42, 1,55, 2,62-2,83, 2,92-3,04, 3,18-3,29, 4,02, 6,99, 7,25, 7,22.

7-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=226 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43, 2,66-2,75, 2,91-3,01, 3,19-3,27, 4,05, 6,92-7,25.

1-Метил-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-5-метокси-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=177 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45, 1,98, 2,67-2,69, 2,95-3,05, 3,21-3,32,3,81, 4,03-4,13, 6,68, 6,76, 7,13.

1-Метил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=177 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43, 2,62-3,28, 3,77, 4,04, 6,60, 6,69-6,74, 7,05.

1-Метил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=177 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45, 1,6, 2,58-3,00, 3,19-3,30, 3,77, 4,01-4,11, 6,68, 6,70, 6,99.

1-Метил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-5,6-диметокси-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=207 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42, 1,64, 2,73-3,02, 3,20-3,31, 3,79, 3,83, 4,02, 6,73-6,88.

1-Метил-5-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-5-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=215 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46, 1,64, 2,96, 3,02-3,07, 3,22-3,32, 4,16, 7,18-7-34, 7,47.

6-Метил-6,7,8,9-тетрагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-Метил-8,9-дигидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=191 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42, 1,62, 2,68, 2,98, 3,27, 4,02, 5,92, 6,64.

8-Метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1,4-диокса-7-азафенантрен

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 8-метил-2,3,5,6-тетрагидро-1,4-диокса-7-азафенантрен подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=205 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43, 2,49, 2,66, 2,99, 3,25, 4,05, 4,24, 6,63, 6,71.

Общая Схема:

1 ммоль любого изомера бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 2 экв. соответствующей бороновой кислоты и 12,5 мол.% Pd(PPh₃)₄ помещают в реакционный сосуд для микроволнового нагрева (Personal Chemistry). Добавляют 3 мл ТГФ и 2 экв. K₂CO₃ в 1 мл H₂O через шприц и сосуд продувают аргоном. Сосуд нагревают при помощи микроволнового нагрева при 120ºC в течение 40 минут. После охлаждения смесь распределяют между CH₂Cl₂ и водой (по 30 мл каждый). Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (2 мл) и обрабатывают избыточным количеством раствора хлористого водорода в простом эфире. Осадок собирают при помощи фильтрования, промывают и сушат с получением достаточно чистого указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.

5-Пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

6-Пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

7-Пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

5-Пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

6-Пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

7-Пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

1-Метил-5-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

1-Метил-6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

1-Метил-7-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

1-Метил-5-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

1-Метил-6-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

1-Метил-7-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

1-Метил-5-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=226 (MH⁺).

1-Метил-6-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=226 (MH⁺).

1-Метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=226 (MH⁺).

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=255 (MH⁺).

6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=255 (MH⁺).

7-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=255 (MH⁺).

5-(2-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=255 (MH⁺).

6-(2-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=255 (MH⁺).

7-(2-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=255 (MH⁺).

5-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=243 (MH⁺).

6-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=243 (MH⁺).

7-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=243 (MH⁺).

5-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=243 (MH⁺).

6-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=243 (MH⁺).

7-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=243 (MH⁺).

5-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=285 (MH⁺).

6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=285 (MH⁺).

7-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=285 (MH⁺).

5-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=286 (MH⁺).

6-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=286 (MH⁺).

7-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=286 (MH⁺).

Общая Схема:

1 ммоль любого изомера бром-тетрагидроизохинолина, 1,5 ммоль 2-триметилстаннилпиридина, 5 мол.% Pd(PPh₃)₄ и 5 мол.% AsPh₃ в 7 мл толуола нагревают при 120ºC в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют водный раствор 2M K₂CO₃ (5 мл). Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют через Целит и упаривают. Остаток растворяют в простом эфире (2 мл) и обрабатывают избыточным количеством раствора хлористого водорода в простом эфире. Осадок фильтруют, промывают простым эфиром и сушат с получением достаточно чистого указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.

1-Метил-7-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

1-Метил-6-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

1-Метил-5-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=225 (MH⁺).

Общая Схема:

1 ммоль любого изомера бромизохинолина, 1,5 ммоль 2-триметилстаннилпиридина, 5 мол.% Pd(PPh₃)₄ и 5 мол.% AsPh₃ в 7 мл толуола нагревают при 120ºC в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют водный раствор 2M K₂CO₃ (5 мл). Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют через Целит и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент гексан/EtOAc = 1:1 до 1:3).

Очищенный продукт растворяют в уксусной кислоте и добавляют 3,5 экв. NaBH₄ по порциям. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем выливают в лед и добавляют NH₄OH до pH 9. Смесь экстрагируют при помощи CH₂Cl₂ и органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают с получением достаточно чистого указанного в заголовке соединения.

7-Пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином и борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

6-Пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином и борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

5-Пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином и борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ/МС: m/z=211 (MH⁺).

трет-Бутиловый эфир 7-бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты

7-Бромтетрагидроизохинолин (1 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (5 мл) и обрабатывают 1,2 экв. BoC₂O в присутствии 0,1 экв. DMAP. Реакционную смесь оставляют для перемешивания в течение ночи. Раствор промывают 1М HCl, водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией (элюент гексан:EtOAc = 5:1).

ЖХ/МС: m/z=313 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ:1,48, 2,77, 3,62, 4,53, 7,02, 7,25, 7,29.

трет-Бутиловый эфир 7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты

Очищенный N-Boc-защищенный 7-бромтетрагидроизохинолин, 0,1 экв. Pd₂(dba)₃ 0,15 экв. BINAP, 2,0 экв. Cs₂CO₃, 1,5 экв. морфолина растворяют в толуоле (3 мл) и смесь нагревают при 120ºC в течение 48 часов, охлаждают и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (элюент гексан:EtOAc = 3:1).

ЖХ/МС: m/z=319 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48, 2,75, 3,11, 3,62, 3,85, 4,53, 6,64, 6,76, 7,04.

7-Морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Полученное соединение растворяют в CH₂Cl₂, содержащем 20% TFA, и оставляют для перемешивания в течение 1 часа. Реакционную смесь промывают водным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают с получением достаточно чистого указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

ЖХ/МС: m/z=220 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,71, 3,10, 3,85, 3,97, 6,55, 6,74, 7,00.

