Способ получения мононитрата сертаконазола и моногидрат мононитрата сертаконазола

Авторы патента:

КАМПС Ксавьер (ES)

ПЕТСЧЕН Инес (ES)

САЛЬЯРЕС Хуан (ES)

C07D409/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

Владельцы патента RU 2357965:

Феррер Интернасионал, С.А. (ES)

Настоящее изобретение относится к способу получения мононитрата сертаконазола взаимодействием 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола с 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном в присутствии гидросульфата тетрабутиламмония и гидроксида натрия в толуоле при 30-45°С. Полученное свободное основание сертаконазола переводят в моногидрат мононитрата сертаконазола, затем последний переводят в мононитрат сертаконазола. Описан и охарактеризован промежуточный продукт моногидрат мононитрата сертаконазола. Настоящий способ позволяет значительно упростить технологию процесса. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения имидазольных соединений, а именно сертаконазола, и его солей и псевдополиморфов.

Уровень техники

Сертаконазол (WHO-INN) является антигрибковым агентом, широко используемым в терапии инфекций, вызываемых грибками и дрожжами у людей и животных. Название "сертаконазол" означает 1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-1Н-имидазол. Обычно сертаконазол используется в виде мононитратной соли (I).

Спецификация ЕР 151477 описывает получение мононитрата сертаконазола (I) посредством реакции 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с гидридом натрия и 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном (III) в гексаметилфосфорамиде (НМРА) и обработки получающегося свободного основания сертаконазола азотной кислотой.

Спецификация CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) описывает синтез мононитрата сертаконазола (I) посредством этерификации 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III) 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанолом (II) при молярном соотношении 1:1 в системе толуол-вода (3:1 по объему) в присутствии гидроксида натрия и 50% раствора хлорида тетрабутиламмония (IV, Z=Cl) при 80°С в течение 4 часов, последующей экстракции этиловым эфиром с получением свободного основания сертаконазола, образования соли при взаимодействии с азотной кислотой и перекристаллизации из 95% этанола. Окончательное содержание мононитрата сертаконазола в продукте, полученном таким способом, составляет >98,5%.

Молекулярные формулы приведены на фиг.1/I-V.

Раскрытие и осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к новому химическому процессу получения мононитрата сертаконазола (I).

В особенности, изобретение включает процесс получения мононитрата сертаконазола (I), который более эффективен чем таковой, описанный в ЕР 151477 и CN 1358719, и который неожиданно может давать мононитрат сертаконазола (I) клинического стандарта качества (>99,5%). В данном контексте, мононитрат сертаконазола (I) клинического стандарта качества означает материал достаточной чистоты для введения людям. Размер частиц продукта, полученного таким способом, составляет 10 мкм или менее для по меньшей мере 40% (по объему) от всего образца и 30 мкм или менее для по меньшей мере 95% (по объему) от всего образца, который представляет собой материал, пригодный для непосредственного использования в фармацевтических составах.

В отличие от спецификации ЕР 151477, процесс по настоящему изобретению не требует использования опасных растворителей, таких как гексаметилфосфорамид, известный в качестве химического мутагена (The Merck Index, page 844, 13 th Edition, 2001, Merck&Co., Inc.), и этиловый эфир, известный как легковоспламеняющаяся и взрывоопасная жидкость (ibid, page 677). Более того, процесс по настоящему изобретению намного более эффективен, чем описанный в спецификации CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267), так как стехиометрические количества исходных соединений, необходимых для получения 1000 г конечного мононитрата сертаконазола (I), ниже чем количества, использованные в CN 1358719 (Таблица 1).

Таблица 1.
Основные стехиометрические различия для получения 1000 г мононитрата сертаконазола (I).
Вещество	Настоящее изобретение	CN 1358719
Реагент (II), {1-(2,4-Дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанол}	2,40 моль	3,39 моль
Реагент (III), {3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофен}	2,62 моль	3,39 моль
Катализатор (IV, Z=HSO₄, Cl) {Тетрабутиламмоний}	0,121 моль {Z=HSO₄}	0,488 моль {Z=Cl}
Молярное соотношение IV:II	0,050	0,144

Ключевая стадия во всем процессе включает дегидрирование непосредственного прекурсора, мононитрата сертаконазола (V) моногидрата, в мононитрат сертаконазола (I).

Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) не был описан ранее и также составляет часть настоящего изобретения. Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) также можно назвать полиформом мононитрата сертаконазола.

В предпочтительном варианте дегидрирование проводится в смеси этанола и воды при 75-80°С, и медленным добавлением (6-8 часов) этого раствора к водному раствору азотной кислоты, охлажденному до 5-15°С, фильтрованием, высушиванием при 60-70°С, просеиванием и окончательным высушиванием при 80-90°С. Полученный таким образом мононитрат сертаконазола (I) имеет достаточную чистоту и надлежащий размер частиц для непосредственного использования в фармацевтических составах. Получение мононитрата сертаконазола моногидрата (V) включает на первой стадии реакцию 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с избытком 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III) в присутствии гидросульфата тетрабутиламммония (IV, Z=HO₄S) и гидроксида натрия в толуоле при 30-45°С, с последующим добавлением воды, охлаждением смеси до температуры 0-15°С, фильтрованием, промывкой полученного твердого материала водой и толуолом, кипячением свободного основания сертаконазола в абсолютном этаноле до полного растворения, нагреванием массы при 60-80°С и добавлением воды, дальнейшим охлаждением до 5-15°С, отфильтровыванием полученного твердого продукта и промывкой его смесью этанола и воды, повторным растворением полученного чистого свободного основания сертаконазола в абсолютном этаноле при 70-80°С, охлаждением смеси до температуры 65-75°С, последующим добавлением 60% водного раствора азотной кислоты, выдерживанием при этой температуре 10-20 минут при рН ниже 2, охлаждением смеси до 5-15°С и выдерживанием при этой температуре от 30 минут до 2 часов, последующим фильтрованием и промывкой с получением мононитрата сертаконазола моногидрата (V).

В другом варианте молярное отношение реагент II: реагент III - от 0,85 до 0,95.

В другом варианте молярное отношение катализатора (IV, Z=HSO₄) к лимитирующему реагенту (II) - от 0,025 до 0,060.

В другом варианте молярное отношение катализатора (IV, Z=HSO₄) к лимитирующему реагенту (II) - от 0,045 до 0,055. В наиболее предпочтительном варианте молярное отношение катализатора (IV, Z=HSO₄) к лимитирующему реагенту (II) равно 0,050.

Фармацевтические композиции означают средства для наружного применения, такие как добавки для ванн, кремы, гели, мази, пасты для кожи, медицинские пластыри, пенки для кожи, шампуни, растворы для приготовления спреев для кожи, суспензии для приготовления спреев для кожи, порошки для приготовления спреев для кожи, жидкости для кожи, растворы для кожи, суспензии для кожи, эмульсии для кожи, порошки для кожи, чрезкожные пластыри, коллодии, медицинские лаки для ногтей, припарки, палочки для кожи, губки для кожи, пропитанные перевязки и им подобные; вагинальные препараты, такие как вагинальные кремы, вагинальные гели, вагинальные мази, вагинальные пенки, вагинальные растворы, вагинальные суспензии, вагинальные эмульсии, таблетки для приготовления вагинальных растворов, вагинальные суппозитории, твердые вагинальные капсулы, мягкие вагинальные капсулы, вагинальные таблетки, шипучие вагинальные таблетки, медицинские вагинальные тампоны, вагинальные системы доставки и им подобные; препараты для слизистой рта и горла, такие как жидкости для полоскания, концентраты для полосканий, порошки для приготовления растворов для полосканий, таблетки для приготовления растворов для полосканий, растворы для слизистой горла, суспензии для слизистой горла, капли для слизистой горла, спреи для слизистой горла, подъязычные спреи, жидкости для полоскания рта, таблетки для приготовления растворов для полоскания рта, растворы для десен, гели для слизистой горла, пасты для слизистой горла, гели для десен, пасты для десен, подъязычные таблетки, муко-адгезивные таблетки для медленного растворения в щечном кармане, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, лепешки, прессованные лепешки, пастилки и им подобные;

зубные препараты, такие как зубные гели, зубные палочки, зубные вставки, зубные порошки, зубные растворы, зубные суспензии, зубные эмульсии, зубные пасты и им подобные.

