Полиморфы натриевой соли n-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида

Авторы патента:

ХАНСЕН Тим (US)

РЕЙХВЕЙН Джон Ф. (US)

C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61K31/42 - оксазолы

Владельцы патента RU 2412941:

Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US)

Изобретение относится к натриевой соли N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида в форме полиморфа, характеризуемого пиками в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) при приблизительно 22,38 и 23,38 градусах 2-тета. Изобретение также относится к способам получения указанного полиморфа и к фармацевтической композиции на его основе, имеющей активность антагониста эндотелина. Указанная полиморфная форма является наиболее стабильной и может найти свое применение в медицине для лечения легочной гипертензии. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 табл., 31 ил.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение натриевая соль N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида в форме полиморфа, характеризуемого пиками в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) при приблизительно 22,38 и 23,38 градусах 2-тета.

2. Соединение по п.1, где количество указанного полиморфа составляет более приблизительно 80%.

3. Соединение по п.2, где количество указанного полиморфа составляет более приблизительно 95%.

4. Соединение по п.3, где количество указанного полиморфа составляет более приблизительно 99%.

5. Соединение по п.1, где указанный полиморф характеризуется пиками в картине ДРЛП при приблизительно 6,72, 15,96, 22,38, 23,38 и 26,22 градусах 2-тета.

6. Соединение по п.1, где указанный полиморф характеризуется пиком в спектрах комбинационного рассеяния при приблизительно 1602,1 см^-1.

7. Соединение по п.6, где указанный полиморф характеризуется пиками в спектрах комбинационного рассеяния при приблизительно 1697,4, 1602,1, 1489,8 и 1402,2 см^-1.

8. Способ получения полиморфа по любому из пп.1-7, включающий стадии
растворения натриевой соли N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида в теплом растворителе с получением насыщенного раствора и
охлаждения этого насыщенного раствора с получением твердого осадка.

9. Способ по п.8, где растворитель представляет собой ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан, этанол, этилацетат, гексаны, изопропанол, изопропилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, метилэтилкетон, толуол или тетрагидрофуран.

10. Способ получения полиморфа по любому из пп.1-7, включающий стадии
растворения натриевой соли N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида в растворителе с получением насыщенного раствора и
добавления антирастворителя,
где растворитель представляет собой тетрагидрофуран и антирастворитель представляет собой гексаны.

11. Способ получения полиморфа по любому из пп.1-7, включающий стадии
растворения натриевой соли N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида в растворителе с получением насыщенного раствора и
добавления антирастворителя,
где растворитель представляет собой метанол и антирастворитель представляет собой толуол.

12. Способ получения полиморфа по любому из пп.1-7, включающий стадии
растворения натриевой соли N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида в растворителе с получением насыщенного раствора и
добавления антирастворителя,
где растворитель содержит изопропилацетат, этанол и метанол.

13. Способ по п.12, где антирастворитель представляет собой метил-трет-бутиловый эфир.

14. Способ по п.13, где метил-трет-бутиловый эфир добавляют при температуре приблизительно 45±5°С.

15. Полиморф по любому из пп.1-7 для применения в лечении заболевания, опосредованного эндотелином.

16. Полиморф по п.15, где заболевание представляет собой легочную гипертензию.

17. Фармацевтическая композиция, имеющая активность антагониста эндотелина, содержащая полиморф по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к производным тиофена формулы (I): где А представляет собой -CONH-CH2 -, -CO-CH=CH-, -СО-СН2СН2-, -СО-СН 2-О-, -CO-CH2-NH-, или R1 представляет собой водород, C1-5-алкил или C1-5-алкокси; R2 представляет собой водород, С1-5-алкил, C1-5 -алкокси, трифторметил или галоген; значения R3, R 31, R32, R33, R34, R 4, R5, R6, R7, k, m, n описаны в п.1 формулы.

Соединения и композиции, как модуляторы активированных рецепторов пролифератора пероксисомы // 2412175

Агонисты рецептора меланокортина // 2411240

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его фармацевтически приемлемым солям и стререоизомерам: где: R1 означает Н, амидино, С1-С4-алкиламидино, С1-С 4-алканоиламидино, C1-С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, С6-С10 -арил, 6-членный гетероцикл с атомом О, 5-членный гетероцикл с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, 5-членый гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой S, C1-C6-алкилкарбонил, С 3-С7-циклоалкилкарбонил, С1-С 4-алкоксикарбонил, С6-С10-арил-С 1-С4-алкоксикарбонил, -SO2-С 1-C4-алкил, -C(O)-N(R6)(R7 ) или -C(S)-N(R6)(R7); причем R6 , R7, означает Н, C1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил; алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил незамещены или замещены; R2 означает С6-С10-арил, который незамещен или моно-, или дизамещен; R3 означает Н, CN, C1-С 6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С 2-С6-алкенил моноциклический 5-членный гетероцикл с N и О, моноциклический 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой -O или S, -C(O)-R8 или -C(S)-R8; причем R8 означает ОН, С 1-С4-алкил, С1-С4-алкилокси или N(R9)(R10); R9, R10 , означают Н, С1-С6-алкил, С3 -С7-циклоалкил, С1-С4-алкилокси, фенил или 5-членый гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой -S, 6-членный гетероарил с N; R9 , R10 могут вместе с N, с которым они связаны, образовывать единственное 4-6-членное кольцо, которое может дополнительно включать О или S; причем, алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил незамещены или замещены.