Общая Схема для конечного связывания:

Кислоту G (1 эквив., 0,4 ммоль) смешивают с TBTU (1,1 эквив., 0,145 г, 0,45 ммоль) в безводном CH₃CN. Затем добавляют Et₃N (2,5 эквив., 0,14 мл, 1 ммоль). Добавляют соответствующий амин (1 эквив., 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50ºC в течение 2 часов, чтобы получить полное растворение кислоты. Затем реакцию осуществляют при комнатной температуре. Реакцию отслеживают при помощи ТСХ. Когда реакция завершается, к реакционной смеси добавляют некоторое количество воды. Если образуется осадок, его отфильтровывают, промывают 5% раствором аммиака и простым эфиром. Если образуется масло, его экстрагируют метиленхлоридом и разделяют на колонке (различные системы) с получением конечных соединений с выходами от хорошего до среднего.

Пример 1

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

К раствору 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,4 г, 5,8 ммоль, 1,0 эквив.) и TBTU (2,0 г, 6,2 ммоль, 1,1 эквив.) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляют триэтиламин (2 мл, 14,5 ммоль, 2,5 эквив.). Затем добавляют 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ол (1,4 г, 7,25 ммоль, 1,25 эквив.). Реакционную смесь перемешивают при 50ºC в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение 8 часов и концентрируют. Остаток экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой (20 мл), сушат над дисульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат-1/1, Rf 0,3) с получением 0,511 г указанного в заголовке соединения в виде масла.

Выход: 21%.

ЖХ/МС: m/z=417 (MH⁺).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62, 2,70, 3,02, 3,55, 3,90, 4,45, 5,73, 6,70, 7,08, 8,53, 8,85.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 2

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 64%.

ЖХ/МС: m/z=328 (MH⁺).

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 1,63, 1,69, 3,02, 3,30, 3,63, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,12, 7,19, 7,32, 8,46, 8,51, 8,75.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 3

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=327 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 4

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=372 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 5

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=386 (MH⁺).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1,96, 2,94, 3,72, 6,98, 7,08-7,38, 8,52, 8,84.

Пример 6

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=341 (MH⁺).

Пример 7

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=392 (MH⁺).

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 9,6, 8,7, 7,0-7,4, 4,9, 3,9, 2,9.

Пример 8

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=387 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 9

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=373 (MH⁺).

Пример 10

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=418 (MH⁺).

Пример 11

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=432 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 12

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-олом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=404 (MH⁺).

Пример 13

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-олом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=359 (MH⁺).

Пример 14

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-олом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=373 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 15

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=432 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 16

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=387 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 17

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=446 (MH⁺).

Пример 18

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=401 (MH⁺).

Пример 19

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-[1,7]нафтиридин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=373 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 20

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-[1,7]нафтиридин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=328 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 21

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=373 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 22

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=328 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 23

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 54%.

ЖХ/МС: m/z=374 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63, 1,68, 3,02, 3,19-3,39, 3,62, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,11, 7,19, 7,33, 7,52, 8,46, 8,55, 8,85.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 24

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=328 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 25

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=373 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 26

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон

по близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=328 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 27

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

Раствор 28 мг (0,12 ммоль) 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 19 мг (0,13 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 23 мг (0,12 ммоль) EDC и 19 мг (0,12 ммоль) HOBt в 2 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрируют в вакууме и твердый остаток распределяют между метиленхлоридом (3 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 мл). Органический слой отделяют, промывают 0,5 н. раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной флэш-хроматографией (хлороформ:метанол 99:1) дает 26 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества. Физические характеристики следующие:

Т.пл. 121-123ºC,

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65, 2,74-3,62, 4,47 и 4,82, 5,55 и 5,80, 6,97-7,23, 8,52, 8,82.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 28

(сравнительный пример соединения)

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2-c]пиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=358 (MH⁺).

Пример 29

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

Раствор 80 мг (0,33 ммоль) 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 66 мг (0,40 ммоль) 7-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 63 мг (0,33 ммоль) EDC и 50 мг (0,12 ммоль) HOBt в 2 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрируют в вакууме и твердый остаток распределяют между метиленхлоридом (3 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 мл). Органический слой отделяют, промывают 0,5 н. раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид:простой эфир 92:8) дает 20 мг (16%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.

Физические характеристики следующие:

Т.пл. 174-176ºC,

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63, 2,58-3,59, 4,50 и 4,83, 5,58 и 5,78, 6,67-7,13, 8,53, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 30

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон; Соединение в S-конфигурации имеет показатель оптического вращения +44,4°.

Пример 31

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон; Соединение в R-конфигурации имеет показатель оптического вращения -44,4°.

Пример 32

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=390 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 33

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=390 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 34

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=390 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 35

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=345 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 36

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=345 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 37

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=345 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 38

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=345 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 39

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=404 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 40

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=404 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 41

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=404 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 42

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=404 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 43

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=359 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 44

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=359 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 45

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=359 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 46

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=359 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 47

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=444 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 48

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=444 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 49

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=444 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 50

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=444 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 51

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=399 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 52

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=399 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 53

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=399 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 54

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=399 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 55

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-этил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-Этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=400 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58; 1,72; 2,72; 3,13; 4,54; 4,91; 5,45; 5,70; 6,98; 7,01-7,22; 8,52; 8,82.

Четыре диастереомера можно разделить. Они обладают разными активностями.

Пример 56

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=372 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53; 8,84.

Пример 57

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((S)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=372 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53; 8,84.

Пример 58

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-(S)-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением соединения в указанной конфигурации со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=327 (MH⁺).

Пример 59

(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=392 (MH⁺).

Пример 60

(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=437 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93; 4,04; 4,91; 5,05; 7,04; 7,11; 7,32; 7,54; 8,83.

Пример 61

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=445 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 62

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=341 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34, 1,65, 2,91, 3,11-3,21, 4,41, 4,81, 5,54, 5,82, 6,95-7,36, 8,49, 8,73.

Диастереомеры этого соединения разделяют. Соединения, имеющие разную конфигурацию (R,R), (R,S), (S,R) и (S,S), обладают разной активностью.

Пример 63

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=386 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29, 1,40, 1,64, 2,85-3,21, 4,37, 4,77, 5,50, 5,78, 6,95-7,37, 8,53, 8,84.

Диастереомеры этого соединения разделяют. Соединения, имеющие разную конфигурацию, обладают разной активностью.