Другим вариантом настоящего изобретения является мононитрат сертаконазола (I), характеризующийся размерами частиц 10 мкм или менее для как минимум 40% всего образца и 30 мкм или менее для как минимум 95% всего образца.

Другим вариантом настоящего изобретения является мононитрат сертаконазола моногидрат (V).

Настоящее изобретение далее будет описано более детально на следующих примерах. Технические границы настоящего изобретения не лимитированы этими примерами.

Пример 1

Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) (псевдополиморф мононитрата сертаконазола)

В 2-литровую колбу загрузили 308 мл толуола, 100 г 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) (0,389 моль) и 6,67 г гидросульфата тетрабутиламмония (IV, Z=HSO₄) (0,0196 моль). Затем добавляли 155 г гидроксида натрия (чистота 49%; 1,905 моль). Смесь нагревали до 35-40°С и перемешивали 15 минут. Раствор, состоящий из 111,11 г 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III) (0,425 моль) и 595 мл толуола, добавляли в течение не менее 30 минут, удерживая температуру реакционной смеси между 37 и 40°С. После добавления систему выдерживали при 37-40°С в течение 2,5 часов и затем добавляли воду (635 мл). Смесь охлаждали до 5-10°С и выпавший сертаконазол отфильтровывали и промывали водой и холодным толуолом (5-10°С), получая 179,7 г сырого свободного основания сертаконазола (161,7 г в сухом состоянии).

Полученное свободное основание сертаконазола загружали в 2-литровый реактор, содержащий 848 мл абсолютного этанола. Смесь кипятили до полного растворения. Затем реакционную смесь нагревали до температуры 68-72°С и добавляли 236 мл воды. Смесь охлаждали до 10°С и выдерживали при этой температуре 1 час. Образующееся твердое вещество отфильтровывали и промывали предварительно охлажденными до 10°С 160 мл абсолютного этанола и 51 мл воды. Было получено сырое (177,9 г) чистое свободное основание сертаконазола (158 г в высушенном состоянии). Полученное чистое свободное основание сертаконазола загружали в 2-литровый реактор и снова растворяли в 932 мл абсолютного этанола при 75°С. Смесь затем охлаждали до температуры 67-70°С и добавляли раствор, содержащий 53,7 г (0,512 моль) 60% азотной кислоты в 193 мл воды. Температуру стабилизировали на 15 минут, проверяя, чтобы рН был ниже 2. Смесь охлаждали до 10°С и выдерживали 1 час. Выпавшее вещество отфильтровывали и промывали водой, получая 215,9 г мононитрата сертаконазола моногидрата (V) (псевдополиморф мононитрата сертаконазола). Выход 88,7%.

Аналитические данные

ИК (инфракрасная спектроскопия): Использовался Magna-IR 550 Nicolet спектрометр с базой данных на программном обеспечении Omnic 2,1. Полученный ИК-спектр мононитрата сертаконазола моногидрата (V) в сравнении с мононитратом сертаконазола (I) приведен на фиг.2.

ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия): Использовался прибор Mettler TA-8000, включающий компоненты DSC-820 и TG-50 и весы МТ-5, снабженный базой данных на программном обеспечении TAS 810 1,1. Образец продукта от 1 до 5 мг взвешивали в 40 мкл алюминиевом тигеле, соблюдая следующие условия.

Температурный интервал 110-180°С

Скорость нагрева: 10°С/мин

Поток азота: 100 мл/мин.