Органические соединения // 2411239

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой R1 обозначает алкил или циклоалкил; R2 обозначает фенил-С1-С7-алкил, ди-(фенил)-С 1-С7-алкил, нафтил-С1-С7 -алкил, фенил, нафтил, пиридил-С1-С7-алкил, индолил-С1-С7-алкил, 1Н-индазолил-С 1-С7-алкил, хинолил-С1-С7 -алкил, изохинолил-С1-С7-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил-С 1-С7-алкил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил-С 1-С7-алкил, 9-ксантенил-С1-С 7-алкил, 1-бензотиофенил-С1-С7-алкил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазонил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 9-ксантенил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил, где каждый фенил, нафтил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-днгидро-1H-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 7-алкил, гидрокси-С1-С7-алкил, С 1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7 -алкокси-С1-С7-алкил, С1-С 7-алканоилокси-С1-С7-алкил, амино-С 1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алкиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоиламино-С1-С 7-алкил, С1-С7-алкилсульфониламино-С 1-С7-алкил, карбокси-С1-С7 -алкил, С1-С7-алкоксикарбонил-С1 -С7-алкил, галоген, гидроксигруппу, С1-С 7-алкоксигруппу, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алкоксигруппу, амино-С1-С 7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алканоиламино-С 1-С7-алкоксигруппу, карбамоил-С1-С 7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алкилкарбамоил-С 1-С7-алкоксигруппу, С1-С7 -алканоил, C1-С7-алкилокси-С1 -С7-алканоил, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алканоил, карбоксил, карбамоил и N-С 1-С7-алкокси-С1-С7-алкилкарбамоил; W обозначает фрагмент, выбранный из числа остатков формул IA, IB и IC, где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где Х1, Х 2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбраны из группы, включающей углерод и азот, где Х4 в формуле IB и X1 в формуле IC могут обладать одним из этих значений или дополнительно выбраны из группы, включающей S и О, где кольцевые атомы углерода и азота могут содержать количество атомов водорода или заместителей R3 или - если содержится с учетом приведенных ниже ограничений - R4, необходимое для доведения количества связей кольцевого атома углерода до 4, кольцевого атома азота до 3; при условии, что в формуле IA по меньшей мере 2, предпочтительно по меньшей мере 3 из атомов Х1 -Х5 обозначают углерод и в формулах IB и IC по меньшей мере 1 из Х1-Х4 обозначает углерод, предпочтительно 2 из атомов Х1-Х4 обозначают углерод; y равно 0 или 1; z равно 0 или 1; R3, который может быть связан с любым атомом из Х1, X2, Х3 и Х4, обозначает водород или С1-С 7-алкилокси-С1-С7-алкилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкил, фенил, пиридил, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С 1-С7-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С1-С7-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 7-алкил, гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, где фенил является незамещенным или замещен С1-С7-алкоксигруппой и/или галогеном; карбокси-С1-С7-алкилоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминокарбонил-С 1-С7-алкилоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминогруппу, С1-С7-алканоиламиногруппу, морфолино-С 1-С7-алкоксигруппу, тиоморфолино-С1 -С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7 -алкоксигруппу, пиразолил, 4-С1-С7-алкилпиперидин-1-ил, тетразолил, карбоксил, N-моно- или N,N-ди-(С1-С 7-алкиламино)карбонил и цианогруппу; или обозначает 2-оксо-3-фенилтетрагидропиразолидин-1-ил, оксетидин-3-ил-С1-С7-алкилоксигруппу, 3-С 1-С7-алкилоксетидин-3-ил-С1-С 7-алкилоксигруппу или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил-С 1-С7-алкилоксигруппу; при условии, что если R3 обозначает водород, то y и z равны 0; R4 - если он содержится, обозначает гидроксигруппу, галоген или С1-С7 -алкоксигруппу; Т обозначает карбонил; и R11 обозначает водород, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Производные триазола // 2409570

Антагонисты рецептора тромбина // 2408594

Новые цис-имидазолины // 2408593

Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов // 2408587

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов.

Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное // 2408581

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное // 2408580

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, II, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы // 2412936

Лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением // 2412706

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственной форме триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде таблетки для перорального приема.

Продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина // 2412191

Новые производные антагонисты рецептора витронектина, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и фармацевтические композиции, их содержащие // 2412185

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в форме (R) или (S)-изомеров, индивидуально или в смеси, а также к их физиологически приемлемым солям и гидратам, обладающим свойствами антагониста рецептора витронектина.

Гетероарилзамещенные амиды, содержащие насыщенную связывающую группу, и их применение в качестве фармацевтических средств // 2412181

Соединения и композиции, как модуляторы активированных рецепторов пролифератора пероксисомы // 2412175

2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность // 2412158

Препарат на основе смеси флавоноидов со свободным в-циклом и флаванов как терапевтический агент // 2411941

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для предупреждения и лечения заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов и тромбозом, вызываемым тромбоцитами.

Препарат на основе смеси флавоноидов со свободным в-циклом и флаванов как терапевтический агент // 2411941

Новые производные 5,7-дизамещенного [1,3] тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3h)-она // 2411245

Изобретение относится к производным 5,7-дизамещенного [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она формулы (I), где R 1 представляет собой СН3 или СН3СН 2; R2 представляет собой Н, 3-CN, 2-CF3 , 2-F, 3-F, 3-CF3, 3-CONH2 или 3-SO 2CH3; R3 представляет собой Н; R 4 представляет собой Н или СН3; и R5 представляет собой Н; или, когда R4 представляет собой СН3, R5 представляет собой Н или F; и его фармацевтически приемлемым солям.

Сульфонамидтиазолпиридиновые производные как активаторы глюкокиназы, пригодные для лечения диабета типа 2 // 2412192