Пример 64

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

Пример 65

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

Пример 66

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

Пример 67

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

Пример 68

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=402 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60, 2,77, 2,88-3,61, 3,78, 4,45, 4,82, 5,47, 5,75, 6,66-7,09, 7,14, 8,67, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 69

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=357 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60, 2,70-3,61, 3,78, 4,45, 4,80, 5,47, 5,75, 6,66-7,13, 8,48, 8,72.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 70

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=385 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94; 1,09; 1,83-2,04; 2,82-3,67; 4,39-4,47; 4,68-4,81; 5,47-5,55; 5,74; 7,04; 7,13-7,21; 8,53; 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 71

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=399 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,25; 2,90-3,15; 3,49-3,87; 4,25-4,38; 4,56-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 72

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=355 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,23; 2,90-3,14; 3,49-3,87; 4,25-4,37; 4,55-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 73

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=341 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94; 1,09; 1,90-2,01; 2,60-3,68; 4,37-4,47-; 4,70-4,81; 5,47-5,55; 5,74; 7,06; 7,13-7,22; 8,48; 8,72.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 74

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=425 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,84-3,91; 4,72-4,98; 7,14; 7,22-7,47; 8,55; 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 75

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=381 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,83-3,91; 4,69-4,97; 7,15; 7,23-7,47; 8,50; 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 76

(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62, 2,685-3,425, 3,50, 5,61, 5,76, 6,98-7,33, 8,53, 8,82.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 77

(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=406 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63, 2,77, 2,95-3,33, 3,51, 4,53, 4,83, 5,77, 6,99-7,34, 8,49, 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 78

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=439 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,91-1,26; 1,55-1,92; 2,85-3,14; 3,48-3,87; 4,23-4,36; 4,53-4,68; 5,15; 5,50; 6,99; 7,15-7,19; 8,51; 8,81.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 79

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=395 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08-1,26; 1,51-1,93; 2,86-3,15; 3,48-3,87; 4,24-4,36; 4,54-4,64; 5,18; 5,50; 6,98; 7,01-7,20; 8,51; 8,82.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 80

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-пропил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-Пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=400 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,85, 0,99, 1,21-2,04, 2,72-3,46, 3,62, 4,44, 5,75, 5,64, 5,81, 6,99-7,20, 8,52, 8,82.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 81

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((S)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон. Соединение в S-конфигурации имеет показатель оптического вращения +81,1°.

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(S)-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=372 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07; 7,15-7,22; 8,54; 8,84.

Пример 82

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((R)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон. Соединение в R-конфигурации имеет показатель оптического вращения -81,1°.

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(R)-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=372 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07; 7,15-7,22; 8,54; 8,84.

Пример 83

(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=406 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63, 2,98, 3,25-3,59, 4,61, 4,75, 5,63, 5,77, 6,97-7,16, 7,46, 8,49, 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 84

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-5-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=402 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63; 2,77-2,89; 3,15-3,55; 4,48; 4,89; 5,52; 5,59; 6,61-6,84; 7,05; 7,06-7,20; 8,53; 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 85

(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65, 2,96-3,03, 3,19-3,34, 3,44-3,59, 4,61, 4,91, 5,62, 5,8, 6,94-7,19, 7,45, 8,54, 8,84.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 86

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=434 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05, 4,10, 5,02, 5,16, 7,12, 7,30, 7,48, 8,54, 8,66, 8,84.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 87

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=401 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62, 1,65, 2,64-2,84, 2,94-3,16, 3,20-3,37, 3,45-3,61, 3,75, 3,81, 4,39-4,49, 4,75-4,87, 5,51, 5,77, 6,50, 6,73, 6,74-6,79, 7,01-7,10, 8,53, 8,82-8,85.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 88

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=357 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62, 1,65, 2,65-2,85, 2,95-3,16, 3,21-3,37, 3,45-3,61, 3,75, 3,81, 4,39-4,49, 4,76-4,87, 5,51, 5,77, 6,51, 6,73, 6,75-6,79, 7,02-7,10, 8,49, 8,70-8,75.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 89

(6-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61, 2,77, 3,03-3,33, 3,52, 4,52, 4,81, 5,57, 5,72, 7,05-7,09, 7,29-7,37, 8,53, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 90

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,6-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5,6-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=432 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60, 2,93-3,01, 3,15-3,27, 3,39-3,54, 3,82, 4,47, 4,84, 5,48, 5,75, 6,68-6,99, 7,06, 8,53, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 91

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5,8-дифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=408 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,59, 1,65, 2,93, 3,26, 3,49, 4,62, 4,91, 5,84, 5,99, 6,80-6,93, 7,09, 8,54, 8,85.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 92

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5,8-дифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=363 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60, 1,65, 2,87-2,98, 3,24, 3,50, 4,64, 4,91, 5,84, 6,00, 6,80-6,93, 7,10, 8,49, 8,74.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 93

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=439 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58-1,71; 3,02-3,63; 4,58-4,65; 4,81-4,89; 5,66-5,88; 7,11; 7,20-7,56; 8,54; 8,84.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 94

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=395 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57-1,71; 3,11-3,64; 4,57-4,65; 4,82-4,87; 5,66-5,88; 7,09; 7,21-7,56; 8,48; 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 95

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=328 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 96

(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 66%.

ЖХ/МС: m/z=394 (MH⁺).

¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 2,97, 4,02, 4,89, 4,96, 7,07, 7,12, 7,79, 8,07, 8,53, 8,72, 9,65.

Пример 97

(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60, 2,82-2,98, 4,29, 4,63, 5,34, 5,70, 7,05, 7,50-7,74, 7,98-8,05, 8,70-8,83, 9,19, 9,65.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 98

(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(5-бромпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(5-бромпиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=514 (MH⁺).

Пример 99

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70, 2,88, 3,11-3,41, 3,59, 4,52, 5,37, 5,66, 5,90, 7,09, 7,20-7,39, 7,83, 8,54, 8,58, 8,77, 8,84.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 100

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил-)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=383 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05, 4,05, 4,13, 4,96, 5,15, 7,13, 7,32, 7,48, 8,55, 8,84.

Пример 101

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70, 2,81-2,96, 3,08-3,41, 3,59, 4,57, 4,88, 5,71, 5,91, 7,10, 7,29, 7,42-7,51, 8,54, 8,66, 8,85.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 102

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=402 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,55, 8,86.