Полученные результаты ДСК мононитрата сертаконазола моногидрата (V) в сравнении с мононитратом сертаконазола (I) приведены на фиг.3.

Микроскопия: Использовался блок Nikon-Eclipse E-600 с поляризованным светом, снабженный нагревающей поверхностью Linkam THMS 600, базой данных Linksys и программой обработки изображений. Некоторые частицы продукта суспендировали в минеральном масле на стекле и образец исследовали под увеличением, зависящим от размеров частиц, и использованием поляризованного света или без него. Микрофотографии мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола (I) приведены на фиг.4.

Диффракция рентгеновских лучей. Использовался прибор Siemens D-500 для измерения диффракции рентгеновских лучей в порошках. Дифрактограммы мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола (I) приведены на фиг.5. Данные кристаллов и структурных уточнений для мононитрата сертаконазола моногидрата (V) приведены в Таблице 2.

Таблица 2
Данные кристалла и структурное уточнение мононитрата сертаконазола моногидрата (V)
Эмпирическая формула	C₂₀H₁₅Cl₃N₂OS. HNO₃. Н₂O
Вес по формуле	518,78
Температура	293(2) °К
Длина волны	0,71069 Å
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа	P2₁/c
Параметры кристаллической ячейки	а=16,049(2) Å	α=90°
Параметры кристаллической ячейки	b=8,946(7) Å	β=102,046(7)°
с=15,990(3) Å	γ=90°
Объем	2245(2) Å³
Z	4
Плотность(вычислено)	1,535 мг/м³
Коэффициент поглощения	0,540 мм^-1
Размеры кристалла	0,1×0,1×0,2 мм
Тета-пределы накопления данных	От 1,30 до 30,07°
Пределы индекса	-3≤h≤16, -12≤k≤12, -22≤I≤21
Получено отражений	11440
Независимых отражений	5861 [R(int)=0,1748]
Метод уточнения	Полноматриксный метод наименьших квадратов по F²
Данные/ограничения/параметры	3246/1/336
Коэффициент F²	0,980
Окончательные индексы R [I>2σ(I)]	R₁=0,0644,WR₂=0,1302
Индексы R (все данные)	R₁=0,3270, WR₂=0,2365
Коэффициент экстинкции	0,0000(6)
Наибольший диффракционный пик и яма	0,356 и -0,429 е. Å³

Пример 2

Мононитрат сертаконазола (I)

Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) (215,9 г, 0,344 моль), полученный как описано выше, растворяли в 991 мл абсолютного этанола и 150 мл воды. Смесь нагревали при 75-80°С и затем добавляли к другому раствору, охлажденному до 10°С и содержащему 2,8 л воды и 1,7 г 60%-ной азотной кислоты, в течение примерно 6-8 часов. По окончании добавления смесь перемешивали 15 минут при 10°С. Полученное вещество было отфильтровано, высушено при 65°С, просеяно и окончательно высушено при 85°С с получением 162,2 г мононитрата сертаконазола (I). Выход 93,9%. Общий выход 83,3%. Размер частиц составлял 10 мкм для 40% всего образца и 30 мкм для 95% всего образца. Т.пл. 158-160°С. Содержание мононитрата сертаконазола в полученном продукте было >99,5%.

1. Способ получения мононитрата сертаконазола (I), в котором сначала осуществляют химическую реакцию 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном (III) в присутствии гидросульфата тетрабутиламмония (IV) и гидроксида натрия в толуоле при 30-45°С, после чего к смеси добавляют воду, ее охлаждают до температуры 0-15°С и затем твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой и толуолом; полученное таким образом свободное основание сертаконазола смешивают с абсолютным этанолом и нагревают в колбе с обратным холодильником до полного растворения; смесь нагревают до 60-80°С и к ней добавляют воду, затем смесь охлаждают до 5-15°С; полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают раствором этанола в воде; полученное чистое свободное основание сертаконазола растворяют в абсолютном этаноле при 70-80°С, смесь охлаждают до 65-75°С, добавляют раствор, содержащий 60% азотную кислоту в воде, и выдерживают при этой температуре 10-20 мин, поддерживая рН ниже 2; смесь охлаждают до 5-15°С и выдерживают при этой температуре от 30 мин до 2 ч; затем твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают с получением мононитрата сертаконазола моногидрата (V); а затем полученный мононитрат сертаконазола моногидрат растворяют в растворе этанола в воде, смесь нагревают до 75-80°С и добавляют к охлажденному до 5-15°С водному раствору азотной кислоты, фильтруют, сушат при 60-70°С, просеивают и окончательно высушивают при 80-90°С.