Пример 103

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=358 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,50, 8,75.

Пример 104

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=450 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70, 2,90, 2,97-3,41, 3,33, 4,59, 4,88, 5,73, 5,91, 7,10, 7,20-7,42, 8,54, 8,84-8,88, 8,94, 9,19.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 105

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,89, 3,11, 3,85, 4,02, 4,90, 4,97, 6,25, 6,77, 7,09, 8,53, 8,82.

Пример 106

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=398 (MH⁺).

Пример 107

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Пример 108

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=398 (MH⁺).

Пример 109

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Пример 110

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=398 (MH⁺).

Пример 111

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

по близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Пример 112

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=398 (MH⁺).

Пример 113

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=450 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55, 2,81-3,59, 4,27, 4,62, 5,35, 5,69, 7,04, 7,23, 7,51, 7,64, 8,70, 9,13, 9,67.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 114

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=450 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68, 2,57, 2,95-3,54, 4,53, 4,78, 5,72, 5,86, 7,086-7,15, 7,29-7,41, 8,52, 8,72, 8,85, 9,21.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 115

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=450 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57, 2,92-3,47, 4,35, 4,49, 5,43, 5,72, 7,05, 7,27-7,54, 8,08-8,14, 8,63, 8,69, 8,97, 9,65.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 116

(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

ЖХ/МС: m/z=440 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12, 4,14, 4,23, 4,95, 5,15, 7,15, 7,51, 7,67, 8,52, 8,56, 8,84.

Пример 117

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 16%.

ЖХ/МС: m/z=396 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 118

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 18%.

ЖХ/МС: m/z=440 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 119

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 60%.

ЖХ/МС: m/z=341 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 120

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(l,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 58%.

ЖХ/МС: m/z=341 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 121

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(l,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с l,7-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 55%.

ЖХ/МС: m/z=386 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 122

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 19%.

ЖХ/МС: m/z=385 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 123

(7-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 54%.

ЖХ/МС: m/z=363 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 124

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-хлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 46%.

ЖХ/МС: m/z=407 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 125

(5-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 61%.

ЖХ/МС: m/z=363 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 126

N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=370 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,17-2,22, 2,83-2,88, 4,03-4,14, 4,96, 5,08, 6,83-6,93, 7,08-7,23, 7,43-7,61, 8,49, 8,73.

Пример 127

N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=414 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,17-2,27, 2,82-2,92, 4,00-4,15, 4,95, 5,07, 6,83-6,99, 7,05-7,23, 7,44-7,64, 8,54, 8,83.

Пример 128

N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=384 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 129

N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=429 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 130

N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=384 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 131

Диметиламид 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты диметиламидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 132

Диметиламид 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диметиламидом 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=398 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 133

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-2,3,5,8-тетрагидро-6H-1,4-диокса-7-азафенантрен-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1,4-диокса-7-азафенантреном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=429 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51-1,63, 2,80-2,85, 3,11-3,28, 3,36-3,55, 4,25-4,29, 4,40-4,53, 4,81-4,93, 5,38-5,52, 5,68-5,80, 6,47, 6,65-6,83, 7,04, 8,53, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 134

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрилом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=383 (MH⁺).

Пример 135

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрилом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=383 (MH⁺).

Пример 136

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=434 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,04-3,11, 4,03-4,16, 5,01, 5,12, 7,12, 7,30-7,36, 7,45-7,57, 8,54, 8,64, 8,84.

Пример 137

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=390 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,04-3,12, 4,05-4,16, 5,01, 5,12, 7,13, 7,29-7,36, 7,44-7,53, 8,50, 8,64, 8,73.

Пример 138

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=405 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68, 2,91, 3,14-3,40, 3,59, 4,58, 4,89, 5,67, 5,87, 7,12, 7,31-7,49, 8,49, 8,65, 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 139

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67, 2,83-2,97, 3,13-3,40, 3,58, 4,57, 4,89, 5,66, 5,86, 7,09, 7,14, 7,26-7,52, 8,53, 8,64, 8,84.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 140

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-[1,3]диоксоло[4,5-f] изохинолин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=416 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,95, 3,98-4,09, 4,94, 6,88, 7,08, 7,35, 8,54, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 141

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73, 2,59-2,71, 3,03-3,46, 3,53, 4,57, 4,77, 5,75, 5,93, 7,17-7,20, 7,36-7,78, 8,59, 8,73, 8,90.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 142

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=405 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69, 2,53-2,65, 2,99-3,23, 3,64, 4,44, 4,72, 5,69, 5,87, 7,10-7,12, 7,30-7,71, 8,48, 8,67-8,76.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 143

(6-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=437 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,54, 2,73-3,02, 3,21-3,35, 3,50, 4,49, 4,84, 5,52, 5,80, 5,96, 6,46, 6,63-6,77, 7,06, 8,53, 8,83.

Пример 144

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=435 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,07, 4,08, 5,04, 7,10-7,33, 7,72-7,85, 8,54, 8,68, 8,84.

Пример 145

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=449 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67, 2,85-2,98, 3,12-3,35, 3,58, 4,75, 4,87, 5,64, 5,86, 7,10, 7,23-7,33, 7,67-7,83, 8,54, 8,69, 8,85.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 146

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=405 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67, 2,85-2,99, 3,12-3,35, 3,58, 4,54, 4,87, 5,64, 5,87, 7,09, 7,19-7,33, 7,72-7,83, 8,49, 8,67-8,74.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 147

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=405 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71, 2,88, 3,11-3,42, 3,62, 4,53, 4,85, 5,70, 5,91, 7,08, 7,23, 7,70-7,84, 8,49, 8,64-8,75.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 148

(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=437 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,54, 8,84.

Пример 149

(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=392 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,49, 8,73.