2. Способ по п.1, в котором молярное соотношение реагента II к реагенту III составляет от 0,85 до 0,95.

3. Способ по п.1 или 2, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет от 0,025 до 0,060.

4. Способ по п.3, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет от 0,045 до 0,055.

5. Способ по п.3, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет 0,050.

6. Мононитрат сертаконазола моногидрат (V).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) [I], где R1 обозначает водород или линейный разветвленный насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал; D обозначает атом азота или C-R2; Е обозначает атом азота или C-R3 ; F обозначает атом азота или C-R4; G обозначает атом азота или C-R5; R2, R3, R 4 и R5 являются одинаковыми или разными и индивидуально представляют водород, галоген, алкокси или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал; W обозначает атом кислорода; X обозначает радикал формулы -(CH2 )k-C(O)-(CH2)m-, -(CH2 )n или -(CH2)r-O-(CH2 )s-, в котором k, m, г и s равны целым числам от 0 до 6 и n равно целому числу от 1 до 6, причем указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R7; Y обозначает радикал формулы -(CH2)i-NH-C(O)-(CH 2)j-, -(СН2)n-, -(СН 2)r-O-(СН2)s-, -(СН 2)t-NH-(СН2)u-, в котором i, j, n, r, s, t и u равны целым числам от 0 до 6, причем указанные радикалы необязательно замещены С1-3 алкилом, -ОН или С1-3алкил-С1-3алкилсульфониламино; значения радикалов R7, В, R8, A, R 9 такие, как представлено в формуле изобретения.

Производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов -секретазы // 2356895

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где R1 означает -(CHR') q-арил или -(CHR')q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН2)n-Si(СН3 )3, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-S- (низш.)алкил, -(CH2)q-циклоалкил, -(CH2) n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CH qF(3-q), или означает -(СН 2)n-CR2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо; R' означает водород или (низш.)алкил; n означает 1, 2 или 3; m означает 0 или 1; р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q означает 0, 1, 2 или 3; R2 означает водород или (низш.)алкил; R 3 означает водород, (низш.)алкил, CH2F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6, где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил; R4 означает одну из следующих групп или где R7 означает (низш.)алкил или -(СН2)n-циклоалкил; R8 и R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(CH2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил; и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, оптически чистым энантиомерам, рацематам или к диастереомерным смесям.

Производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv // 2353617

Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии // 2351588

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I): в которой: R1 обозначает прямой или разветвленный (С1-С7)алкил, X обозначает атом водорода, R2 обозначает группу, выбранную из нафталенила, пиридинила, изохинолеинила, тиенила, имидазолила, бензотиенила, бензимидазолила, индолила, бензотриазолила и возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и следующих групп: (С1-С4 )алкилы, тио(С1-С4)алкилы или фенилы, возможно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена или трифторметила, в форме свободного основания или аддитивной соли с кислотой.

Энантиомеры производных тиофенгидроксамовой кислоты и их применение в качестве ингибиторов гдац // 2348625

Производные 2-пиридона в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов и их применение // 2348617

Изобретение относится к новым производным 2-пиридона формулы (I): где R1, R2 , R4, R5, G 1, G2, L, Y и n являются такими, как определено в описании изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии.

Новые пиперидины в качестве модуляторов хемокинов (ccr) // 2348616

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С 1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом; R2 представляет собой водород, С 1-6алкил или С3-6циклоалкил; и R 3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из 2-оксо-тиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(O) 2(С1-4алкил) по положению 4; 2-оксо-оксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН 2S(O)2(С1-4 алкил) по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил, С 1-4фторалкил, S-R4 (где R 4 представляет собой С1-4алкил, C 1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2 (С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу СН2S(О) 2С1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1H-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН 2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С 1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН 2СО2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу СО2Н, CH 2CO2H или ОСН2 СО2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)2(С 1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С 3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4 фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O) 2(С1-4алкил) или S(O) 2NH(C1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С 1-4алкокси, C1-4фторалкилом, OCF 3, SCF3, нитро, S(С 1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O) 2(С1-4алкил), S(O) 2NH(С1-4алкил), S(O) 2N(С1-4алкил)2 , NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O) 2(С1-4алкил); или к его фармацевтически приемлемым солям.

Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 // 2347780

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют обозначения, определенные в п.1 формулы изобретения. .

Новые производные пиридазин-3(2н)-она // 2346939

Способ синтеза гетероциклических соединений // 2346936

Гетероциклические конденсированные соединения, полезные в качестве антидиуретических агентов // 2359969

Изобретение относится к соединению общей формулы 1 или его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где W выбран из N и CR4; Х выбран из CH(R8), О, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH и C(=R 8); G1 - бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 2-9, или производное анилина общей формулы 10, где А1, А4, А 7 и А10 независимо выбраны из СН2 , С=O, О и NR10; А2, А3, А 9, А11, А13, А14, А 15, А19 и А20 независимо выбраны из СН и N; либо А5 означает ковалентную связь, и А 6 представляет собой S; либо А5 означает N=CH, и А6 представляет собой ковалентную связь; А8 , А12, А18 и А21 независимо выбраны из СН=СН, NH, NCH3 и S; А16 и А 17 оба представляют собой CH2, или один из А 16 и А17 представляет собой СН2, а другой выбран из С=O, СН(ОН), CF2, О, SOc и NR10; Y выбран из СН=СН или S; R1 и R2 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF 3 и группы O-алкил; R3 выбран из Н и алкила; R4-R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF3, ОН и группы O-алкил; R8 выбран из Н, (СН2)bR9 и (C=O)(CH 2)bR9; R9 выбран из Н, алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, ОН, групп O-алкил, ОС(=O)алкил, NH2, NHалкил, N(алкил) 2, СНО, CO2Н, CO2алкил, CONH 2, CONHалкил, CON(алкил)2 и CN; R10 выбран из Н, алкила, группы СОалкил и (CH2)d OH; R11 выбран из алкила, (CH2)d Ar, (CH2)dOH, (CH2)d NH2, группы (CH2)dСООалкил, (CH2)dCOOH и (CH2)d OAr; R12 и R13 независимо выбраны из Н, алкила, F, Cl, Br, СН(ОСН3)2, CHF2 , CF3, групп СООалкил, CONHалкил, (CH2) dNHCH2Ar, CO(алкил)2, СНО, СООН, (CH2)dOH, (CH2)dNH 2, N(алкил)2, CONH(CH2)d Ar и Ar; Ar выбран из возможно замещенных гетероциклов или возможно замещенного фенила; а выбран из 1, 2 и 3; b выбран из 1, 2, 3 и 4; с выбран из 0, 1 и 2; и d выбран из 0, 1, 2 и 3

Циннамидное соединение // 2361872

Производные 1-n-фениламино-1н-имидазола и содержащие их фармацевтические композиции // 2365586

Изобретение относится к новым производным имидазола формулы (I): и к его солям с кислотой, где R1 и R2 обозначают водород; Q обозначает(СН2 )m-Х-(СН2)n-А; А обозначает прямую связь

Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента // 2366655

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам

Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1 // 2366657

Амиды 3-замещенной 5- и 6-аминоалкилиндол-2-карбоновой кислоты и родственные аналоги как ингибиторы казеинкиназы i // 2369599

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или формулы II, или к его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет S; R1 представляет H или С1-С6алкил; R2 представляет NR5R6; R3 представляет арил, замещенный галогеном; R4 представляет Н; R5 представляет Н; R6 представляет Н; R7 представляет CH2NR8R9 где R 8 представляет Н, С1-С10алкил, С 3-С8циклоалкил, арил, арил(С1-С 6алкил), арил(С2-С6алкенил), гетероцикл(С 1-С6алкил), гетероцикл(С2-С6 алкенил), гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 2-С6алкил), C1-С6алкоксикарбонил, арил(С1-С6алкокси)карбонил, карбамоил(С 1-С6алкил); где указанный выше «арил» представляет собой кольцо ароматическое и незамещенное или замещено одной-тремя замещающими группами, каждая из которых, независимо от других, выбрана из: метилендиокси, гидрокси, С1 -С6-алкокси, галоген, C1-С6алкил, трифторметил, трифторметокси, NO2, NH2, NH(С1-С6алкил), N(C1-С6 алкил)2, NH-ацил, N(C1-C6aлкил)-ацил, гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 1-С6алкил), CN, С(=O)O(С1-С6 алкил), фенил, фенил(С1-С6алкил), фенил(С 1-С6алкенил), фенокси и фенил(С1-С 6алкокси), R9 представляет Н, C1-С 10алкил, гетероцикл(С1-С6алкил) или гетероцикл(С2-С6алкенил); где указанный выше «гетероциклил» означает 5-членную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую гетероатомы, выбранные из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего NO2, арил(С1 -С6алкил), арилсульфонил; или R8 и R 9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который означает состоящую из 5-7 членов насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего C1-С6алкокси, гидрокси, С 1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С(=O)O(С1-С6алкил), C(=O)NH2 , C(=O)NH(C1-С6алкил), С(=O)N(С1 -С6-алкил)2, гидрокси(С1-С 6алкил), дигидрокси(С2-С6алкил), арил, арил(С1-С6алкил), арил(С2 -С6алкенил), арил(С1-С6алкокси) и пиримидин-2-ил; и m равно 0

Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных средств // 2369601

Амидные производные в качестве активаторов gk // 2374236

Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов // 2375349

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которойR1 представляет собой (а) C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcR d, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, C1-6алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) R 1 представляет собой С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcRd, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, С1-6 алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH, где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (д) группу формулы (R 6)3Si, в которой R6 представляет собой C1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (е) группу формулы RbO(CO)O, в которой Rb представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо; Ra представляет собой галогено, C1-3алкильную группу или С1-3алкоксигруппу;m равен 0, 1, 2 или 3;R2 представляет собой C1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;n равен 0, 1, 2 или 3;R3 представляет собой а) группу X-Y-NR7R8, в которой Х представляет собой СО или SO2, Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный С1-3алкильной группой;и R7 и R8 независимо представляют собой: C1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;С3-15 циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;(С3-15циклоалкил)С 1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;группу -(СН2) r(фенил)s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;группу -(CH2 )tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-5алкильной группы, С1-5алкоксигруппы или галогено, где алкильная и алкоксигруппа возможно независимо замещены одним или более фторо;или R7 представляет собой Н, а R8 является таким, как определено выше;или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;R4 представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, C1-6алкильную группу, C 1-6алкоксигруппу или С1-6алкоксиС1-6 алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано; Z представляет собой C1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС1-3алкиламино, С1-3 алкилсульфонил, C1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС1-3алкилкарбамоил и ацетил иW представляет собой гидрокси, фторо, C 1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС1-3алкиламино, C1-6алкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C1-3алкильной группой или гидроксилом; за исключением 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата

Производные пиримидина, обладающие ингибирующим действием в отношении 11b-hsd1 // 2375351

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, обладающим ингибирующим действием в отношении фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11bHSD1)