Пример 150

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=435 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,04, 3,96, 5,06, 7,06-7,10, 7,23-7,42 7,77, 8,52, 8,68, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 151

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=510 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,69, 2,43-3,56, 3,96, 4,04-4,48, 4,71-4,76, 5,61-5,75, 5,80-5,90, 7,06-7,10, 7,20-7,35, 8,09, 8,51.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 152

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=465 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63, 1,70, 2,42-3,54, 3,97, 4,04, 4,40-4,47, 4,71-4,76, 5,62-5,72, 5,81-5,92, 7,05-7,11, 7,23-7,32, 8,08, 8,47, 8,72.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 153

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=509 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,59, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,74, 5,62, 5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,50-8,53, 8,76-8,86.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 154

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=465 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,60, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,75, 5,62, 5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,45-8,49, 8,67-8,76.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 155

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,45-4,53, 4,69-4,77, 5,64-5,74, 5,81-5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18; 8,52, 8,81-8,87.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 156

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=422 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,47-4,52, 4,69-4,78, 5,64-5,74, 5,81-5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18, 8,47-8,50, 8,70-8,76.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 157

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=479 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,69, 2,34-3,63, 3,92, 4,39, 4,70, 5,62-5,69, 5,82-5,89, 6,93-7,48, 8,19-8,21, 8,51-8,55, 8,77-8,87.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 158

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=434 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67, 1,69, 2,33-3,55, 3,92, 4,32-4,46, 4,64-4,74, 5,62-5,69, 5,83-5,89, 6,93-7,48, 8,18-8,21, 8,46-8,50, 8,67-8,75.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 159

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=434 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65, 1,70, 2,56-3,54, 3,98, 4,41-4,47, 4,69-4,76, 5,62-5,73, 5,81-5,91, 6,80, 7,03-7,14, 7,29-7,36, 7,53-7,57, 8,10-8,14, 8,47-8,50, 8,70-8,76.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 160

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=479 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63, 1,70, 2,57-3,62, 3,98, 4,41-4,48, 4,69-4,75, 5,62-5,72, 5,80-5,90, 6,80, 7,03-7,14, 7,20-7,36, 7,50-7,57, 8,12, 8,50-8,55, 8,81-8,86.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 161

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=479 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65, 1,69, 2,79-3,66, 3,96, 3,98, 4,47-4,55, 4,85-4,91, 5,55-5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,07, 7,29-7,62, 7,55-7,62, 8,15, 8,53, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 162

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=434 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65, 1,70, 2,79-3,66, 3,96, 3,97, 4,47-4,55, 4,82-4,92, 5,55-5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,08, 7,29-7,45, 7,55-7,62, 8,14-8,18, 8,48, 8,74.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 163

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,69, 2,82-3,66, 4,51-4,60, 4,84-4,91, 5,61-5,70, 5,85-5,91, 7,09-7,12, 7,29-7,45, 7,82-7,91, 8,19, 8,54, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 164

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=422 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,69, 2,80-3,66, 4,51-4,61, 4,84-4,91, 5,61-5,70, 5,81-5,91, 7,10-7,12, 7,24-7,45, 7,80-7,91, 8,19, 8,48, 8,72.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 165

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,69, 2,83-3,66, 4,53-4,61, 4,86-4,91, 5,61-5,71, 5,82-5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,91-8,00, 8,40, 8,54, 8,84.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 166

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=422 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,70, 2,83-3,65, 4,53-4,60, 4,86-4,92, 5,61-5,71, 5,82-5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,90-8,00, 8,40-8,51, 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 167

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=509 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64, 1,68, 2,84-3,64, 3,95, 3,96, 4,47-4,53, 4,81-4,90, 5,51-5,61, 5,78-5,87, 6,99-7,06, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,53; 8,82.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 168

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=464 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64, 1,67, 2,77-3,65, 3,95, 3,96, 4,44-4,53, 4,81-4,90, 5,51-5,61, 5,78-5,90, 6,36-6,40, 7,00-7,07, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,48, 8,72.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 169

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=509 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69, 2,79-3,65, 4,01, 4,04, 4,51, 4,86, 5,56-5,66, 5,83-5,90, 7,08, 7,30-7,39, 8,23, 8,53, 8,28-8,84.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 170

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=464 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 2,78-3,64, 4,00, 4,03, 4,53, 4,85, 5,55-5,65, 5,78-5,88, 7,05, 7,26-7,38, 8,22, 8,47, 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 171

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=434 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69, 2,77-3,66, 3,95, 3,99, 4,48-4,57, 4,82-4,91, 5,61-5,71, 5,83-5,93, 6,75-6,85, 7,10-7,36, 7,68-7,80, 8,30-8,50, 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 172

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=434 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,93, 3,98, 4,47-4,55, 4,82-4,88, 4,82-4,88, 5,56-5,66, 5,82-5,92, 6,90-7,40, 7,55-7,61, 8,11, 8,50, 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 173

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил] -метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=510 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,99, 4,03, 4,47-4,61, 4,81-4,91, 5,57-5,67, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,54, 8,84.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 174

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=465 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62, 1,70, 2,78-3,65, 3,99, 4,03, 4,47-4,55, 4,81-4,91, 5,57-5,66, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,49, 8,73.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 175

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67, 1,71, 2,81-3,66, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-5,94, 7,09, 7,23-7,42, 7,78-7,91, 8,16-8,22, 8,53, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 176

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=422 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66, 1,71, 2,08-3,67, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-5,94, 7,10, 7,23-7,39, 7,78-7,91, 8,15-8,22, 8,49, 8,74.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 177

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69, 2,51-3,57, 4,47, 4,72, 5,64-5,74, 5,81-5,92, 7,09, 7,22-7,34, 7,72, 8,23, 8,51, 8,83.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 178

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=422 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69, 2,45-3,58, 4,46, 4,73, 5,64-5,73, 5,81-5,91, 7,10, 7,15-7,34, 7,71, 8,25, 8,48, 8,70.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 179

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фуран-2-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 179b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 180

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фуран-2-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 180b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 181

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фуран-2-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 181b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 182

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фуран-2-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 182b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 183

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 183b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 184

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 184b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 185

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 185b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 186

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 186b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 187

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фуран-3-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 187b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 188

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фуран-3-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 188b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 189

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фуран-3-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 189b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 190

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фуран-3-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 190b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 191

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 191b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 192

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 192b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 193

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 193b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 194

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=467 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 194b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 195

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 195b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 196

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 196b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 197

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 197b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 198

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=438 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 198b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 199

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 199b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,A-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 200

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,A-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 200b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 201

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 201b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 202

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 202b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 203

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 203b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 204

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 204b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 205

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 205b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом. Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 206

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=452 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 206b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 207

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(2H-тетразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=440 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 207b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 208

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(2H-тетразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=440 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 208b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 209

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(2H-тетразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=440 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 209b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 210

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=440 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 210b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 211

6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=373 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 211b

6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Пример 212

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=373 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 212b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 213

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-пиридо[4,3-d]пиримидином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=374 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 213b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 214

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-пиридо[3,4-d]пиримидином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=374 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 214b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 215

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=417 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 215b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 216

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=417 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 216b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 217

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=417 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 217b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 218

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=417 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 218b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 219

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-[2,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=418 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 219b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 220

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрилом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=397 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 220b

2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 221

Метиловый эфир 2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с метиловым эфиром 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=430 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 221b

Метиловый эфир 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 222

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-3-окса-1,7-диазациклопента[a]нафталин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-3-окса-1,7-диазациклопента[a]нафталином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=427 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 222b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-3-окса-1,7-диазациклопента[a]нафталин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 223

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4-метил-1,4-дигидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[3,7]фенантролином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=423 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 223b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-тиазоло[4,5-f]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 224

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-тиазоло[4,5-f] изохинолин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-тиазоло[4,5-f]изохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 224b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-тиазоло[4,5-f]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 225

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метансульфонил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=450 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 225b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 226

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метансульфонил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=450 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 226b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 227

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метансульфонил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом. ЖХ/МС: m/z=450 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 227b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 228

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метансульфонил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=450 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 228b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 229

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4,7-диметил-1,4,7,8,9, 10-гексагидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 4,7-диметил-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-[3,7]фенантролином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=441 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 229b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4,7-диметил-1,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 230

1-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-этанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-этаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=414 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 230b

1-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-этанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 231

2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-этаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=414 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 231b

Метиловый эфир 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 232

Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-этаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=414 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 232b

Метиловый эфир 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 233

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-морфолин-4-ил-метаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=485 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 233b

((6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 234

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-морфолин-4-ил-метаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=485 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 234b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 235

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-морфолин-4-ил-метаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=485 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 235b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 236

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-фуро[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-фуро[3,2-f]изохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=412 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 236b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-фуро[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 237

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,6-диметил-3,6,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-fj изохинолин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-3H-пирроло[3,2-f]изохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=425 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 237b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,6-диметил-3,6,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 238

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-фуро[3,2-g]изохинолин-7-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-фуро[3,2-g]изохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=412 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 238b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-фуро[3,2-g]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 239

7-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-он

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-оном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=441 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 239b

7-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-он синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 240

7-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-он

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-оном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=441 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 240b

7-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-он синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 241

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диэтил-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 241b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 242

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диэтил-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-амином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 242b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 243

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диэтил-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-амином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 243b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 244

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диэтил-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-амином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=443 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 244b

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 245

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=408 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 246

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=363 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 247

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дихлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=441 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 248

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дихлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=395 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 249

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дибром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=530 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 250

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дибром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=485 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 251

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=457 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 252

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=412 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 253

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=457 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 254

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=412 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 255

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=457 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 256

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=412 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 257

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=457 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 258

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=412 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 259

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=456 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 260

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=410 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 261

(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=441 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Пример 262

(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон

По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию 1-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.

ЖХ/МС: m/z=396 (MH⁺).

Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.

Чистые стереоизомерные формы (и, в частности, оптические изомеры) соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению можно получить с использованием процедур, известных из уровня техники.

Диастереомеры можно разделить с использованием способов физического разделения, таких как селективная кристаллизация и хроматографические способы, например жидкостная хроматография с использованием хиральных стационарных фаз. Энантиомеры (оптически активные изомеры) можно отделить друг от друга при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с использованием оптически активных кислот. Альтернативно, энантиомеры можно разделить хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз.

Указанные чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующей чистой стереоизомерной формы соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоселективно. Стереоизомерные формы формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Для терапевтического применения соли соединений формулы I представляют собой такие соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении и очистке фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли, указанные выше, как это предусматривается, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы I. Последние могут быть удобным образом получены путем обработки формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфоновая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и т.п. кислоты. И наоборот, солевую форму можно преобразовать путем обработки щелочью в форму свободного основания.

Фармацевтические композиции

Активные ингредиенты формулы (I) по настоящему изобретению, вместе с одним или несколькими традиционными адъювантами, носителями или разбавителями, могут быть представлены в форме фармацевтических композиций и содержащих такие композиции единичных дозированных форм, и в такой форме они могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки с покрытием или без покрытия или заполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или содержащие их капсулы, все для перорального применения; в форме суппозиториев или капсул для ректального введения или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (в том числе внутривенного или подкожного) применения.

Такие фармацевтические композиции и содержащие их единичные дозированные формы могут включать традиционные или новые ингредиенты в традиционно используемых или специально определенных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или веществ, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, сопоставимое с пределами суточных доз, предполагаемых для использования. Таблетки, содержащие от одного (1) до ста (100) миллиграмм активного ингредиента или, в более широких пределах, от ноль целых пять десятых (0,5) до пятисот (500) миллиграмм на таблетку соответственно являются подходящими репрезентативными единичными дозированными формами.

Термин "носитель", в применении к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению, относится к разбавителю, эксципиенту или носителю, с которым вводят активное соединение. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода, физиологические солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. A.R. Gennaro, 20^th Edition описывает подходящие фармацевтические носители в "Remington: Science and Practice of Pharmacy".

Способ лечения и фармацевтические композиции

Благодаря высокой степени их активности и их низкой токсичности, что вместе обеспечивает наиболее благоприятный терапевтический индекс, активные вещества формулы (I) по настоящему изобретению можно вводить субъекту, например в организм животного (включая человека), нуждающемуся в этом, для лечения, облегчения или уменьшения интенсивности симптомов, временного облегчения или устранения показания или состояния, которое поддается этому, или, репрезентативно, показания или состояния, указанного в настоящей заявке, предпочтительно совместно, одновременно или вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями, в частности и предпочтительно в форме включающей их фармацевтической композиции, пероральным, ректальным или парентеральным (включая внутривенный и подкожный) или в некоторых случаях даже местным путем, в эффективном количестве. Подходящие пределы доз следующие: 1-1000 миллиграмм ежедневно, предпочтительно 10-500 миллиграмм ежедневно и, в частности, 50-500 миллиграмм ежедневно, как правило, в зависимости от конкретного способа введения, формы, в которой вводят, показания, на лечение которого направлено такое введение, конкретного субъекта и массы тела такого субъекта, а также предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара.

Термин "терапевтически эффективный", в применении к дозе или количеству, относится к такому количеству соединения или фармацевтической композиции, которое является достаточным для обеспечения желаемой активности при введении в организм животного, нуждающегося в этом.

Активные вещества формулы (I) по настоящему изобретению можно вводить пероральным, местным, парентеральным путем или через слизистую (например, буккально, путем ингаляции или ректально) в единичной дозированной форме, содержащей традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Обычно желательно использовать пероральный путь. Активные вещества можно вводить перорально в форме капсулы, таблетки или т.п. (см. Remington: Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition). Перорально вводимые лекарственные средства можно вводить в форме носителя контролируемого высвобождения, включая диффузионно-контролируемые системы, осмотические устройства, матрицы с контролируемым растворением и эродируемые/расщепляемые матрицы.

Для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент формулы (I) можно объединить с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и другие восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или кислый фосфорнокислый кальций); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и т.п.); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрий крахмалгликолят) или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия), красители и отдушки, желатин, подсластители, природные и синтетические смолы (такие как аравийская камедь, трагакант или альгинаты), буферные соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Для перорального введения в форме жидкости лекарственные компоненты можно объединить с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими веществами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрированными пищевыми жирами), эмульгирующими веществами (например, лецитином или аравийской камедью), неводными носителями (например, миндальным маслом, маслянистыми сложными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоатами или сорбиновой кислотой) и т.п. Также можно добавить стабилизаторы, такие как антиоксиданты (BHA, BHT, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонную кислоту) для стабилизации дозированной формы.

Таблетки, содержащие в качестве активного соединения соединение формулы (I), могут иметь покрытие, нанесенное способами, хорошо известными из области техники. Композиции по настоящему изобретению, содержащие в качестве активного соединения соединение формулы (I), также можно включать в гранулы, микросферы или микрокапсулы, например, изготовленные из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (PGLA). Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом сформулированы с получением контролируемого или замедленного высвобождения активного соединения.

Активные лекарственные средства формулы (I) также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины, как это хорошо известно.

Доставку лекарственных средств по настоящему изобретению, содержащих в качестве активного соединения соединение формулы (I), также можно осуществлять с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединений. Активные лекарственные средства также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве носителей для лекарственных средств нацеленного действия. Такие полимеры включают поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидрокси-этил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активное лекарственное средство можно связывать с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полиоксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечносшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Для введения путем ингаляции доставку терапевтических средств по настоящему изобретению, содержащих в качестве активного соединения соединение формулы (I), можно удобным образом осуществлять в форме аэрозольного спрея из находящихся под давлением упаковок или распылительного устройства, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозольного препарата под давлением стандартную дозу можно определелять путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть сформулированы так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (I), можно доставлять парентеральным путем, т.е. путем внутривенного (i.v.), интрацеребровентрикулярного (i.c.v.), подкожного (s.c), интраперитонеального (i.p.), внутримышечного (i.m.), подкожного (s.d.) или внутрикожного (id.) введения, посредством прямой инъекции, например через болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Композиции для инъекций могут быть предоставлены в единичной дозированной форме, например в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как эксципиенты, суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать вещества, способствующие формулированию, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для реструктурирования подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.

Композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (I), также могут быть сформулированы для ректального введения, например, в виде суппозиториев или удерживаемых клизм (например, содержащих традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды).

Композиции, содержащие соединение формулы (I), если это желательно, могут быть представлены в упаковке или распределительном устройстве, которые могут содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент, и/или могут содержать разные дозируемые количества для облегчения титрования доз. Упаковка, например, может включать металлическую или пластмассовую фольгу, такую как блистерная упаковка. Упаковка или распределительное устройство могут содержать инструкции для введения. Также могут быть получены композиции по настоящему изобретению, сформулированные в совместимом фармацевтическом носителе, помещенные в подходящий контейнер и помеченные как предназначенные для лечения указанного состояния.

Как это раскрыто в настоящей заявке, дозу компонентов в композициях по настоящему изобретению определяют таким образом, чтобы можно было убедиться, что доза, вводимая непрерывно или прерывистым образом, не превышала то количество, которое было определено, после рассмотрения результатов испытания на животных и индивидуальных состояний пациента. Конкретная доза, естественно, варьирует в зависимости от процедуры дозирования, условий пациента или субъекта-животного, таких как возраст, масса тела, пол, чувствительность, питание, продолжительность дозирования, применяемые в сочетании лекарственные средства, тяжесть заболевания. Подходящую дозу и количество вводимых доз при определенных состояниях можно определить при помощи испытаний на основании указанных выше показателей, но она может быть скорректирована и окончательно определена в соответствии с мнением лечащего врача и обстоятельствами каждого пациента (возраст, общее состояние, тяжесть симптомов, пол и т.д.), в соответствии со стандартными клиническими методами.

Токсичность и терапевтическую эффективность композиций по настоящему изобретению можно определить при помощи стандартных фармацевтических процедур на экспериментальных животных, например путем определения LD₅₀ (доза, летальная для 50% популяции) и ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Дозовое соотношение между терапевтическим и токсическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде отношения ED₅₀/LD₅₀. Композиции, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.

Примеры

При помощи традиционно используемых растворителей, вспомогательных веществ и носителей продукты реакции можно перерабатывать в таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, растворы для закапывания, суппозитории, препараты для инъекций и инфузий и т.п., и их можно применять терапевтически пероральным, ректальным, парентеральным и другими путями. Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), в соответствии с настоящим изобретением представляют собой следущие:

(a) таблетки, подходящие для перорального введения, которые содержат активный ингредиент, можно получить традиционными методами таблетирования;

(b) для суппозиториев можно использовать любую обычную основу для суппозиториев для включения в нее, с использованием традиционной процедуры, активного ингредиента, такую как полиэтиленгликоль, который является твердым при нормальной комнатной температуре, но который плавится при температуре тела или при близкой к этому температуре;

(c) для парентеральных (включая внутривенные и подкожные) стерильных растворов используют активный ингредиент вместе с традиционными ингредиентами в обычных количествах, например хлорид натрия и дистиллированную дважды воду (сколько потребуется), в соответствии с традиционной процедурой, такой как фильтрация, асептическое заполнение ампул или i.v.-капельных флаконов и автоклавирование для стерилизации.

Примеры формулирования для соединений формулы (I)

Следующие примеры представлены для иллюстративных целей. В качестве активного ингредиента можно использовать соединение примера 1.

Пример 1

Композиция таблеток

Подходящая композиция для таблетки, содержащей 10 миллиграмм активного ингредиента, следующая:

Пример 2

Композиция таблеток с покрытием

Подходящая композиция для таблетки, содержащей 100 миллиграмм, следующая:

Пример 3

Композиция капсул

Подходящая композиция для капсулы, содержащей 50 миллиграмм активного ингредиента, следующая:

Этой композицией заполняют желатиновую капсулу.

Пример 4

Раствор для инъекций

Подходящая композиция для раствора для инъекций следующая:

Пример 5

Жидкая пероральная композиция

Подходящая композиция для 1 литра перорального раствора, соедержащего 2 миллиграмма активного ингредиента в одном миллилитре смеси, следующая:

Пример 6

Жидкая пероральная композиция

Еще одна подходящая композиция для 1 литра жидкой смеси, соедержащей 20 миллиграмм активного ингредиента в одном миллилитре смеси, следующая:

Пример 7

Жидкая пероральная композиция

Еще одна подходящая композиция для 1 литра жидкой смеси, соедержащей 2 миллиграмма активного ингредиента в одном миллилитре смеси, следующая:

Пример 8

Композиция аэрозоля

180 г аэрозольного раствора содержат:

15 мл раствора используют для заполнения алюминиевых аэрозольных флаконов, закрывают дозирующим клапаном, осуществляют продувку 3,0 бар.

Пример 9

Композиция чрескожной системы

100 г раствора содержат:

1,8 мл раствора помещают на ворс, покрытый адгезивным слоем фольги. Систему закрывают защитной прокладкой, которую удаляют перед применением.

Пример 10

Композиция наночастиц

10 г полибутилцианоакрилатных наночастиц соедржат:

Полибутилцианоакрилатные наночастицы получают путем эмульсионной полимеризации в смеси вода/0,1 н. HCl/этанол, используемой в качестве среды для полимеризации. Наночастицы в суспензии в конце подвергают лиофилизации в вакууме.

Пример 11

Композиция суспензии

1,0 г суспензии содержит следующие ингредиенты:

Гипромеллозу гомогенно диспергируют в воде при помощи высокоскоростного смесителя/блендера. Примерно через один час гидратирования гипромеллозы активный ингредиент гомогенно смешивают в растворе гипромеллозы. Вязкость суспензии можно регулировать, варьируя количество гипромеллозы с получением высоко стабильной суспензии с очень низкой тенденцией к осаждению частиц и агломерации частиц.

Пример 12

Раствор для инъекций

1,0 мл раствора содержит:

Активный ингредиент растворяют в ДМСО путем перемешивания и нагревания (раствор 1). Манит растворяют в WFI (раствор 2). После охлаждения до комнатной температуры раствор 1 смешивают с раствором 2 при непрерывном перемешивании. Раствор стерилизуют при помощи фильтрации или автоклавирования.

Фармакология

Активные вещества по настоящему изобретению и содержащие их фармацевтические композиции и способ лечения с использованием таких средств отличаются уникальными и выгодными свойствами. Соединения и содержащие их фармацевтические композиции демонстрируют, в стандартных признанных достоверными процедурах испытаний, следующие ценные свойства и характеристики.

Анализы связывания для исследования антагонистов mGluR5

Связывание [³H]-MPEP (2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин) с трансмембранными аллостерическими модуляторными сайтами рецепторов mGluR5 в кортикальных мембранах.

Получение кортикальных мембран крысы:

Самцов крыс Sprague-Dawley (200-250 г) обезглавливают и быстро удаляют их мозг. Отделяют кору головного мозга и гомогенизируют в 20 объемах охлажденной льдом 0,32 M сахарозы с использованием стеклянного-тефлонового гомогенизатора. Гомогенат центрифугируют при 1000×g в течение 10 минут. Осадок после центрифугирования отбрасывают и супернатант центрифугируют при 20000×g в течение 20 минут. Полученный осадок после центрифугирования ресуспендируют в 20 объемах дистиллированной воды и центрифугируют в течение 20 минут при 8000×g. Затем супернатант и светлый слой кровяного сгустка центрифугируют при 48,000×g в течение 20 минут в присутствии 50 мМ Tris-HCl, pH 8,0. Осадок после центрифугирования затем ресуспендируют и центрифугируют еще от двух до трех раз при 48000×g в течение 20 минут в присутствии 50 мМ Tris-HCl, pH 8,0. Все стадии центрифугирования осуществляют при 4ºC. После ресуспендирования в 5 объемах 50 мМ Tris-HCl pH 8,0 мембранную суспензию быстро замораживают при -80ºC.

В день анализа мембраны оттаивают и промывают четыре раза путем ресуспендирования в 50 мМ Tris-HCl pH 8,0 и центрифугирования при 48000×g в течение 20 минут и осуществляют последнее ресуспендирование в 50 мМ Tris-HCl pH 7,4. Количество белка в конечном мембранном препарате (500-700 мкг/мл) определяют в соответствии со способом Lowry (Lowry O. H. et al. 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275).

[ ³ H]-MPEP Анализ

Инкубации начинают путем добавления [³H]-MPEP (50,2 Ки/ммоль, 5 нМ, Tocris, GB) в сосуды, содержащие 125-250 мкг белка (общий объем 0,25 мл) и различные концентрации веществ. Альтернативно, анализы осуществляют с использованием [³H]-MPEP (2-(3-метоксифенилэтинил)-6-метилпиридингидрохлорид) в качестве радиолиганда. Инкубации продолжают при комнатной температуре в течение 60 минут (равновесия достигают в используемых условиях). Неспецифическое связывание определяют путем добавления немеченого MPEP (10 мкМ). Инкубации останавливают с использованием фильтровальной системы Millipore. Образцы промывают два раза 4 мл охлажденного льдом буфера для анализа через стекловолоконные фильтры (Schleicher & Schuell, Germany) в условиях постоянного вакуума. После разделения и промывки фильтры помещают в сцинтилляционную жидкость (5 мл Ultima Gold, Perkin Elmer, Germany) и удерживаемую на фильтрах радиоактивность определяют при помощи обычного жидкостного сцинтилляционного счетчика (Canberra Packard, Germany).

Результаты исследования: